Кафедра фармакологии и клинической фармакологии Лекции №22 на тему:

Принципы медикаментозного лечения и профилактики инфекционных и паразитарных заболеваний.

Фармакология хинолонов, противовирусных, противогрибковых и противотуберкулезных средств

Хинолоны и фторхинолоны

Хинолоны

Синтетические противомикробные средства с выраженными антибиотическими свойствами.

Классификация

(по Quintilliani R. и соавт., 1999 ) : I поколение нефторированн ые

кислота

(

Неграм

)

Оксолиновая кислота Пипемидовая кислота

(Палин) II поколение «грамотрицательн

Ципрофлоксацин

(Ципробай, ( Ципринол)

Норфлоксацин

(Нолицин)

Офлоксацин

(Офлоксин,

Таривид

)

Пефлоксацин

(Абактал)

Ломефлоксацин

Максаквин, III поколение «респираторные »

Спарфлоксацин

(Загам,

Спарфло)

Левофлоксацин

(Таваник) IV поколение «респираторные »+ «антианаэробны е»

Моксифлоксацин

(Авелокс)

Гатифлоксацин

(Теквин, Тебрис)

Гемифлоксацин

Хинолоны

Механизм действия

Оказывают бактерицидный эффект.

Точка прило ж ения – бактериальные

топоизомераза IV)

.

У грамположительных

ферменты

(ДНК-гираза и

бактерий основной мишенью служит

ДНК-топоизомераза IV

, а у

грамотрицательных

–

ДНК-гираза

.

ДНК-гираза грамотрицательных бактерий состоит из двух А-субъединиц и двух В-субъединиц. Мишенью хинолонов служит субъединица А, отвечающая за разрыв и сшивание двойной спирали ДНК. ДНК топоизомераза IV разделяет перекручивание между собой кольцевые молекулы ДНК, образующиеся при репликации. Хинолоны препятствуют разъединению дочерних ДНК, подавляя активность ДНК-топоизомеразы IV.

Преимущества фторхинолонов перед хинолонами I поколения

     

ПО ФАРМАКОДИНАМИКЕ:

более широкий спектр активности, включающий:

стафилококки (в том числе PRSA); грамотрицательные кокки (гонококк, менингококк,

М.catarrhalis

); грамположительные сибирской язвы); палочки (листерии, коринебактерии, возбудители грамотрицательные палочки полирезистентные (

E.coli

, семейства

Enterobacteriaceae

, включая сальмонеллы, шигеллы, протеи, энтеробактеры, клебсиеллы,

P.aeruginosa

, серрации, провиденции, а также кампилобактеры.

цитробактеры, морганеллы), отдельные препараты (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин и др.) активны против

M.tuberculosis

; действуют на некоторые внутриклеточные микроорганизмы (легионеллы).

Преимущества фторхинолонов перед хинолонами I поколения

ПО ФАРМАКОКИНЕТИКЕ:

   создают высокие концентрации в крови и тканях при приеме внутрь, причем биодоступность не зависит от времени приёма пищи; хорошо проникают в различные органы и ткани: легкие, почки, простату; имеют длительный Т 1/2 , назначаются 1-2 раза в день.

ПО ПЕРЕНОСИМОСТИ:

  нежелательные реакции со стороны ЖКТ и ЦНС встречаются реже; могут быть использованы при почечной недостаточности .

    

Микробиологические особенности хинолонов:

II поколения

малочувствительны большинство стрептококков пневмокок), энтерококки, хламидии, микоплазмы; (в том не действуют на спирохеты, листерии и большинство анаэробов.

числе

III поколения

обладают более высокой активностью в отношении пневмококков (включая пенициллинорезистентные) и атипичных возбудителей (хламидии, микоплазмы).

IV поколения

по антипневмококковой активности и действию на атипичных возбудителей превосходят хинолоны предшествующих поколений; обладают высокой анаэробов (

B.fragilis

активностью против неспорообразующих и др.), что дает потенциальную возможность применять их при интраабдоминальных и тазовых инфекциях в виде монотерапии.

Особенности нежелательных реакций фторхинолонов (класс-эффекты)

 торможение развития хрящевой ткани, поэтому

противопоказаны беременным и кормящим матерям; у детей могут применяться только по особым показаниям

;  в редких случаях возможно развитие тендинитов (воспаление сухожилий, особенно ахилловых), что при физической нагрузке может вести к их разрывам;  удлинение интервала QT на электрокардиограмме, что может провоцировать развитие желудочковых аритмий;  фотодерматиты.

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА

Противовирусные средства (ПВС)

Вирус

– наиболее мелкая форма живой материи;нуклеопротеид, состоящий либо из

ДНК

, либо из

РНК

, окруженной протеиновой или протеин липидной оболочкой.

Вирус

– это внутриклеточный «паразит», т.к. проникает в клетку и размножается в ней, образуя дочерние популяции Синтез новых вирусных геномов (транскрипция) и новых вирусных белков (трансляция), их транспорт и сборка новых вирионов осуществляется

САМИМИ

инфицированными клетками

Вирусы

(в отличие от бактерий) –

НЕ СПОСОБНЫ

к самостоятельному делению и размножаются только в клетке-хозяина Любое торможение, блокада, угнетение вирус специфических процессов (вирус-паразит), которые тесно связаны с метаболизмом, жизнедеятельностью клетки макроорганизма, практически всегда оказывает неблагоприятное, токсическое действие и на клетку-хозяина

Нежелательные эффекты ПВС

польза? : риск?

Противовирусные препараты

– ЛС, вызывающие гибель вирусов, тормозящие их репродукцию как «паразитов» в клетках организма (клетки-«хозяина»), предназначенные для лечения и профилактики вирусных заболеваний (грипп, герпес, ОРВИ, ВИЧ-инфекция и др.)

КЛАССИФИКАЦИЯ ПРОТИВОВИРУСНЫХ СРЕДСТВ (I)

Противогриппозные Противогерпетические (а) и антицитомегаловирусные (б) Препараты, влияющие на ВИЧ-инфекцию •

Ремантадин

(

Remantadine, альгирем)

[ преимущественно вирусы гриппа А 2 и коревой краснухи] 

Оксолин

[ преимущественно вирус гриппа А и аденовирусы] а) •

Ацикловир

(

зовиракс

) •

Валацикловир

(

валтрекс

) •

Индоксуридин

(

офтан

) б) •

Ганцикловир

(

цимевен

) •

Фамцикловир

(

фамвир

) •

Зидовудин

(

азидотимедин, ретровир)

•

Абакавир

(

зиаген

) •

Диданозин

(

видекс)

•

Ламивудин

(

эпивир

) •

Ставудин

(

зерит

)

КЛАССИФИКАЦИЯ ПРОТИВОВИРУСНЫХ СРЕДСТВ (II)

Иммуноглобулины Вирусные вакцины Широкого спектра

неспецифичес кого

противовирусного действия • Иммуноглобулин человеческий нормальный • Иммуноглобулин цитомегаловирусный (против TORCH инфекций) • Иммуноглобулин человеческий против герпеса простого • Инактивированная вакцина против вируса гриппа Интерфероны • ИФ лейкоцитар (

инфлувак, ваксигрипп, флюарикс)

• Вакцина против кори, паротита, краснухи, полиомиелита, герпеса и т.д.

Интерфероногены (индукторы ИФ) ный человеческий • α-ИФ

(реаферон,

• Тилорон (

амиксин)

• Амизон

роферон, интрон, виферон)

• Дибазол • β-ИФ

бетасерон)

• γ-ИФ

(авонекс, (гамма ферон, иммуно-

• Теофиллин • Изопринозин (

инозиплекс)

• Циклоферон

ферон)

НАПРАВЛЕННОСТЬ ДЕЙСТВИЯ ПРОТИВОВИРУСНЫХ СРЕДСТВ (I)

Ингибиторы

адгезии, адсорбции и депротеинизации

(«раздевания») вирусов Ингибиторы синтеза

нуклеиновых кислот

будущего вируса Ингибиторы синтеза белков структурных и ферментных будущего вируса Прямые вирулоциды =

убивают вирусы вне клеток

•Ремантадин

(римантадин, альгирем)

[ взаимодействуют с белком М 2 вируса гриппа, что блокирует образование ионных каналов в липидной оболочке и вход протонов внутрь вирионов и последующее его «раздевание» ] Аналоги нуклеозидов (пуринов и пиримидинов), которые встраиваются в синтезируемую вирусную нуклеиновую кислоту – «ложная» ДНК/РНК Вируса (

летальный для вируса синтез

)

Препараты интерферонов

•

Оксолин

• Госиптол • Риолоксол • Бонафтон • Хелепин и др .

НАПРАВЛЕННОСТЬ ДЕЙСТВИЯ ПРОТИВОВИРУСНЫХ СРЕДСТВ (II)

Ингибиторы герпевирусной

ДНК полимеразы

Избирательно активируемые

тимидинкиназой

, блокируют

ДНК полимеразу

Ингибиторы

обратной транскриптазы

ретровирусов, включая ВИЧ: Ингибиторы

протеаз

молекул полипротеинов («ранних» белков) • Видарабин • Цитарабин • Индоксуридин

(офтан)

• Ацикловир

(зовиракс)

• Фамцикловир

(фамвир)

• Ганцикловир

(цимевен)

• Зидовудин

(азидотимидин)

• Диданозин, • Ламивудин • Ставудин .

• Индинавир

(криксиван)

• Ритонавир (норвир) • Саквинавир (фортоваза) Ингибиторы

нейраминазы

• Зинамивир

(реленца)

• Оселтамивир

(тамифлю)

Этапы репродукции вирусов – «мишени» действия основных противовирусных средств

1 2 3

Адгезия вируса Адсорбция вируса « Раздевание» вируса в клетке хозяина «прилипание» вируса к клетке Синтез НК вируса из генетического материала клетки хозяина

4

Структурные белки Синтез «ранних» вирусных белков Синтез «поздних» вирусных белков Белки ферменты высвобождение вирусного генома

1.

проникновение вируса внутрь клетки

Прямые вирулоциды

бонафтон и др.)

2. Адамантамины

-

индинавир и др.)

хозяина хозяина

(оксолин, (ремантадин)

3. Аналоги нуклеозидов

(ацикловир, зидовудин,

4. Интерфероны и индукторы ИФ

Сборка дочерних популяций

Основные группы противовирусных средств

Выход новых вирусов из клетки хозяина

Фармакология противовирусных средств

Интерфероны (система ИФ – важнейших факторов неспецифической резистентности организма человека) – низкомолекулярные индуцибельные белки цитомены , выполняющие в организме контрольно регуляторную функцию Природа α ИФ β ИФ Синтезируют В лимфоциты периферической крови Образуют фибробласты γ ИФ Продукт стимулированных Т лимфоцитов, NK клеток, макрофагов   Препараты ИФ: природные рекомбинантные Направление на сохранение клеточного гомеостаза

NB!

Основное биологическое предназначение ИФ – индукция (вызывание)

АНТИВИРУСНОГО

состояния клетки Функции ПротивоВИРУСНАЯ ПротивоОПУХОЛЕВАЯ Иммуномодулирующая Радиопротекторная   • п/вирусные ЛС п/опухолевые ЛС иммунотропные ЛС

Фармакология противовирусных средств

Инфицирован ная вирусом клетка Синтез α и β ИФ ИФ индуцирует: Образование 2 ’ 5 ’ олигоаденилат синтетазы Синтез аденин тринуклеотидов Активация эндонуклеаз Деградация вирусной мРНК Резистентная к вирусной инфекции клетка Образование протеинкиназы Инактивация факторов элонгации -2 Ингибирование синтеза белка Почему препараты ИНТЕРФЕРОНА создают АНТИВИРУСНОЕ состояние клетки?

[ антивирусное действие ИФ ] 1. ИФ, не проникая в клетки макроорганизма, взаимодействует с рецепторами на мембране.

2. Активируется система внутриклеточных мессенджеров, передающих информацию в ядро клетки на ДНК 3. Опосредованно активируются гены, кодирующие образование антивирусных

ферментов:

а) протеинкиназы, которая в присутствии вирусной РНК аутофосфорилируется, нарушая сборку белковой молекулы будущего вируса; б)

2 ’ 5 ’

образует

олигоаденилатсинтетазы

, которая в присутствии вирусной РНК аденинтринуклеотид, активирующий латентную эндонуклеазу, разрушающую мРНК вируса.

Блокада проникновения и размножения Вирус В основе противовирусного действия препаратов ИФ лежит подавление

синтеза вирусных белков

Нежелательные (побочные) эффекты противовирусных средств

 Нарушение функции печени (повышение уровня билирубина и печеночных ферментов крови) .

 Нефротоксический эффект (повышение уровня мочевины и креатинина в крови) .

 Подавление функции костного мозга (анемия, лейкопения, тромбоцитопения) .

 Поражение ЦНС (головокружение, головная боль, судороги, атаксия, психоз) .

 Периферическая нейропатия .

 Поражение ЖКТ (тошнота, рвота, боль в животе, метеоризм, изъязвления слизистой оболочки желудка .

панкреатит) .

 Гипергликемия и сахарный диабет .

 Повышение риска кровотечения у больных с гемофилией .

 Кожные аллергические реакции .

 Поражение слизистых оболочек .

ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА

Особенности Mycobacterium tuberculosis

   локализуются внутриклеточно ; имеют длительный период метаболической инертности ; высокая вероятность развития устойчивости к любому противотуберкулезному средству (легко мутируют плазмиды резистентности)

ПОЭТОМУ

используется комбинация препаратов

1 го

ряда и бацилловыделение прекращается, короткий курс – 6-9 мес .

В «плевке» мокроты сохраняются до лучи убивают М .

tuberculosis 6 мес в течение 5 мин.

., но прямые солнечные Старые фтизиатры говорят, что «сытый человек туберкулезом не болеет». И в этой истине не только алиментарная проблема. Микобактерия кислотоустойчива, Ей не страшна HCL, секретируемая и пустым желудком, однако пищеварительные ферменты разрушают ее как и другие белковые тела. Следовательно, что при контакте с больным туберкулезом персонал и близкие должны довольно часто принимать пищу. (

Визель А.А., Гуралева М.Э., 1999)

Противотуберкулезные препараты (п/ tbc) — это химиотерапевтические средства, эффективные в отношении микобактерий туберкулеза с преимущественно туберкулоцидным (изиниазид, рифампицин) или туберкулостатическим (этамбутол и др .) действием

КЛАССИФИКАЦИЯ П/TBC СРЕДСТВ

Препараты 1

го

ряда

[  

Изониазид Рифампин

( (

тубазид

) синтез клеточной стенки микобактерий вследствие необходимых для синтеза миколевых кислот

рифамицин,рифацин

) ферментов, – производные Str. mecliat.

ДНК-зависимой РНК-полимеразы, синтез   РНК ]

Этамбутол

Пиразинамид

Препараты 2

го

ряда

      Капреомицин Циклосерин синтез клеточной стенки Этионамид – близок к изиниазиду = синтез миколевых кислот Аминосалициловая кислота Виомицин – антибиотик из Str. Reptoruyces Рифабутин, а также  амикацин (аминогликозиды III поколения)  фторхинолоны (ломефлоксацин) )

Комбинированные п/tbc средства

•Зукокс, мекокс, римактазид = рифампицин + изиниазид •Рифампицин плюс = рифампицин + изиниазид + пиразинамид •Майрин-П, рукокс-4, форекокс =рифампицин + изиниазид + этамбутол + пиразинамид

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА

Противогрибковые средства

Группа препаратов, применяемых при лечении микозов - заболеваний, вызванных патогенными и условно-патогенными грибами

КЛАССИФИКАЦИЯ

Противогрибковые антибиотики •

Нистатин

• Леворин • Натамицин

(пимафуцин)

• Гризеофульвин • Амфотерицин В

(фунгизон)

•

Амфоглюкамин

• Микогептин Противогрибковые препараты синтетического происхождения

АЗОЛЫ: Кетоконазол

(

низорал);

Клотримазол (канестен); Миконазол (дактрин); Флуконазол (дифлюкан)

АЛЛИЛАМИНЫ,

Тербинафин

ПИРИМИДИНЫ*,

(ламизил);

Хлорнитрофенол** (нитрофунгин)

НИТРОФЕНОЛЫ**:

Флуцитозин*

(анкотил)

;

ПРОИЗВОДНЫЕ УНДЕЦИЛЕНОВОЙ

Ундецин; Цинкундан; Микосептин

КИСЛОТЫ: КОМБИНИРОВАННЫЕ

Микозолон; Кандерм-БГ

ПРЕПАРАТЫ:

Клион Д;

ПРОИЗВОДНЫЕ

Деквалинил

ДРУГИХ

(декамин)

ХИМИЧЕСКИХ ГРУПП:

Циклопироксоламин Толциклат

(батрафен); (толмицен);

Аморолфин Толнафтат

(лоцерил); (хинофунгин);

Механизмы действия противогрибковых средств

Оказывают фунгицидный, фунгистатический и антибактериальный эффект

 Ингибируют ключевые ферменты синтеза эргостерола – основного структурного компонента клеточной стенки грибов : сквалиэпоксидазу (тербинафин, толциклат),

14 редуктазу и 7,8-

изомеразу (аморолфин) ;

цитохром Р -450 зависимые энзимы

грибов (азолы, комбинированные средства) –

фунгистатический эффект

 Связываются со стеролами клеточных мембран, повышают их проницаемость и

вызывают гибель грибов

: противомикозные антибиотики (кроме гризеофульвина) ; производные ундециленовой кислоты  Ингибируют синтез нуклеиновых кислот и

нарушают размножение

клеток через грибов : гризеофульвин, флуцитозин  Блокируют транспорт аминокислот, фосфатов, ионов кальция клеточные мембраны грибов : циклопироксоламин

Показания

СИСТЕМНЫЕ МИКОЗЫ

    

Кандидоз

(противогрибковые антибиотики, азолы)

Фавус

(гризеофульвин, кетоконазол, тербинафин, нафтифин)

Криптококкоз

(амфотерицин В, микогептин, флуконазол, флуцитозин)

Бластомикоз

(амфотерицин В, амфоглюкамин, тербинафин)

Аспергиллез

(амфотерицин В, амфоглюкамин, микогептин)

ЛОКАЛИЗОВАННЫЕ МИКОЗЫ

     

Кандидоз

(противогрибковые антибиотики, азолы)

Трихофития, микроспория, эпидермофития

производные ундециленовой кислоты) (гризеофульвин, азолы,

Онихомикозы

(натамицин, гризеофульвин, азолы, циклопироксоламин)

Трихомикозы

(гризеофульвин, кетоконазол, тербинафин, клион Д)

Микозы глаз

(кетоконазол, итраконазол)

Отомикозы

(натамицин, эконазол)

Особенности применения



Клотримазол

применяется только местно, активен против стрептококков, стрептококков, трихомонад 

Кетоконазол

несовместим с антацидами, Н 2 блокаторами, так как они понижают кислотность и уменьшают его всасывание 

Нистатин

несовместим с глюкозой 

Флуконазол, итраконазол, кетоконазол

с осторожностью применяют у больных с нарушениями функции печени 

Итраконазол

нельзя применять одновременно с антикоагулянтами, антагонистами кальция, винкристином, рифампицином 

Батрафен

проникает через роговицу 

Амфоглюкамин

и

итраконазол

назначают после приема пищи ;

гризеофульвин

и

кетоконазол

– во время еды

Спасибо !

Дякую!

С уважением, Виталий Мамчур