Transcript Dottore, ma se mio figlio ha l’ allergia al latte vaccino
L’allergia alle proteine del latte “Che latte gli diamo?…” Scegliere il latte sostitutivo
Milano, 1 febbraio 2008
Salvatore Tripodi
U.O.S. Dip. di Allergologia Pediatrica Ospedale “S. Pertini”- Roma
Allergy 2004: 59 (Suppl. 78): 45–52
Clinical Pediatrics. Vol. 46 N. 5; June 2007 418-423 questionario scritto inviato a 1612 pediatri del New Jersey, settembre 2005.
Domande sia su latti adattati sia su latti speciali per APLV : - origine dei carboidrati e proteine - contenuto energetico - ipoallergenicità - indicazioni per le coliche infantili
The participants answered an average of 46% of the questions correctly .
These data suggest that pediatricians have a poor understanding of the content and appropriate use of neonatal and infant formulas.
Allergia alimentare meccanismi patogenetici
• IgE mediati • Misti: IgE e Cellulo-mediati • Cellulo-mediati
Epitopi conformazionali e sequenziali/lineari
Epitopi conformazionali e sequenziali/lineari
Test di legame degli epitopi specifici
Individui con IgE verso epitopi sequenziali reagiscono all’alimento in ogni forma ( cotto, parzialmente idrolizzato arachide) un ritardo nella acquisizione della tolleranza orale ) e presentano per alcuni epitopi sequenziali specifici (es. latte, uovo, Individui con IgE verso epitopi conformazionali tollerano cibi dopo cottura o idrolisi tolleranza orale.
.
In alcuni casi presentano una più rapida acquisizione della Beyer K et al. J Allergy Clin Immunol 2003 Shreffler WG et al. J Allergy Clin Immunol 2004
Latte vaccino: possibili sostituti
Possibili scelte:
• Idrolisati – parziali (pHF) – spinti (eHF) • Miscele di aminoacidi • Latte di soia • Latte di altri animali • (Dieta di Rezza-Cardi)
Criteri di valutazione:
• allergenicità intrinseca • cross-reattività • adeguat. nutrizionale • osmolarità • palatabilità • costo
Cosa di intende per “formule ipoallergeniche”
• La formula deve essere testata in lattanti con ipersensibilità al latte vaccino o a formule basate su latte vaccino e i risultati devono essere verificati mediante test di eliminazione-provocazione appropriati Questi test dovrebbero essa dare, con una probabilità del 95%, la certezza che il 90% dei lattanti con documentata allergia non reagiscano ad , in condizioni di doppio cieco controllato con placebo ( DBPCFC ).
•Al DBPCFC deve seguire un test in aperto per almeno una settimana con uno score oggettivo per sintomi di tipo ritardato.
•Questi studi dovrebbero continuare per almeno 18 mesi e possibilmente da 60 a 72 mesi o quanto più a lungo possibile.
AAP, Pediatrics 2000;106:346-349
Cosa di intende per “formule ipoallergeniche”
•Se la formula deriva da proteine diverse dal LV deve essere testata anche in p. allergici alle proteine da cui essa è derivata.
•Qualunque formula con peptidi residui può provocare reazione in b. con CMA.
• Le proteine “estensivamente idrolizzate” derivate dal latte vaccino sono quelle nelle quali la maggior parte dell’azoto si trova sotto forma di aminoacidi liberi e peptidi di p.m. < 1500 kDa clinici, rispondono a criteri di ipoallergenicità”.
, come le più recenti formule basate su aminoacidi che, sottoposte a estesi test
AAP, Pediatrics 2000;106:346-349
idrolisati di proteine Sorgenti
•
caseina di mucca
•
sieroproteine di mucca
•
soia
•
riso Metodiche
•
idrolisi enzimatica
(modifica epitopi lineari)
•
riscaldamento
(modifica epitopi conformazionali)
•
ultrafiltrazione
•
a seconda del grado di idrolisi ed ultrafiltrazione :
a idrolisi estensiva (eHF) (peptidi 90% ≤ PM 1500 D) •
a idrolisi parziale (pHF o HA) ma non c’è una chiara definizione per poterli classificare in eHF e pHF
Allergy 2004: 59 (Suppl. 78): 45–52
Cosa di intende per “formule ipoallergeniche” IDROLISATI SPINTI
RISOLAC PEPTI JUNIOR ALFARE' HYPOLAC PREGOMIN PREGESTIMIL NUTRAMIGEN
0% 500 1000 20% 1500 2000 40% 3400 60% 80% 90% 100% 4000 6000 10000 20000
Calvani M Jr, Bambino e Salute, 2002
Cosa di intende per “formule ipoallergeniche” LATTI HA e RA (idrolisati parziali) NUTRILON PEPTI
I latti idrolizzati parziali possono
APTAMIL
contenere una quantità di proteine intatte del LV che è di
PLASMON
1000-100.000 volte di più
NIDINA 0% 20% 40% 60% 80% 100% 1000 2000 3400 5000 6000 10000 20000
Calvani M Jr, Bambino e Salute, 2002
NON
vanno adoperati in bambini in cui sia stata documentata APLV
metodiche per valutare l’allergenicità
in vitro (utili per la produzione e standardizzazione del prodotto)
• RAST • RAST inibizione • ELISA
in vivo
• SPT (
Prick-Prick)
• APT • DBPCFC
(unico metodo per documentare la tollerabilità)
Allergenicity of hypoallergenic formulae •
Only pure amino acid mixtures are nonallergenic
•
Other hypoallergenic products contain residual allergenicity: Residual antigenicity:
inadequate hydrolysis/filtration peptides with epitopes derived from cow's milk protein aggregation of smaller peptides epitopes cross-reacting with those of cow's milk protein
Contamination:
during production or packing from carbohydrate/lipid sources
Other antigen sources
from carbohydrate/lipid sources
Pediatrics 2003;112:359 –362; Conclusions.
Even children hypersensitive to CM are clinically tolerant to lactose and can safely consume foods and drugs with lactose from bovine sources as an ingredient.
Lactose exclusion is unwarranted from soy preparations on grounds of potential allergic reactions to CM protein residue
possibile reazioni anche con gli idrolisati
Hill DJ, Cameron DJS, Francis DEM, Gonzalez-Andaza AM, Hosking CS.
Challenge confirmation of late-onset reactions to extensively hydrolyzed formulas in infants with multiple food protein intolerance.
J Allergy Clin Immunol. 1995;96:386–94 Saylor JD, Bahna SL.
Anaphylaxis to casein hydrolysate formula.
J Pediatr. 1991;118:71–74
utile un prick-by-prick
Sampson HA, Bernhisel-Broadbent J, Yang E, Scanlon SM.
Safety of casein hydrolysate formula in children with cow milk allergy.
J Pediatr. 1991;118:520–525
preventivo con l’idrolisato
Eur J Pediatr 1993;152:760–762.
che si vuole usare
Ellis MH, Short JA, Heiner DC.
Anaphylaxis after ingestion of a recently introduced hydrolyzed whey protein formula.
J Pediatr 1991;118:74–77 .
Schwartz RH, Amonette MS.
Cow milk protein hydrolysate infant formulas not always hypoallergenic.
J Pediatr 1991;119:839–840 .
adeguatezza nutrizionale degli idrolisati
Normale apporto proteico (formula ESPGHAN)
Hill DJ, Cameron DJS, Francis DEM, Conzales-Andaya AM, Hosking CS.
Challenge confirmation of late-onset reactions to extensively hydrolyzed formulas in infants with multiple food protein intolerance.
J Allergy Clin Immunol 1995;96:386
–94.
Isolauri E, Su ¨tas Y, Ma¨kinen-Kiljunen S, Oja S, Isosomppi R, Turjanmaa K.
Efficacy and safety of hydrolyzed cow milk and amino acidderived formulas in infants with cow milk allergy. J Pediatr 1995;127: 550 –7.
Verwimp JJM, Bindels JG, Barents M, Heymans HAS.
Symptomatology and growth in infants with cow’s milk protein intolerance using two different whey-protein hydrolysate based formulas in a primary health care setting.
Eur J Clin Nutr 1995;49(suppl):39 –48.
Am J Clin Nutr 2005;82:140 –5.
In conclusion, the length growth of infants withCMA reached the mean Finnish reference value by age 2 y in both groups .
Weight-for-length measurements in the infants remained below the 50th percentile by age 2 y. However, the weight-for-length measurements in the infants continued to reach the 50th percentile by age 4 y in both study groups . The mean intake of nutrients and nutritional status followed recommendations;
Clinical and Experimental Allergy, 36, 311–316
• • • •
100 bambini (42 F) Età 3.17 anni (0.18-14.6) APLV (pregressa anafilassi o DBPCFC) Tutti mangiavano riso eccetto sei (ancora non introd.)
DBPCFC con Risolac: 100% negativi
* * * * * * * p < 0.05
dieta libera idrolisato caseina idrolisato riso latte soia
studio NON randomizzato
“bevanda eccellente in gusto e consistenza, senza colesterolo, povera in grassi e prodotta utilizzano acqua di fonte.
Adatta per ALLERGIE E INTOLLERANZE ALIMENTARI A GLUTINE, LATTE, SOIA .”
DA a 15 gg diagnosi di APLV fatta con test “ citotossico ”
a 5 mesi dieta giornaliera: 3 pasti di 220 ml di latte di riso + 3 cucchiaini di crema di riso, una pappa di crema di riso in brodo vegetale con olio di girasole, ed 1 mela….
…dopo 20 gg di tale dieta: acrocianosi ed edema degi arti inferiori e contrazione della diuresi
Allergy, 2003 58 (1), 88–89.
Formule a base di aminoacidi
Neocate, Neocate Advance, Pregomin AS
•
Normale apporto proteico (formula ESPGHAN)
•
Normale accrescimento
(necessari ulteriori studi più prolungati)
(Niggemann B, Pediatr Allergy Immunol 2001)
•
Riacutizzazione della DA
(durante il DBPFC)
Caffarelli C, Clin Exp Allergy 2002)
•
Scarsa palatabilità
(± come eHF) •
Alto prezzo
Le Raccomandazioni delle Societa’ Scientifiche Internazionali
AAP, Committee on Nutrition. Soy protein-based formulas: recommendations for use in infant feeding.
Pediatrics. 1998;101:148–153
ESPACI ed ESPGHAN Joint Statement.
Arch Dis Child 1999;81:80-84
AAP, Committee on Nutrition. “Hypoallergenic
Infant Formulas”, Pediatrics 2000;106:346-349
ALLERGIA
Idrolisati spinti Aminoacidi
NON IgE mediata
si si
AAP, 1998 IgE-mediata
si si
ESPACI & ESPGHAN, 1999 NON IgE mediata IgE mediata
si si si si
AAP, 2000 NON IgE mediata IgE mediata
si si
(chi non tollera eHF)
http://adc.bmj.com/cgi/reprint/92/10/902
distingue: • tra bambini che hanno avuto reazioni mentre allattati al seno o no • reazioni modeste (orticaria-angioedema) • reazioni severe
(anafilassi, ritardo crescita [per diarrea cronica, vomito ripetuto,ecc], DA severa essudativa, asma, edema laringeo)
1° scelta: eHF 2° scelta: AAF • se il b. rifiuta eHF • se non migliora con eHF • costo/beneficio (diverso nei vari Paesi: es. rimborsabilità o meno) AAF
possono
essere una prima scelta
(per evitare il potenziale rischio di reazioni ai residui peptidi dell’eHF, evidenza D):
• reazioni in lattante allattato al seno
(sensibile a piccole quantità)
• prevalenti sintomi gastro-intestinali
(forme non IgE-mediate)
• allergia alimentare multipla
(latte, uova, arachidi)
• reazioni severe
Clinical and Experimental Allergy, 37, 808–822
• Efficacia AAF in pazienti con CMA • AAF vs eHF; AAF vs SF; AAF vs CMF • Outcomes: gastrointestinali, dermatologici, respiratori, crescita • 20 studi: 6 RCT, 7 CT, 7 CR • No metanalisi per la disomogeneità dei dati
Clinical and Experimental Allergy, 37, 808–822
Findings from RCT comparisons of AAF with eHF showed that both formulas are equally efficacious at relieving the symptoms of CMA in confirmed or suspected cases. However, infants in specific subgroups (e.g. non-IgE mediated food-induced gastro-enterocolitisproctitis syndromes with failure to thrive, severe atopic eczema, or with symptoms during exclusive breastfeeding ) were more likely overall to benefit from AAF, as intolerance to eHF may occur . In such cases, symptoms persisting despite eHF feeding usually remit on AAF , and catch-up growth may be seen.
Further studies are required to determine the relative medical or economic value of initial treatment with AAF in infants at high risk of eHF intolerance.
..e il latte di soia?
Le Raccomandazioni delle Societa’ Scientifiche Internazionali
AAP, Committee on Nutrition. Soy protein-based formulas: recommendations for use in infant feeding.
Pediatrics. 1998;101:148–153
ESPACI ed ESPGHAN Joint Statement.
Arch Dis Child 1999;81:80-84
AAP, Committee on Nutrition. “Hypoallergenic
Infant Formulas”, Pediatrics 2000;106:346-349
ALLERGIA
Idrolisati spinti Aminoacidi
NON IgE mediata
si si
AAP, 1998 IgE-mediata
si si
Latte soia no si
(maggior parte)
ESPACI & ESPGHAN, 1999 NON IgE mediata IgE mediata
si si si si
non in fase iniziale,
(anche se una certa proporzione lo tollera)
AAP, 2000 NON IgE mediata IgE mediata
si si
(in casi selezionati)
no si
(anche in fase iniziale)
• • • • • • •
170 bambini età media di 7 mesi (range 2-11 mesi) Caratteristiche simili di base allergia alle proteine del latte vaccino (DBPCFC, tranne 4 casi di anafilassi).
randomizzati a latte di soia (80 bambini) o a idrolisato spinto di sieroproteine (90 bambini). DBPCFC nel caso di sospetta reazione con la formula usata (eHF o SF) Follow up di 2 anni
tabella 1
Caratteristica
• Dermatite atopica • S. gastrointestinali
SF
• sesso 49/31 • APLV Immediata/Ritardata
41/39
52% 19%
eHF
50/40
59/31
64% 28%
risultati
reazioni avverse al DBPCFC) nel 10% latte di soia
(confermate dal
(95% CI = 4.4%-18.8%)
Stessa incidenza sia in CMA IgE o non IgE associata
reazioni avverse all’ idrolisato spinto CI = 0.3%-7.8%) nel 2.2% (95%
La p è = 0.031
RRA = 7.8% (10% - 2.2%) e NNT = 12.8
Rischio Relativo per reazioni avverse è = 4.5
bambini alimentati con LS nei
bambini di età inferiore ai 6 mesi: avverse al latte di soia verso il 5% di quelli sopra i 6 mesi; p = 0.01; Rischio Relativo = il 5 25% reazioni
The use of unmodified mammalian milk protein, including unmodified cow’s, sheep, buffalo, horse or goats’ milk, or unmodified soy or rice milk , is not recommended for infants.
Soy protein, for example, is not hypo-allergenic.
(ref. lavoro di Klemola)
In particularly, infants with multiple food allergies and eosinophilic enterocolitis syndrome react to formulas which include soy protein.
Soy may be considered in infants refusing to drink eHF and/or AAF, especially beyond the age of 6 months.
Moreover, soy formulations contain high concentration of phytate, aluminium and phyto-oestrogens (isoflavones)
..e il latte di altri animali?
Latte di capra: limiti nutrizionali
•
Inadeguato nel primo anno di vita (dispepsia putrefattiva, disidratazione) per eccessiva quota proteica,
osmolarità
e carico renale di soluti.
•
Deve essere diluito.
•
Deficiente
in vitamina B12, B6, C, D,
ferro
ed
acido folico
(se non integrato espone a rischi carenziali, soprattutto anemia megaloblastica).
•
Di più difficile reperimento; costo elevato.
Cross-reattività tra LC e LV...
provata da numerosi studi...
•
in vivo sull’animale da esperimento
( Hoffman KM et al. In vivo allergenic cross-reactivity of cow milk and goat milk, J Allergy Clin Immunol 1995; 95: 759)
•
in vitro sull’uomo
( Bernard H et al. Sensitivities of cow’s milk allergic patients to casein fraction of milks from different species. Allergy 1992; 47: 306) (Spuergin P et al. Allergenicity of
- casein from cow, sheep and goat. Allergy 1997; 52: 293-298) (Bellioni-Businco B et al. Allergenicity of goat’s milk in children with cow’s milk allergy. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: 1191-4) (Restani P et al. Cross-reactivity between milk proteins from different animal species. Clin Exp Allergy 1999; 29: 994-1004)
•
in vivo sull’uomo
( Bellioni-Businco B et al. Allergenicity of goat’s milk in children with cow’s milk allergy. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: 1191-4)
Cross-reattività tra LV & altri latti
La sequenza aminoacidica della - caseina di capra è omologa al 87 - 94% a quella bovina ed ovina.
(Spuergin P, Walter M, Schiltz E et al. Allergenicity of
- casein from cow, sheep and goat. Allergy 1997; 52: 293-298)
All’immunoblotting, anticorpi monoclonali (MoAb) specifici per la caseina e la β-lattoglobulina bovine reagiscono indifferentemente e nello stesso modo con le frazioni ottenute dopo elettroforesi (SDS-PAGE) dal
latte di mucca
, di
bufala
, di
capra
e di
pecora
.
(Restani P et al. Cross-reactivity between milk proteins from different animal species. Clin Exp Allergy 1999; 29: 994-1004)
Segnalazioni di allergia al latte di capra (e pecora) ma non al latte di mucca
• • • •
♀
2 anni:
Umpierrez A et al. Allergy to goat and sheep cheese with good tolerance to cow cheese. Clin Exp Allergy 1999; 29: 1064-1068
♂
15 anni, 1
♂
25 anni:
Wuthrich B et al. Allergy to cheese produced from sheep’s and goat’s milk but not to cheese produced from cow’s milk. J Allergy Clin Immunol 1995; 96: 270-273
♂
19.
5 anni:
Calvani M jr et al. Anaphylaxis to sheep’s milk cheese in a child unaffected by cow’s milk protein allergy. Eur J Pediatr 1998; 157: 17-
♂
10 anni
allergia solo al latte di capra a 15 anni comparsa anche di APLV
:
Fiocchi A et al. Evolution from ewe’s milk to cow’s milk allergy.
Allergy 1999; 54: 401-408
“Bottle fed infants with cow’s milk protein allergy should not be fed preparations based on unmodified milk of other species (such as goat’s, sheep’s, buffalo’s, horse’s milk) because of a high rate of cross reactivity”.
inizi XX secolo
RIAP, ottobre 2007 – Anno XXI . Num. 5
studi pubblicati fin’ora
Iacono G, Carroccio A, Cavataio F, Montalto G, Soresi M, Balsamo V
.
Use of
ass’ milk in multiple food allergy. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1992;14:177-81
Carroccio A, Cavataio F, Montalto G, D’amico D, Alabrese L, Iacono G.
Intolerance to hydrolysed cow’s milk proteins in infants: clinical characteristics and dietary treatment
.
Clin Exp All 2000;30:1597-1603 Monti G, Bertino E, Muratore MC, Coscia A, Cresi F, Silvestro L, Fabris C,
Fortunato D, Giuffrida MG, Conti A. Efficacy of donkey’s milk in treating highly problematic cow’s milk allergic children: an in vivo and in vitro study. Pediatr
Allergy Immunol 2007:18:258-264 Vita D, Passalacqua G, Di Pasquale G, Caminiti L, Crisafulli G, Rulli I, Pajno
GB. Ass's milk in children with atopic dermatitis and cow's milk allergy: crossover
comparison with goat's milk
.
Pediatr Allergy Immunol. 2007 Nov;18(7):594-8
1° studio Iacono
•
9/9 SPT+ LV
•
Buon recupero ponderale con LA J Pediatr Gastroenterol Nutr 1992;14:177-81
2° studio Iacono
• Studio caso-controllo retrospettivo • 21 b. studiati in 7 anni • Range d’età 10 gg-9 mesi (mediana 2 mesi) • Follow-up 1-8 anni (mediana 4 anni) • SF, LC, eHF non tollerati • Gruppo controllo 70 b. CMA allattati con eHF • gruppo LA maggiormente poliallergici
vs
gruppo eHF (p<0.0001) • A fine studio tolleranti a LV 11/21 (52%) gruppo LA
vs
gruppo eHF 55/70 (78%) p<0.01 ed anche più precocemente • Nessuna anafilassi con LA • 3/21 (14%) sono diventati allergici al LA
Clin Exp All 2000;30:1597-1603
Monti G et Al. Pediatr Allergy Immunol 2007:18:258-264
• Studio prospettico, non randomizzato, non controllato
(serie di casi)
• 46 bambini con accertata APLV
(5 anafilassi, 41 DBPCFC)
• Range d’età 12-149 mesi
(media 36 mesi)
• 33 APLV-IgE mediata e 13 non IgE-mediata • Solo 7/46 (15%) sintomi di tipo immediato, tutti gli altri DA e/o GI • SF, eHF non tollerati e rifiuto AAF • Prima dell’inizio: SPT, DBPCFC per LV e LA, IgEs LV e Immunoblotting con LA
(debole cross reattività aspecifica)
• 8 DBPCFC positivo per LA con sintomi immediati
(5/8=62,5% SPT+ LA)
• LA tollerato da 1 solo b. su 5 con precedente anafilassi da APLV!
• LA tollerato 13/13 APLV non IgE-mediata, e dal 76% (25/33) APLV IgE-mediata • LA assunto da 38 b. per 2-30 mesi
(media 10 mesi, mediana 8 mesi)
Nonostante l’asserita palatabilità dell’alimento molti bambini abbandonano lo studio e non viene riferito il motivo
• LV e LA preparati in modo diverso per i test
in vivo
• LA non è stato tollerato dal 90% degli allergici al LV e
in vitro
• Studio randomizzato cross-over singolo cieco
(valutatore SCORAD)
• 28 bambini
(15 M; 0,6-3,8 anni, mediana 2,5anni)
• tutti APLV
(SPT+ e DBPCFC+)
• SPT+ LA 0/28; SPT+ LC 8/28 • SCORAD medio= 45
(range 21-66)
• Idrossizina, steroidi topici (?), claritromicina per 3 gg se necessari • Crossover latte asina (AM)
vs
latte di capra (GM)
Non riportato alcun dato sui farmaci ammessi !
• A fine studio DBPCFC +: LC: 23/26 LA: 1/26 • Nessuno reazioni sistemiche
mammiferi “alternativi”...
… no serum used in this study contains IgEs reacting with camel's milk proteins. Camel's milk was also not recognized from circulating IgEs from a child specifically allergic to ewe's milk. Specific antibovine monoclonal antibodies cross reacted with proteins from other mammalian species, apart from those of camel. CONCLUSIONS: Homologies in amino acidic composition could justify the cross-reactivity observed between proteins from different animal species. On the other hand, the phylogenetic difference could be responsible for the failed recognition of camel's proteins by circulating IgEs and monoclonal antibodies.
Restani P et al. Cross-reactivity between milk proteins from different animal species. Clin Exp Allergy 1999; 29: 994-1004