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Fisiopatologia dell’ipertensione arteriosa polmonare

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Daniela Rollando

Dipartimento di cardiologia, Ospedali del Tigullio, Lavagna

Genova, 15 novembre 2013

Definizione

Alterazioni anatomopatologiche diverse caratterizzano le varie forme di ipertensione polmonare

IPERTENSIONE ARTERIOSA POLMONARE

Arteriopatia ipertensiva polmonare

Arterie polmonari periferiche (vasi di resistenza) Proliferazione incontrollata delle cellule della parete vascolare Marcato rimodellamento ostruttivo del circolo polmonare

Le alterazioni strutturali caratteristiche dell’arteriopatia ipertensiva polmonare sono rappresentate da:

(endoluminali ostruttive)

Il processo che da inizio alle alterazioni patologiche descritte nell’ipertensione polmonare non è conosciuto, la patogenesi è multifattoriale e coinvolge numerosi aspetti fisiopatologici, vari processi biochimici e tipi cellulari.

Arteriola polmonare (soggetto sano) Arteriola polmonare (paziente con PPH)

La riduzione dell’area di sezione delle arterie di piccolo calibro della circolazione polmonare determina un aumento delle resistenze arteriose polmonari. Per mantenere la stessa portata cardiaca deve aumentare necessariamente anche la pressione arteriosa polmonare.

L’aumento delle resistenze vascolari polmonari è conseguente a:

- Vasocostrizione - Proliferazione e rimodellamento della parete vascolare - Infiammazione - Trombosi

Vasocostrizione polmonare L’Endotelio

E’ un organo altamente specializzato e metabolicamente attivo

Costituisce l’interfaccia con la circolazione sanguigna, inibisce l’eccessiva aggregazione piastrinica, e l’adesione leucocitaria. Produce In maniera equilibrata sostanze vasocostrittive e vasodilatatorie e previene la proliferazione incontrollata delle cellule muscolari.

Tutti i fattori eziologici, benchè differenti, determinano l’alterazione dell’equilibrio tra fattori vasodilatatori e vasocostrittori a favore di questi ultimi:

L’ Endotelina-1 gioca un ruolo fondamentale nella progressione delle alterazioni strutturali e funzionali della PAH.

Beghetti et al., J Am Coll Cardiol 2009;53:733 –40

ET−1: mediatore chiave nella patogenesi dell’IAP

Proliferazione

• Muscolatura liscia vascolare • Fibroblasti

Vasocostrizione

• Diretta o tramite la facilitazione di altri sistemi vasocostrittori (sistema renina-angiotensina, sistema nervoso simpatico) ET-1

Ipertrofia

• Cardiaca/vascolare

Fibrosi

• • • Proliferazione fibroblastica  Proteine matrice extracellulare  Produzione collagenasi

Infiammazione

•  Permeabilità vascolare • Neutrofilo/ attivazione mastcellula • Promuove l’adesione cellulare  Produzione citochine ET-1 = endotelina-1

Rubin LJ, et al. Expert Opin Investig Drugs 2002;11:991 –1002.

Clozel M. J Cardiovasc Pharmacol 2000;35 (Suppl):65 –8.

Rimodellamento vascolare

il rimodellamento vascolare è considerato attualmente l’elemento “chiave” della patogenesi della IAP. In realtà, molti dei fattori responsabili della modulazione del tono vascolare sono anche strettamente coinvolti in altri processi, come proliferazione, infiammazione e trombosi.

(i) ipertrofia muscolare anomala delle arterie precapillari distali (ii) ipertrofia della tonaca media (iii) perdita di arterie precapillari (iv) proliferazione neointimale occludente in vasi di 100–500 μM (v) formazione delle lesioni plessiformi

Processi infiammatori

 I processi infiammatori sembrano svolgere un ruolo importante nella patogenesi della IAP. Infatti, in caso di severa IAP l’istologia polmonare documenta frequentemente la presenza di infiltrati flogistici perivascolari, soprattutto in corrispondenza delle lesioni plessiformi.  Nel plasma dei pazienti affetti da IAP è frequente documentare la presenza di autoanticorpi circolanti, inclusi gli autoanticorpi antinucleo, ed elevati livelli di citochine proinfiammatorie.

 Le cellule infiammatorie e le citochine potrebbero interagire con gli altri elementi coinvolti nella patobiologia della IAP promuovendo i processi di mitogenesi e trombosi.

 La IAP è frequentemente associata a patologie infiammatorie sistemiche, come le malattie del tessuto connettivo

Trombosi e disfunzione delle piastrine

Sono state osservate lesioni trombotiche sia a livello della microcircolazione polmonare sia nelle arterie polmonari di tipo elastico: è evidente che la presenza di alterati processi coagulativi, disfunzione piastrinica e disfunzione endoteliale possono favorire lo sviluppo e la progressione della trombosi in situ.

Genetica

 La mutazioni della linea germinale del gene che codifica per il recettore BMPR-2 (appartenente alla superfamiglia del TGF-β) sono state riscontrate nel 50-70% delle forme ereditarie di PAH e nel 10-30% delle forme idiopatiche.  Il recettore BMPR-II è presente in tutti i tessuti dell’organismo ed è fondamentale nella regolazione dello sviluppo embrionale, nell’organogenesi, nell’angiogenesi e nella differenziazione vascolare.  La IAPF è caratterizzata da un pattern di trasmissione di tipo autosomico dominante con espressività variabile.

 Una ridotta espressione e funzione dei canali del potassio voltaggio dipendente è stata messa in relazione con il BMPR-2. Questo squilibrio determina un influsso di ioni Ca ++ che promuoverà proliferazione e vasocostrizione cellulare.

Imbalance degli effettori vascolari

squilibrio tra fattori vasocostrittori e vasodilatatori inibitori della crescita cellulare e fattori mitogeni determinati antitrombotici e protrombotici

AUMENTO RESISTENZE VASCOLARI – INCREMENTO POSTCARICO Vdx – TENDENZA SCOMPENSO dx

Fisiopatologia

Sebbene la IAP sia una patologia intrinseca del circolo polmonare, i sintomi e la prognosi sono strettamente dipendenti dal grado di compenso del ventricolo destro.

La disfunzione ventricolare destra causata dall’afterload mismatch e/o dall’esaurimento dei meccanismi di compenso del miocardio ventricolare rappresenta la principale causa di morte nei pazienti con IAP severa.

L’aumento cronico dei valori di pressione nella circolazione polmonare determina alterazioni morfologiche, strutturali e funzionali che coinvolgono sia il ventricolo destro sia il ventricolo sinistro.

Le alterazioni strutturali delle sezioni destre

Le alterazioni strutturali delle sezioni sinistre

• Volumi ridotti e ventricolo marcatamente distorto • Ridotto riempimento diastolico • Diminuzione coronarica che del gradiente pressorio di perfusione può compromettere la fisiologica perfusione coronarica delle pareti del miocardio ventricolare destro.

FASE PRECLINICA:

progressivo aumento delle RAP, del postcarico del Vdx e della PAP. In questa fase, i cambiamenti strutturali compensatori del Vdx consentono di mantenere un’adeguata portata cardiaca.

FASE SINTOMATICA:

ulteriore incremento delle RAP dovuto alla progressione delle lesioni ostruttive del circolo polmonare con iniziale esaurimento dei meccanismi di compenso del Vdx.

La maggior parte dei pazienti riceve la diagnosi in questa fase.

FASE TERMINALE:

Il Vdx non è in grado di mantenere un’adeguata portata cardiaca a riposo e compaiono i segni e sintomi di scompenso cardiaco congestizio.

Riassumendo..

FATTORI DI RISCHIO E CONDIZIONI ASSOCIATE CTD CHD Ipertensione portale HIV Farmaci e tossine Gravidanza PREDISPOSIZIONE Mutazione BMPR2 Altri fattori genetici Adventitia Media DANNO VASCOLARE Disfunzione endoteliale ↓ NO Sintetasi ↓ Produzione PGI 2 ↑ Produzione trombossano ↑ Produzione ET-1 PROGRESSIONE DELLA MALATTIA Disfunzione vascolare della muscolatura liscia Ipertrofia muscolo liscio Proliferazione avventizia e intimale Ipertrofia muscolo liscio Trombosi in situ Intima Proliferazione intimale precoce Lesione plessiforme Normale Vasocostrizione Malattia reversibile Lesione vascolare vanzata Malattia irreversibile

Grazie per l’attenzione…

L’Endotelina rappresenta il principale mediatore patogenetico Vasocostrizione

s ia direttamente attraverso legame recettoriale ET B che indirettamente

Proliferazione cellulare

fibroblasti azione mitogena su cellule endoteliali,cellule muscolari lisce e

Infiammazione

Azione chemiotattica granulociti neutrofili, Amplificazione citochine infiammatorie (IL-6, IL-8, TNFα) recettore ET B Monociti, Aumentata permeabilità vascolare (recettori ET A ) promozione adesione cellulare

Fibrosi

proliferazione dei fibroblasti, aumentata produzione proteine matrice extracellulare Ipertrofia arterie distali polmonari (<500 μm diametro) alterazioni della parete vasale proliferazione intimale, ipertrofia della media ed ispessimento avventiziale