Transcript Presentazione standard di PowerPoint

L’esaurimento della funzione
ovarica e il suo trattamento
Prof. V. Bruni
“Cessazione dei cicli mestruali per esaurimento della
funzione follicolare ovarica”
è la definizione di menopausa
Può verificarsi in tutte le età della vita dal periodo peri-puberale
alla fisiologica età della menopausa . Si parla in questo caso di:
“Premature Ovarian
Insufficiency”
POI
“Transient Ovarian
Insufficiency”
TOI
“Premature Ovarian
Failure”
POF
“Transient Ovarian
failure”
TOF
“Occult Ovarian failure”
FSH
Cicli regolari
Disgenesia
Gonadica
1/100.000
P
U
B
E
R
T
A
POI
< 30 anni
1/1000
POI
< 40 anni
1/100
Menopausa
Precoce
40-45 anni
1/10
Ricadute su
Funzione Riproduttiva
Sviluppo apparato genitale
e carattteri sessuali secondari
BMD
CVS ( endotelio ,profilo lipidico )
Funzione cognitiva
Tono umore
Libido
Disgenesia
Gonadica
1/100.000
P
U
B
E
R
T
A
La POI in età evolutiva
Normale sviluppo puberale in circa il 16% casi di
mosaici Turner
Livelli di FSH nell’ infanzia :
scarso significato per la diagnosi di S.Turner
Crescita somatica
 Ridotta lunghezza alla nascita
 Rallentata crescita in infanzia
 Ritardato inizio di crescita in prepubertà
 Assenza del growth spurt puberale
Più elevato rischio di fratture
Il problema delle ,comorbilità : possibile rilevanza per TOS
Disgenesia
Gonadica
1/100.000
P
U
B
E
R
T
A
Comorbilità con ripercussioni CVS
 Patologia CVS ( patologia ischemica cardiaca e stroke )
 Ipertensione
11% coartazione aorta , 16% valvola aortica bicuspide
0 – 26 % Ipotiroidismo ( dopo gli 8 anni di età )
Diabete mellito e  tolleranza glucosio
Trattamento con GH sembra  obesità viscerale e
 tolleranza glucosio
La POI nel postmenarca
Ripercussioni su
funzione riproduttiva
POI
< 30 anni
1/1000
POI
< 40 anni
1/100
Menopausa
Precoce
40-45 anni
1/10
Recupero spontaneo della funzione ovarica
tra il 1° ed il 5° anno dalla diagnosi
25% casi
O’ Herlihy 1980
Ovulazione dopo la diagnosi
20% casi
Rebar et Al. 1990
Tasso di fertilità per funzione ovarica intermittente
1-10% casi
Possibile necessità di protezione contraccettiva
Nelson et AL 1994
Van Kasteren and
Schoemaker 1999
Conway 2000
 Bidet et Al 2008
POI
< 30 anni
1/1000
POI : ripercussioni su CVS
Menopausa
Precoce
40-45 anni
1/10
POI
< 40 anni
1/100
 Mortalità segnalata già dagli anni ’70
Disfunzione endoteliale precoce vs controlli
FMD ( flow-mediated dilatation) nell’arteria brachiale ridotto vs controlli
Correlazione FMD con livelli di E2
( Williams et Al 2001)
Modificazioni profilo lipidico ( LDL Col ,  Triglicerdi )
 Rischio mortalità in POF chirurgica rispetto a POF naturale
( Danish Nurses Cohort Study,
Lokkegaard et Al 2006)
 significativo di patologia coronarica e stroke in POF da ovariectomia
(Rocca et al 2012 )
Alterazione precoce funzione endoteliale ( un mese dopo ovariectomia )
Endothelial Function Is Impaired across the Stages of the
Menopause Transition in Healthy Women
Menopausa
fisiologica
Moreau KL,J Clin Endocrinol Metab, December 2012, 97(12)
funzione endoteliale nelle le fasi iniziali della menopausa (perimenopausa);
deterioramento con la perdita della funzione ovarica ed il deficit estrogenico
associato
Riserva per il declino della funzione ovarica legato all’età
FSH 15.3
E2 98
FSH 80.5
E2 28
326 anni
premenopausa
493 anni
504 anni
553 anni
614 anni
Menopausa
precoce
Premature menopause or early menopause and risk of ischemic
Stroke W. Rocca et al , Menopause 2012
“Estrogen is protective for stroke in women younger than age 50 years “
La POI nel pre menarca
La POI nel postmenarca
Ripercussioni su
massa ossea
No raggiungimento picco massa ossea
Osteopenia  osteoporosi se POI intervenuta
dopo raggiungimento picco massa ossea
Sviluppo massa ossea in condizioni fisiologiche
Funzione endocrina
delle gonadi
Programma genetico per la struttura della massa ossea
POI a insorgenza prepuberale
o < 30 anni di età
POI a insorgenza > 30 anni
• Non raggiungimento
• Incompleto raggiungimento
picco massa ossea
•
Alla diagnosi il 3.6 % già
presenta osteoporosi ,il 25.9%
osteopenia.
Genetic factors
Hormonal effects
Nutrition
Peak Bone Mass
Physical activity
Ethnic factors
Leite-Silva et all. 2008
Characteristics of the study population by gynecological age groups
Primary
amenorrhea
Secondary
amenorrhea
Secondary
amenorrhea
(≤ 5 yrs g.a.) (6- 15 yrs g.a.)
Number of
subjects
Age yrs
Secondary
amenorrhea
p
(> 15 yrs g.a.)
30
47
55
30
16 (15-17)
17 (15-24)
27 (23-29)
33 (31-34)
<0.001
0
3 (2-5)
10 (7-12)
19.5 (16-21)
<0.001
20.1
(1.7-6.22)
77.3
(62.1-94.2)
21.8
(19.7-24.1)
72.1
(47.6-92.6)
21.2
(19.7- 24.1)
82.4
(48.1-107)
21.9
(20.4 – 24.0)
59.0
(41.1-71.1)
0.399
18.6 (5-37)
10 (0.1-20)
10 (0.1-24.2)
9.8 (0.47-20.5)
0.666
(median; IQ)
Gynecological
age yrs
(median; IQ)
BMI (kg/m2 )
(median; IQ)
FSH mUI/ml
(median; IQ)
17 Estradiol
pg/ml
(median; IQ)
0.666
Bone Mineral Density results by gynecological age groups
Primary
amenorrhea
Total Body BMD 0.99 ± 0.10
(mean ±SD)
Secondary
amenorrhea
(≤ 5 yrs g.a.)
1.04 ± 0.08
Secondary
amenorrhea
(6- 15 yrs g.a.)
1.09 ± 0.10
Secondary
amenorrhea
(> 15 yrs g.a)
1.12 ± (0.11)
P
96.1 ± 7.7
98.6 ± 8.2
101.2 ±8.4
0.0002
0.94
(0.89-1.07)
88.5
(78.5-94.5)
0.98
(0.90-1.11)
85
(80.5-97.5)
1.03
(0.94- 1.11)
90
(83-93)
0.081
17 (15-24)
27 (23-29)
0.0005
(g/cm2)
Total Body Z score 90.9 ± 8.9
(mean ±SD)
Lumbar
BMD 0.95
(median; IQ) (g/cm2) (0.79-1.02)
Lumbar Z score 83
(median; IQ)
(72-92)
Age (yrs
16 (15-17)
33 (31-34)
0.156
<0.001
Terapia
Disgenesia
Gonadica
1/100.000
P
U
B
E
R
T
A
POI
< 30 anni
1/1000
POI
< 40 anni
1/100
Menopausa
Precoce
40-45 anni
1/10
Terapia : end point in relazione a tempo di insorgenza e richieste della paziente
Rispettare comunque linee guida su controindicazioni a TOS
Acquisizione o completamento
sviluppo CSS
Acquisizione o
completamento
picco massa ossea
Prevenzione di osteopenia e osteoporosi
Induzione o recupero mestruazione e suo mantenimento
possono essere concordati con la paziente regimi estesi
che non prevedono la ricorrenza mensile della mestruazione
Preparazione tratto genitale inferiore a programmi di fecondazione assistita , se richiesto
Disgenesia
Gonadica
1/100.000
P
U
B
E
R
T
A
Turner Syndrome Consensus Study Group
JCEM 2007
Terapia : end point in relazione a tempo di insorgenza e richieste della paziente
Età 10-11
Monitoraggio inizio spontaneo pubertà con stadiazione
Tanner e livelli FSH
Età 12-13
Se no sviluppo spontaneo e FSH, iniziare trattamento
con basse dosi di E2
Età 12.5 -15
 graduale dosaggio E2 per circa 2 anni  dose da adulta
e.g. 14 , 25 , 37 , 50 , 75 , 100 , 200 mcg die ,via patch
Età 14-16
Inizio trattamento ciclico con progesterone dopo 2 anni di
trattamento o se compare sanguinamento
Età 14-30
Continuare dosi piene fino a 30 anni essendo normalmente
più elevati i tassi di estrogeni tra 15 e 30 anni
Disgenesia
Gonadica
1/100.000
P
U
B
E
R
T
A
POI
< 30 anni
1/1000
Menopausa
Precoce
40-45 anni
1/10
POI
< 40 anni
1/100
Terapia : preferire comunque gli estrogeni naturali ?
Etinil Estradiolo
Importante impatto su “ markers epatici “
•  SHBG
Trattamento per os
•  Angiotensinogeno
•  Markers Coagulazione
•  HDL-colesterolo
Estrogeni naturali
Markers coagulazione
SHBG
HDL colesterolo
Stimolo su angiotensinogeno
Trattamento via transdermica
Non sostanziale diverso
comportamento metabolico
Livelli E2 più stabili , con   più fisiologiche,
 sintesi proteine epatiche , markers infiammatori
(CRP , Interleuchina 1- , interleuchina 6 , TNF  )
e fattori coagulazione meno pronunciata ;
 no riportate modificazioni livelli di IGF-1.
Estrogeni : vantaggi per uso di transdermici
Evitano first pass epatico
Evitano  markers infiammatori ( PCR )
No modificazioni APC (activated protein C sensitivity)
Minor attivazione sistema emostatico
No  rischio di stroke , se basso dosaggio
Minor attivazione sistema renina angiotensina
In donne con trombofilia o BMI no aumento
rischio TEV
No parametri Sindrome metabolica
Minor rischio metabolico
Panay et Al 2009
Nelson 2009
Canonico et Al 2010
Renoux et Suissa
2011
Olie’ et Al 2010
Caudros et Al 2010
La somministrazione del 17 beta estradiolo per via transdermica e transcutanea
1: 1
per la somministrazione via patch
Il rapporto tra Estradiolo ed Estrone è
1: 1 per la somministrazione percuatnea
( gel o altro eccipiente )
La somministrazione del 17 beta estradiolo per via transdermica e transcutanea
Concentrazioni plasmatiche medie (pg/ml) di estradiolo dopo
applicazione di un sistema trasdermico settimanale a matrice
liberante 0,1 e 0,05 mg/die di estradiolo
E2
Transdermico
1
E2 pg/ml
E2
Transdermico
3 soggetti
Patch a matrice con 50 μg
96 ore
Patch a matrice
Notevoli variazioni interindividuali
DOSE
25 mcg
50 mcg
100mcg
PICCO
30-45 pg/ml
40-80 pg/ml
90-140 pg/ml
Fase ciclo
Valori Riferimento
Pg/mL
Follicolare
10-98
Ovulatoria
170-770
Luteale
190-340
Post-menopausa
10-38
Trattamento con E2 per via percutanea
Rapida penetrazione strato corneo
Deposito nello strato corneo
Permeazione dell’epidermide attraverso I capillari del derma ; diffusione
per 12 -14 ore
La somministrazione di 17 beta estradiolo ed estradiolo valerato per os
Bio-equivalenza : 1 mg EV = 0.76 mg E2
1: 5 per la somministrazione per os di E2
Il rapporto tra Estradiolo ed Estrone è
1: 5
per la somministrazione per os di E2 V
La somministrazione di 17 beta estradiolo ed estradiolo valerato per os
Idrolisi dell’ Estradiolo valerato a estradiolo
Estradiol
valerate
GI tract
Estradiol
V
E2
V
E2
E2
E2
V
E2
V
Liver
E2
E2
E2
E1
S
V
CO2 and H2O
Düsterberg & Nishino. Maturitas 1982;4:315–24; Qlaira® SPC, 2008.
E1
S
E3
E1
E3
Estriol
E1
Estrone
Estrone sulfate
Tratto intestinale e fegato
17 HSD Tipo 2
Somministrazione
orale di17 E2
Estrone
Estrone solfato
17 HSD Tipo 1
Concentrazione (pg/ml)
400
Estradiolo
300
Estrone
200
100
0
0
8
16
24
32
40
48
Tempo (ore)
Alte concentrazioni di estrone ed estrone solfato
“ inert reservoir from which
estradiol is continously delivered after reconversion “
I livelli di E2 rimangono elevati per circa 12 ore
per diminuire lentamente nelle ore successive
Disgenesia
Gonadica
1/100.000
P
U
B
E
R
T
A
POI
< 30 anni
1/1000
POI
< 40 anni
1/100
Menopausa
Precoce
40-45 anni
1/10
Terapia : nelle donne non isterectomizzate quale copertura progestinica ?
Progesterone naturale trans vaginale o per os
Progestinici non androgenici o meno androgenici
LNG IUS assicura adeguata protezione endometriale
In soggetti che ricevono terapia con estrogeni ;
Effetti sistemici progestinico-dipendenti ridotti ,
anche se non completamente eliminati
Management of POI
N. Panay et Al 2009
Attività prev.
progestinica
Nomegestrolo
acetato
Puro agonista
PROGESTERONE
(Diidro Progesterone)
Attività androgenica
+ estrogenica
NETA
Progesterone /Progestinici
per TOS
Attività glucocorticoide:
MAP
Attività
androgenica +
antiestrogenica
LNG
Attività
antiandrogenica
CPA
DNG
(Nomac)
Attività
antimineralcorticoide +
antiandrogena:
DRSP
May
2023
,
This review identified several studies supporting E/D treatment
as an effective treatment and suggested certain favorable
benefits and safety aspects over other HRT.
Metabolic parameters evaluated :
 lipid and lipoproteins
 glucose and insulin
 hemostatic markers
 influence on body fat distribution.
24-h ambulatory blood pressure
No  incidence rates of myocardial infarction
or thrombotic stroke.
No  risk of a cardiovascular event more than
other HRT ( Schneider et Al 2009)
Mirena 
Dismissione Lng
20 mcg/die
Durata 5 anni
Endometrio :
 Spessore
(quadro di atrofia )
 numero e dimensione
ghiandole endometriali,
Il Progestinico nei sistemi intracavitari
 decidualizzazione stroma,
per TOS
  apoptosi cellulare
Quadro di endometrio
soppresso
Supplementazione con Estrogeni
Per os ,via percutanea o transdermica
( Dati su Mirena  )
Jaydess 
Dismissione Lng
13.5 mcg / die
Durata 3 anni
Endometrio :
secretivo
Quadro di endometrio
secretivo
TOS : quale dosaggio in POI a reggiunto picco massa ossea
Dosaggio minimo utile per POI in pazienti di età> 30 anni in relazione a
Massa ossea al momento della prima osservazione ( considerare
altri fattori di rischio)
Protezione CVS
Dosaggio adeguato a preparazione endometrio per PMA
Protocolli impiegati in POI
E2 in somm. Transdermica
Panay 2009
E2 in somm. Transdermica
Età paz. : 19 – 39 a.
75 – 100 mg /die
( 3 settimane )
100 mg / die
1° settimana
150 mg / die
2° settimana
150 mg / die
3° settimana
Età paz. : 19 – 39 a.
P Crofton et Al 2010
Età paz. : 19 – 40 a.
O Donnel et Al 2012
E2 in somm. Transdermica
100 mg /die
( 3 settimane )
150 mg / die
4° settimana
Progesterone naturale
3° e 4° settimana
End point : PA , funz. renale
Langrish et Al 2009
JIN Min ,YU Y.Q. 2012
Progesterone naturale
X almeno 12 giorni
EE 30 mcg
+NETA 1.5
End point : osso
End point : utero
Volume e vascolarizzazione
Non specificata quale
Supplementazione con P
COC come HRT
Paziente che non accetta rischio gravidanza
No fattori di rischio ,come da linee guida WHO ,RCOG .
Considerare recenti associazioni con estrogeni naturali
Particolare attenzione a POI post neoplasie non ginecologiche
 Rischio TEV, anemia
Specifici indirizzi per POI post neoplasie ginecologiche
( mammella ,endometrio,ovaio )
Ancora in corso Trial per valutare : contenuto minerale osseo
markers metabolismo osseo Cartwright B. et Al
markers CVS
Menopause Int 2010
sintomatologia menopausale
qualità di vita
 Livelli di testosterone nella POI spontanea rispetto ai controlli
Janse et Al . Human Reproduction Update, Vol.18, No.4 pp. 405–419, 2012
Quale terapia nelle giovani donne con POI ?
Take home message
Modello di terapia in giovani donne
con POI intervenuta
a raggiunto picco massa ossea
HRT in POI simply replaces ovarian hormones
that should normally be produced at this age.
It is of paramount importance that the patients
understand this in view of recent media on HRT.
2013 British Menopause Society
Basse dosi
TOS in menopausa fisiologica
Criteri generali
Preferibile la
Somministrzione
transdermica
The 2012 Hormone Therapy Position Statement of The
North American Menopause Society
Dose and route of administration Systemic ET low dose are
0.3 mg to 0.45 mg oral CE,
0.5 mg oral micronized E2
0.014 mg to 0.0375 mg transdermal E2 patch.
Low-dose formulations of estradiol are available in approved
topical gels, creams,and sprays
There is growing observational evidence that transdermal ET may
be associated with a lower risk of deep vein thrombosis, stroke,
and MI.
No increased risk of stroke with low-dose transdermal estrogen
(≤0.05 mg)
but increse with oral therapies and with higher transdermal doses
Scarabin et Al 2003
Canonico et Al 2008
Canonico et Al 2011
Lokkegaard et al 2008
Renoux et Al. 2010
Dose verisimilmente
protettiva per osso
Dati relativi a TOS
In post-menopausa
DOSE
STANDARD
DOSE
BASSA
ECE
0.625 mg
0.3-0.45 mg
E2 transdermico
50 mcg
25 mcg
E2 valerato
1-2 mg
0.5 -1 mg
Effetti su turnover
osseo
markers
bone turnover
40-50%
markers
bone turnover
25- 30%
DOSE
ULTRA BASSA
15 mcg
 markers
bone turnover
20%
Quando iniziare la terapia
La  timing hypothesis 
Effect of HRT on CHD: Timing of Initiation
WHI-Combined
Years Since
Menopause
P for trend=0.02
0.76
Absolute Risk per
10,000 Women per
Year of HRT Use
<10
-6
1.10
10-19
4
1.28
>20
0
0.5
1.0
16
1.5
2.0
Hazard Ratio (95% Confidence Interval)
Rossouw JE, JAMA 2007;297:1465-1477.
2.5
CHD events associated with hormone therapy in younger and older women. A
meta-analysis
23 trials, with 39,049 participants followed for 191,340 patient-years
Odds ratio for total mortality
Replacement
< 60 years*
0.68 (C I 0.48-0.96)
Therapy
> 60 years
1.03 [CI, 0.91-1.16).
0
0,2
0,4
0,6
0,8
* Statistical significance
Salpeter SR et al., J Gen Intern Med. 2006 Apr;21(4):363-6
1,0
1,2
1,4
1,6
Cosa dicono le linee guida
“ Premature ovarian insufficiency “ (POI o POF)
terapia sostitutiva
EMAS position statement : managing women with premature
ovarian failure ( 2010)
• Untreated early ovarian failure increases the risk of osteoporosis,
cardiovascular disease, dementia, cognitive decline and Parkinsonism.
• The mainstay of treatment is estrogen replacement which needs
to be continued until the average age of the natural menopause.
Hormone therapy is not contraceptive.
• In the absence of oophorectomy POF is associated with intermittent
unpredictable ovarian function resulting in menstrual
bleeding or even pregnancy.
Maggio 2011
Rischio VTE sotto HRT
There are no randomized trial data on the effect of transdermal estrogen
on VTE .
Recent observational studies and meta analyses suggest that transdermal
Estrogen does not increase VTE risk. These clinical observations are
supported by experimental data showing that transdermal estrogen has
a minimal effect on hepatic metabolism of hemostatic proteins as the portal
circulation is bypassed
A personal or family hystory of VTE ,especially in individuals with a
prothrombotic mutation is a strong contraindication to oral HT
but transdermal estrogen can be considered after careful individual evaluation
of the benefits and risks.
Transdermal estrogen should be also the first choise in overweight /obese
women requiring HT
Observational studies suggest that micronized Progesterone and
Dydrogesterone might have a better risk profile than other progestins
with regard on VTE risk
“ Premature ovarian insufficiency “ (POI o POF)
terapia sostitutiva
Estrogen and progestogen use in postmenopausal women :
2012 position statement of The North American Menopause Society
The existing data regarding HT in women experiencing menopause at the median
age should not be extrapolated to women experiencing premature menopause and
initiating HTat that time.
The well-documented safety of supraphysiologic doses of HT in the form of oral
contraceptives in young women suggests that physiologic dosing of HT for women
with POI or premature menopause would convey minimal risk.
Given the potential harmful effects of estrogen deficiency on bone mass in young
women who may still be building their peak bone mass and the severity of
vasomotor symptoms in younger women, the benefits of HT are potentially greater
in this age group .
The lack of clinical trials on this topic necessitates clinical
judgment.
In the absence of contraindications, NAMS recommend the use of HT or
oral contraceptives until the median age of natural menopause, with
periodic reassessment.
Premature menopause
• Women with bilateral oophorectomy are at increased risk of
negative health outcomes in the cardiovascular system and in
bone, cognition, mood, and sexuality.
– Level of evidence: B
• MHT can reverse some of these negative health risks.
– Level of evidence: B
23 maggio
2013
Key points
The decision whether to use HRT should be made by each woman having been given
sufficient information by her health professional to make a fully informed choice.
The HRT dosage, regimen and duration should be individualised, with annual evaluation
of pros and cons.
Arbitrary limits should not be placed on the duration of usage of HRT; if symptoms persist,
the benefits of hormone therapy usually outweigh the risks.
HRT prescribed before the age of 60 has a favourable benefit/risk profile.
It is imperative that women with POI are encouraged to use HRT at least until
the average age of the menopause.
If HRT is to be used in women over 60 years of age, lower doses should be
started, preferably with a transdermal route of administration.
Grazie per l’ascolto