Transcript Transport du Na – DG310512

Anomalies du Transport Rénal du Na
Tubulopathies Héréditaires & HTA Monogéniques Rénales
Dominique Guerrot
Cours DES - 31 Mai 2012
Réabsorption du Na le long du Néphron
200 l à 140 mmol/l
soit 650 g
1,5 l à 200 mM
soit 6,5 g
Transports Tubulaires : Notions de Base
Voie paracellulaire
Voie transcellulaire
Na+
X
Pôle apical
Urine
Na+
3Na+
ATP
X
Na+
2K+
Pôle baso-latéral
Sang (CPT)
Transports Tubulaires : Notions de Base
Na+
Na+
Na+
(3) Na+
Na+ (3)
Na,K-ATPase
K+ (2)
K+
K+
±
mV
±
Anse de Henlé
Anse de Henlé
Na,K-ATPase
(3) Na+
NKCC2
Na+ (3)
(6) ClK+ (2)
(3) K+
Urine
Sang
K+ (2)
Cl- (2)
(3) K+
ROMK
Ca2+
Mg2+
Cl- (4)
CLCK2
Anse de Henlé
Na,K-ATPase
(3) Na+
NKCC2
Na+ (3)
(6) ClK+ (2)
(3) K+
K+ (2)
Cl- (2)
(3) K+
ROMK
Ca2+
Cl- (4)
CLCK2
Mg2+
S = +3
S = -3
Anse de Henlé
Na,K-ATPase
(3) Na+
NKCC2
Na+ (3)
(6) ClK+ (2)
(3) K+
K+ (2)
Cl- (2)
(3) K+
ROMK
Ca2+
Cl- (4)
CLCK2
Mg2+
+
S = +3
5-10 mV
-
S = -3
Anse de Henlé
Na,K-ATPase
(3) Na+
NKCC2
Na+ (3)
(6) ClK+ (2)
(3) K+
Furosémide
Bumétanide
K+ (2)
Cl- (2)
(3) K+
ROMK
Ca2+
Cl- (4)
CLCK2
Mg2+
+
S = +3
5-10 mV
-
S = -3
Syndrome de Bartter Type I
SYNDROME DE BARTTER DE TYPE I (mutation SLC12A1)
NKCC2
Syndrome de Bartter Type I
• Polyurie massive dès la période intrautérine
• Hydramnios
• Perte de sel dès la naissance
• Hypercalciurie
Syndrome de Bartter Type II
SYNDROME DE BARTTER DE TYPE II (mutation KCNJ1)
Canal potassique ROMK
Syndrome de Bartter Type II
• Polyurie massive dès la période intrautérine
• Hydramnios
• Perte de sel dès la naissance
• Hyperkaliémie
Syndrome de Bartter Type III « Classique »
SYNDROME DE BARTTER DE TYPE III (mutation CLCNKB)
Canal chlore ClCKB
Syndrome de Bartter Type III « Classique »
• Phénotype très variable
• En général :
• Début post natal
• Hypomagnésémie modérée
• Pas d’hypercalciurie
Syndrome de Bartter Type IV/V
B
SYNDROME DE BARTTER DE TYPE IV (mutation BSND)
SYNDROME DE BARTTER DE TYPE V (mutation CLCKA&B)
Barttine: Sous-unité β de CLCKA&B
Syndrome de Bartter Type IV/V
• CLCKB, exprimée dans le tubule rénal et dans
les cellules marginales de la strie vasculaire de
l’oreille interne
• Surdité congénitale
• Sévérité +++ du syndrome de perte de sel
Tube Contourné Distal
Tube Contourné Distal
Na+
Na+
NCC
Cl-
K+
K+
Cl-
Thiazide
CLCK
Ca2+
Ca2+
(1) Ca2+
(3) Na+
ECaC
Urine
-
5-10 mV
+
Sang
Génétique du Tube Contourné Distal et Na
•
Diminution réabsorption Na
– Bartter Type III (ClCKB)
– Gitelman (NCC)
• Augmentation réabsorption Na
– Gordon = HHF = Pseudohyperaldo Type II (WNKs)
Syndrome de Bartter Type III
SYNDROME DE BARTTER de type III (mutation CLCNKB)
Syndrome de Gitelman
SYNDROME DE GITELMAN (mutation SLC12A3)
Syndrome de Gitelman
•
•
•
•
•
Hypomagnésémie < 0,75 mmol/l
Hypocalciurie Ca u / Créat u < 0,2 mmol/mmol
Hyperaldostéronisme secondaire
Hypokaliémie < 3,5 mmol/l
Alcalose métabolique HCO3 > 28 mmol/l
Gitelman: 25 cas / million
HCTZ: ~ 1% population caucasienne
Knoers, OJRD 2008
Gitelman, Trans Am Physicians 1966
Mécanisme supposé de l’hypocalciurie
Inconstante
Contraction du volume extracellulaire
Ca2+
Réabsorption accrue de sodium
dans la branche ascendante anse Henle
via activation NKCC2
Augmentation du
voltage transépithélial
Réabsorption accrue du calcium
dans le tubule proximal
Favre G, CJASN 2012
Mécanisme de l’hypomagnésémie
Inconstante
Diminution expression TRPM6 dans TCD
+ /- Diminution potentiel de membrane
Baisse réabsorption Mg
Mg+
Voets, J Biol Chem 2004
Nijenhuis, J Clin Invest 2005
Mécanisme de l’hypokaliémie
Fuite sodée
Hypovolémie
Activation SRAA
PA diastolique
PA systolique
Pression artérielle et syndrome de Gitelman
Série Française: HTA chez 4/15 patients, en particulier après 40 ans
L’hypertension artérielle n’écarte pas le diagnostic
Balavoine, EJE 2011
Ji, Nature Genetics 2008
Présentation clinique
• Age moyen au diagnostic : 24 à 36 ans
• Patients symptomatiques : > 60%
• Mais diagnostic fortuit fréquent ++
Balavoine, EJE 2011
Lin, JCEM 2005
Présentation clinique
n =50
Cruz, Kidney Int 2001
Présentation clinique
Très Fréquentes
Fréquentes
Occasionnelles
Rares
(>50%des patients)
(20-50% des patients)
(<20% des patients)
(Cas rapportés)
Appétence pour le sel
Malaise
Survenue avant 6ans
Crises convulsives
Crampes, faiblesse
musculaire, douleur
Asthénie
Polyurie
Retard de croissance
Arthralgies
Ataxie
Tachycardie
ventriculaire
Rhabdomyolyse
Vertige
Chondrocalcinose
Nycturie
Allongement de l’espace
QT
Accès fébriles (enfant)
Signe de Trousseau,
tétanie
Vomissements
Soif, polydipsie
Constipation
Paresthésies
Enurésie
Palpitations
Paralysie
Vision floue
Pseudotumeur
cérébrale
Calcifications
sclérochoroïdales
Hypotension artérielle
Riveira- Munoz, Pediatr Nephrol 2007
Présentation clinique
Cruz, Kidney Int 2001
Formes peu symptomatiques
Formes fluctuantes
Quand hypokaliémie
Hyperaldostéronisme secondaire > 90% des cas
Hypomagnésémie (50%)
Inconstantes
Hypocalciurie (83%)
Formes peu symptomatiques
Formes fluctuantes
Quand hypokaliémie
Hyperaldostéronisme secondaire > 90% des cas
Hypomagnésémie (50%)
Inconstantes
Hypocalciurie (83%)
Série NPDC: 26 patients hypokaliémie < 3,5mmol/l, Kaliurèse > 40mmol/l*
Mutations pathogènes chez 21 patients (19 familles)
7 mutations récemment rapportées
2 mutations pathogènes
15 patients
- 6 homozygotes
- 9 hétérozygotes composites
Pas de mutation pathogène
5 patients
Une mutation hétérozygote
6 patients
* exclusion prise de laxatifs, diurétiques,alcool, drogues, HAP, réglisse
Balavoine, EJE 2011
Formes peu symptomatiques
Formes fluctuantes
Quand hypokaliémie
Hyperaldostéronisme secondaire > 90% des cas
Hypomagnésémie (50%)
Inconstantes
Hypocalciurie (83%)
Série NPDC: 26 patients hypokaliémie < 3,5mmol/l, Kaliurèse > 40mmol/l
Mutations pathogènes chez 21 patients (19 familles)
7 mutations récemment rapportées
2 mutations pathogènes
15 patients
- 6 homozygotes
- 9 hétérozygotes composites
Pas de mutation pathogène
80% de mutations de SLC12A3
5 patients
Une mutation hétérozygote
6 patients
Balavoine, EJE 2011
Formes graves
Arythmies cardiaques décrites dans le syndrome de Gitelman
Quelques cas d’arrêt cardiaque
Allongement intervalle QT dans 50% des cas
Bettinelli, Kidney Int 2002
Formes graves
78±5%
64±5%
Défauts de perfusion
FEVG %
65±4%
myocardique à l’effort
43±9%
Scognamiglio, Eur J Clin Invest 2008
Formes graves
Rhabdomyolyse liée à l’hypokaliémie
Une dizaine de cas décrits
Von Vigier RO, Pediatr Nephrol 2010
Prévention arythmie et rhabdomyolyse
Eviter hypokaliémie profonde <2,5mmol/l
(sels de potassium, diurétiques épargneurs de potassium)
Consulter rapidement en cas de diarrhée, vomissements
Lutte contre hyperaldostéronisme secondaire: réhydratation, NaCl
si QT allongé: Objectif K > 3mmol/l
Eviter sports de compétition
Attention aux excès d’alcool
Attention aux traitements qui allongent le QT
Cortesi, Pediatr Nephrol 2010
Chondrocalcinose articulaire
Calcifications ligament transverse de l’atlas
Hypomagnésémie
Calcifications méniscales
Diminution solubilité pyrophosphate Ca
Gutierrez, Rheumatology 2010
Syndrome de Gitelman et grossesse
Première grossesse
Deuxième grossesse
Balavoine, EJE 2011
Syndrome de Gitelman acquis
Syndrome de Gougerot-Sjogren
Anticorps anti NCCT ?
Kim YK, Am J Kidney Dis 2008
Après transplantation rénale
(… donneur atteint)
Bansal , Int Urol Nephrol 2011
Confirmation diagnostique: Test au thiazidique
Cohorte de patients GS ou BS prouvé génétiquement
GS, n=41 (18 enfants, 22 adultes)
BS n=7 (5 types 1, 2 types III)
Pseudo BS, n=3 (2 prises cachées de diurétique, 1 vomissement)
Administration HCTZ 50 mg
Mesure excrétion fractionnelle Cl maximale induite par le diurétique
dans les 3 heures (recueil urinaire/30mn)
Colussi, CJASN 2007
Confirmation diagnostique: Test au thiazidique
Colussi, CJASN 2007
Confirmation diagnostique: Test au thiazidique
Colussi, CJASN 2007
Recherche mutation du gène SLC12A3
- Atteinte autosomique récessive
- Gène SLC12A3 situé en 16q13,
codant pour NCCT
- Plus de 110 mutations décrites
2 tubes EDTA
A adresser au Dr Vargas-Poussou
Département de Génétique
Service du Pr Jeunemaitre
HEGP 20- 40 rue Leblanc
75908 Paris cedex 15
Simons, Nat Genet 1996
Tubulopathies avec Perte de Na : Résumé
Seyberth HJ, Nature Rev Neph 2008
Génotype / Phénotype
Seyberth HJ, Nature Rev Neph 2008
Syndrome de Gordon = PHA2 = FHH
Pseudohypoaldo type II ou Hypertension Hyperkaliémique Familiale
•
Transmission autosomique dominante
•
Hyperkaliémie
•
Acidose métabolique hyperchlorémique
•
Rénine basse, aldostérone normale/basse
•
Petite taille, retard intellectuel, anomalies dentaires
•
Sensibilité aux thiazidiques et régime sans NaCl
Garovic, Nat Rev Neph 2008
Syndrome de Gordon = PHA2 = FHH
U
U
U
U
Proband
Mother
Daughter
Son
Proband
Mother
Daughter
Son
U
Age
Sex
BMI
BP
K+
Creatinine
(years)
(M/F)
(Kg/m2)
(mmHg)
(mmol/L)
(µmol/L)
36
58
10
6
M
F
F
M
26.2
25.4
17.8
15.2
160/100
170/95
120/80
110/70
5.6-6.4
5.2-5.7
5.3-5.5
5.5-5.8
74
65
42
37
CO2T
Cl-
P.R.A
Aldo
(mmol/L)
(mmol/L)
(ngAI/ml/h)
(pg/ml)
Response
to HCTZ
111
112
111
113
0.08
0.5
0.4
152
144
91
++
+
++
++
18-26
22
17-21
16-20
U
X.Jeunemaître
WNKs - Je te tiens tu me tiens….
Hoorn EJ, JASN 2011
WNKs
ECaC
Ca2+
Cl-
NCC
ENaC
Na+
Cl-
ROMK
APICAL
K+
P
Nedd4-2
WNK4
P
SGK1
claudins
WNK4
?
L-WNK1
KS-WNK1
L-WNK1
KS-WNK1
BASOLATERAL
KS-WNK1
L-WNK1
WNK1 Expression
pP
rP
Ex1
Ex4a
X.Jeunemaître
WNKs
ECaC
Ca2+
NCC
Cl-
ENaC
Na+
Cl-
ROMK
APICAL
K+
P
Nedd4-2
WNK4
P
SGK1
claudins
WNK4
?
L-WNK1
KS-WNK1
L-WNK1
KS-WNK1
BASOLATERAL
L-WNK1
KS-WNK1
WNK1 Expression
Régime Riche en K+
X.Jeunemaître
WNKs
ECaC
NCC
Ca2+
Cl-
ENaC
Na+
Cl-
ROMK
APICAL
K+
P
Nedd4-2
WNK4
P
SGK1
claudins
WNK4
?
L-WNK1
KS-WNK1
L-WNK1
KS-WNK1
BASOLATERAL
KS-WNK1
L-WNK1
WNK1 Expression
pP
rP
Ex1
FHH
deletion
Ex4a
X.Jeunemaître
Hyperkaliémie du Gordon : 2 Mécanismes
(1) Augmentation activité NCC entraîne
diminution de la charge en Na au CCD
(1) Moindre échange Na/K secondaire
(2) Diminution de l’activité de ROMK
Garovic, Nat Rev Neph 2008
Canal Collecteur
CCD: Cellule Principale
ENaC
Na,K-ATPase
(3) Na+
Na+ (3)
K+ (2)
(2) K+
ROMK
Urine
30-60 mV
+
Sang
Rôle central du MR
Amiloride
Spironolactone
Eplérénone
Staruschenko A, Comp Physiol 2012
Génétique du Canal Collecteur et Na
• Diminution réabsorption Na
–
–
Perte de fonction MR
Perte de fonction ENaC
• Augmentation réabsorption Na
–
–
–
Excès Apparent en Minéralocorticoïdes (11bHSD2)
HTA Exacerbée par la Grossesse (MR L810)
Liddle (ENaC)
Perte de Fonction du MR (Pseudohypoaldo 1)
• Perte de NaCl néonatale
• Tendance à l’hyperkaliémie
• Hyperaldo secondaire
• Amélioration avec supplémentation NaCl
Pseudo Hypoaldostéronismes Type 1
Forme rénale
Transmission
Présentation clinique
Forme généralisée
Autosomique dominante Autosomique récessive
Sporadique
Retard de croissance
Vomissements
Perte de sel variable
Déshydratation
Perte de sel importante
Déshydratation sévère
Infections du système
respiratoire
Paramètres
biologiques
Hyponatrémie, hyperkaliémie, acidose métabolique,
aldostéronémie et réninémie élevées
Traitement
Supplémentation en sodium
Mécanisme
pathogénique
Résistance rénale aux
minéralocorticoïdes
Résistance généralisée
aux minéralocorticoïdes
Anomalie génétique
Mutations de hMR
Mutations des sousunités de ENaC
HTA Monogéniques
Garovic, Nat Rev Neph 2008
11-bHSD2
White PC, Hypertension 1996
Déficit en 11-bHSD2 (AME ou acquis)
White PC, Hypertension 1996
Excès Apparent en Minéralo (AME)
Pathologie autosomique récessive rare
HTA sévère dès les premiers mois ou années de vie
Hypokalémie ++, alcalose métabolique
Hypercalciurie, néphrocalcinose
Rénine et Aldo effondrées
Déficit en 11 BHSD2
Traitement
- restriction sodée
- glucocorticoides
- antialdostérones, modamide
- autres antihypertenseurs
White PC, Hypertension 1996
Hypertension exacerbée par la grossesse
La progestérone est un activateur
puissant du récepteur MR_L810
(antagoniste sur le MR sauvage)
La spironolactone est agoniste
sur MR_L810 (antagoniste sur le
MR sauvage)
Suite et fin … Lise !
ENaC
(3) Na+
Na+ (3)
K+ (2)
(2) K+