Transcript Endocrine-disrupting compounds

Impact des perturbateurs endocriniens
sur la reproduction de la femelle et le
développement de la glande mammaire:
le cas du bisphénol A
V. Gayrard
Physiologie
ENVT
« Pesticides perturbateurs endocriniens »
Toxalim
Qu’est-ce que le bisphénol A?
1891
1936
Synthèse du
Bisphénol A
par A Dianine
Diéthylstilbestrol (DES)
Bisphénol A
: Structure du bisphenol A [2,2-bis (4,4-dihydroxydiphenol)
propane], C15H1602, PM : 288.29 g/mol.
Oestrogénicité du
BPA par Dodds et
Lawson
Oestradiol 17
1. Impacts des perturbateurs endocriniens sur le
développement et le fonctionnement du
système reproducteur femelle
DES (diethylstilbestrol)
Administré chez la femme enceinte entre
1948 et 1971 comme thérapie antiabortive : cancers de l’appareil génital et
des troubles de la reproduction des
enfants, 20 ans après le traitement
Données expérimentales: rôle du DES
dans l’incidence des troubles de la
reproduction
Utilisation du bisphénol A
1891 1936
Synthèse du
Bisphénol A
A.P.Dianin
1960’s
Bisphénol A
Production : 3.8 millions t/an (2006)
Oestrogénicité du
BPA par Dodds et
Lawson
Utilisation du BPA
dans l’industrie
plasturgique
Polycarbonates
Autres utilisations
Résines époxyphénoliques
Le bisphénol A:un
contaminant alimentaire
Le bisphénol A peut se libérer
progressivement des plastiques et
de façon plus importante en
présence de détergents ou de
chauffage du contenu liquide
Exposition au BPA
Exposition moyenne des
adultes:<0.01–0.40 µg.kg-1 pc.j-1
2010
Données femme enceinte,
Anses, 2013
Ingestion:
-Poussières: 8.10-5 µg.kg-1 pc.j-1
Inhalation:
2.10-4 µg.kg-1 pc.j-1
-Alimentation: 2.10-3 µg.kg-1 pc.j-1
Contact cutané
0.02µg.kg-1 pc.j-1
L’exposition humaine au
bisphénol A est ubiquitaire
Règlementation
1891 1936 1960’s
2006
Avis de
l’EFSA
Synthèse du
Bisphénol A
par A Dianine
Oestrogénicité du
BPA par Dodds et
Lawson
No observed Adverse Effect
Level
Utilisation du BPA
dans l’industrie
plasturgique
Dose journalière
tolérable
50
µg.kg-1
pc.j-1
DJT =
NOAEL
FS
5 mg.kg-1 pc.j-1
Tyl et al., 2002. Toxicol Sci. 68:121
Yyl et al., 2008. Toxicol Sci. 104: 362
100 Facteur de sécurité
Le bisphénol A: un perturbateur
endocrinien
1891 1936 1960’s
Synthèse du
Bisphénol A
A.P.Dianin
2006
2007
Avis de l’EFSA:
LOAEL :
5mg/kg.j
DJA : 0.05
mg/kg
Oestrogénicité du
BPA par Dodds et
Lawson
Utilisation du BPA
dans l’industrie
plasturgique
Conférence de Chapel Hill (USA)
vom Saal, FS et al. 2007. Chapel Hill Bisphenol A
Expert Panel Consensus Statement: Integration
of mechanisms, effects in animals and potential
impact to human health at current exposure
levels. Reproductive Toxicology 24:131-138
Bisphénol A
défini comme un perturbateur
endocrinien de catégorie 1 (DHI, 2007)
Règlementation américaine
1891 1936 1960’s
2006
2007
2008
Avis de l’EFSA:Conférence de
LOAEL : Chapel Hill
A.P.Dianin
5mg/kg.j (USA)
DJA : 0.05
mg/kg
Oestrogénicité du
Synthèse du
Bisphénol A
BPA par Dodds et
Lawson
Utilisation du BPA
dans l’industrie
plasturgique
Evaluation de la FDA: LOAEL:
5mg/kg.j- DJA : 0.05 mg/kg
Remise en question par le sous-comité consultatif
de la FDA: « faux sentiment de sécurité »
Soutien de l’Endocrine Society
Endocrine Society says FDA excludes
critical research in decision-making
on BPA use in food packaging
Monde académique/agences
règlementaires
Les scientifiques reprochent aux agences
de ne pas considérer dans leur évaluation
du risque les études non BPL qui
rapportaient des effets délétères
Monde académique/agences
règlementaires
Interdiction des biberons
contenant du BPA
1891 1936 1960’s
2006
2007
2008
2011
Avis de l’EFSA: Conférence de
BPA interdit dans les
biberons en 2008
Chapel Hill
LOAEL :
(Canada) et en 2011 (UE)
A.P.Dianin
(USA)
5mg/kg.j
DJA : 0.05
Evaluation de la FDA:
mg/kg
Oestrogénicité du
Synthèse du
Bisphénol A
BPA par Dodds et
Lawson
Utilisation du BPA
dans l’industrie
plasturgique
LOAEL: 5mg/kg.jDJA : 0.05 mg/kg
Rapport ANSES 2011
1936 1960’s
2006
2007
2008
2011
Avis de l’EFSA:Conférence de
BPA interdit dans les
biberons en 2008
LOAEL : Chapel Hill
(Canada) et en 2011 (UE)
A.P.Dianin
5mg/kg.j (USA)
DJA : 0.05
FDA: LOAEL:
mg/kg
Oestrogénicité du
Synthèse du
Bisphénol A
BPA par Dodds et
Lawson
Utilisation du BPA
dans l’industrie
plasturgique
5mg/kg.j- DJA : 0.05
mg/kg
Rapport d’expertise ANSES
Réduction des expositions de la population
au BPA, notamment par sa substitution
dans les matériaux au contact des denrées
alimentaires
Rapport ANSES 2011

Dans les rapports relatifs aux effets sanitaires et
aux usages du bisphénol A (septembre 2011),
l’Anses a conclu à l’existence:


D’effets avérés chez l’animal: effets sur la
reproduction, sur la glande mammaire, sur le
métabolisme, le cerveau et le comportement
D’autres effets suspectés chez l’Homme: effets sur la
reproduction, sur le métabolisme et pathologies
cardiovasculaires
Loi interdisant le BPA dans les
contenants alimentaires
1936 1960’s
2006
2007
2008
2011 2012
BPA interdit dans les
Avis de l’EFSA:Conférence de
biberons en 2008
LOAEL : Chapel Hill
(Canada) et en 2011 (UE)
A.P.Dianin
5mg/kg.j (USA)
DJA : 0.05
Rapport
FDA: LOAEL:
mg/kg
Oestrogénicité du
Synthèse du
Bisphénol A
BPA par Dodds et
Lawson
Utilisation du BPA
dans l’industrie
plasturgique
5mg/kg.j- DJA : 0.05
mg/kg
Loi interdisant le
BPA dans les
d’expertise contenants
alimentaires
ANSES
LOI n° 2012-1442 visant à la suspension de la fabrication, de
l'importation, de l'exportation et de la mise sur le marché de
tout conditionnement à vocation alimentaire contenant du
bisphénol A: interdiction du BPA pour tous les
conditionnements d’aliments destinés aux nourrissons et
enfants en bas âge à partir du 1er janvier 2013. L’interdiction
est étendue à tous les contenants alimentaires au 1er janvier
2015.
Vers une réduction de la DJA
1936 1960’s
2006
2007
2008
2011 2012
BPA interdit dans les
Avis de l’EFSA: Conférence de
biberons en 2008
LOAEL :
Chapel Hill
(Canada) et en 2011 (UE)
A.P.Dianin
5mg/kg.j (USA)
Rapport
DJA : 0.05
FDA:
LOAEL:
d’expertise
mg/kg
Oestrogénicité du
5mg/kg.j- DJA : 0.05
BPA par Dodds et
ANSES
2014
Synthèse du
Bisphénol A
Lawson
Utilisation du BPA
dans l’industrie
plasturgique
mg/kg
Loi interdisant
le BPA dans
les contenants
alimentaires
Rapport
EFSA:
proposition
de réduction
de la DJA à
0.05mg/kg
Développement et fonctionnement
du système reproducteur femelle
Vie foetale
Cellules germinales
Migration et
différenciation
ovocytes (1er trimestre)
Une couche
de cellules
folliculaires
Nucleus + nucleolus
Follicule primordial
oocyte I
Naissance Folliculogenèse
oocyte I
Puberté
Follicule secondaire mature
Ovulation
Oocyte II
Fécondation
Ovule
Aneuploïdie, fausse couche…
Méiose
ovogenèse
Développement et fonctionnement
du système reproducteur femelle
Configuration
normale de la
métaphase I
• 10%–25% des
ovocytes humains
fécondés sont
aneuploïdes
• Des anomalies de
nombre des
chromosomes sont à
l’origine d’avortements,
de retards mentaux...
Anomalies de la méiose
des femelles exposées
au BPA
Chr éjecté du
fuseau
Défaut de congression
Configuration
de type
télophase
Hunt et al., 2003. Curr Biol 13: 546
BPA: puissant perturbateur de la méiose
Impacts des perturbateurs endocriniens sur le
développement et le fonctionnement du
système reproducteur femelle



Pathogenèse des troubles de la reproduction
femelle ?
Question clé: Contribution des PE aux
mécanismes physiopathologiques?
Données expérimentales: rôle des PE dans la
pathogenèse du syndrome des ovaires
polykystiques, des anomalies du tractus
génital, insuffisance ovarienne, des fibromes,
de l’endométriose …
Impacts des perturbateurs endocriniens sur le
développement et le fonctionnement du
système reproducteur femelle
Syndrome des ovaires
polykystiques (PCOS)
Accumulation de petis
follicules
Le plus commun des désordres
endocriniens féminins (5%-10%
des femmes): infertilité
Signes ou symptomes
Femmes
PCOS
Singes femelles
androgénisés
prénatalement
Hyperandrogénisme ovarien
+
+a
Anovulation
+
+b
Enlarged polyfollicular ovaries
+
+c
LH hypersécrétion
+
+d
Diminution du rétrocontrôle
négatif stéroïdien
+
+b,e
Résistance à l’insuline
+
+g
Sécrétion insuline perturbée
+
+h
Résistance à l’insuline
+
+g
Augmentation du diabète de
type II
+
+g
Augmentation du gras
abdominal
+
+I
Nécessité de comprendre la contribution des PE pour
minimiser l’exposition et permettre la prévention
Impacts des perturbateurs endocriniens sur le
développement et le fonctionnement du
système reproducteur femelle
Bisphenol A
Les femmes atteintes de PCOS ont des niveaux élevés de BPA
Endocr J 53: 485)
(Takeuchi et al., 2006.
Effets des perturbateurs endocriniens sur
le développement de la glande
mammaire



Augmentation significative de l’incidence du cancer
du sein au cours des 50 dernières années
Facteurs de risque du cancer du sein: durée de
l’exposition aux hormones ovariennes: âge à la
puberté, première grossesse, ménopause, lactation
et parité
Risque accru chez les jumelles: exposition
importante aux oestrogènes pendant la gestation
Rôle hypothetique des xénoestrogènes
dans la carcinogenèse de la glande
mammaire
Effets des perturbateurs endocriniens sur le
développement de la glande mammaire
In the February 1st issue of the New England Journal of Medicine,
Henley and colleagues from the University of Colorado report on 3
children whose gynecomastia resolved after stopping the use of
lavender and tea tree oils. Both oils were tested on breast cancer cell
lines to determine their interaction with the estrogen and androgen
signaling pathways.
Henley et al., 2007
Effets des perturbateurs endocriniens sur le
développement de la glande mammaire

Mammogenèse



Puberté:
développement
canaliculaire
Pregnancy:
Développement lobuloalvéolaire
Rôle des changement
des sécrétions
hormonales
(oestrogènes,
progestérone, PRL, hPL)
Une exposition aux PE au cours du développement peut
altérer l’organisation tissulaire
Effets des perturbateurs endocriniens sur le
développement de la glande mammaire
Control
Markey et al., 2001, Biol
Reprod, 65, 1215
25µg/kg BPA
250 µg/kg BPA (J9-J20 gestation)
Controverse/exposition-effets du
BPA
Exposition prénatale
Données biosurveillance:
concentrations en BPA du
plasma maternel et sang
de cordon de l’ordre du
ng/ml
>>>
Concentrations
plasmatiques en BPA
prédites par modèles PK
(de l’ordre du pg/ml)
???
Concentrations plasmatiques
de l’ordre du ng/ml
associées à des effets
délétères lors d’ une
exposition prénatale
Pharmacocinétique, métabolisme et
élimination du BPA
Absorption :
90%
Coefficient
d’extraction
hépatique (Eh):
99%
50% chez les
rongeurs
Biodisponibilité
(F=1-Eh) <1%
Près de 100%
chez l’homme
Controverse/exposition humaine au
BPA
Estimée à partir des
données urinaires à
0.05µg.kg-1pc.j-1
CBPA x Vurine
?
Poids Corporel
Clairance du BPA (L/min)
Concentration plasmatique=
Dose x Biodisponibilité
Clairance
10
1
0.1
Homme
0.01
ClBPA = 24.7 mL/(kg.min)
0.001
ou 103L/h pour 70kg BW
Intervalle de prédiction [9.3-66.0]
0.0001
0.01
0.1
1
10
Poids corporel (kg)
100
1000
Exposition humaine au BPA
Exposition externe (ng/kg)
Dose
Clairance =
Concentration.temps
ml/kg.h
ng/ml
Clairance=
dose
AUC
Plasma BPA (ng/ml)
10000
AUC
1000
100
10
1
0
100
200
Temps en min
300
400
Conclusion




Exposition humaine aux xénoestrogènes
significative: signification biologique, risque
Périodes de sensibilité
Problème de l’extrapolation à l’homme des
données de toxicologie obtenues chez les
rongeurs: prise en compte de la
toxicocinétique
Etudes prospectives difficiles