血管生成与肿瘤

重庆医科大学病理教研室米粲教授

肿瘤组织微血管数量和形态在肿瘤病理诊断和预后判断上具有重要的辅助作用。肿瘤做血管不仅在形态上不同于正常血管，而且在生物学功能上也有其特殊性。

肿瘤组织内新生的微血管一般遍布整个肿瘤组织，但分布上并不均一。血管生成最活跃、微血管密度最高的区域被称为所谓“血管热点区”（ hot spots ），这也是进行肿瘤微血管密度测定的选择区域。很多肿瘤的微血管新生主要分布在肿瘤生长活跃的边缘。

肿瘤的新生血管分布上常常无规律，分支紊乱，管腔不规则，可表现为狭窄、扩张或扭曲。新生血管呈血窦状、条索状、管壁薄，甚至仅有一层内皮细胞，或管壁很厚，但结构上仍然不完善。

内皮细胞一般比较幼稚，细胞间常有裂隙，且缺乏基底膜，有时血管外的肿瘤细胞可直接与血管管腔相连。肿瘤内的微血管常常出现周细胞的增生，但又往往缺乏完善的平滑肌层。

肿瘤血管的结构缺陷是这些血管具有高通透性的结构基础，也是肿瘤转移的途径之一。

不同类型的肿瘤间质血管虽然没有本质区别，但在形态和数量上却有不同：  生长活跃的恶性肿瘤常富于血管，如内分泌肿瘤、肾癌、骨肉瘤、绒毛膜癌、破骨细胞瘤、胶质母细胞瘤和肝细胞癌等：  硬癌、软骨瘤和软骨肉瘤中血管甚少。

不同肿瘤血管的形态又有一定的差异：  胶质母细胞瘤中新生血管不仅丰富，而且内皮细胞呈不同程度的增生、肥大；  绒毛膜癌、肝细胞癌等血管呈壁薄、明显扩张的血窦。

以恶性胶质瘤为例，肿瘤组织内新生血管的主要表现形式有： ①梭形内皮细胞呈索状排列，树枝状分布，有或无明显的血管腔，呈原始、幼稚的微血管； ②内皮细胞增生、肥大，管腔狭小，呈现厚壁血管；

③内皮细胞增生，形成球形血管壁内血管，呈现“肾小球样结构”； ④管腔大、壁相对较薄的较大的微血管，并形成血管心假菊形同结构； ⑤大量管壁退变和钙化的新生血管；

⑥增生血管丛呈蛇形密集排列，形成肿瘤与瘤周组织间的血管屏障； ⑦ 血管内皮区域性极度增生，呈片状的梭形细胞，构成“假肉瘤化”。

近年来有研究发现，瘤细胞之间可以产生进行营养物质运输的腔隙，形成特殊的“血管拟态（ vasculogenic mimtcry ）”，提示部分瘤细胞可以不依赖传统形态的血管而生存。这一发现引起了人们的极大兴趣和关注，但也出现了很大争议。

肿瘤微血管具有下列特性：低反应性高通透性低供氧能力

 由于肿瘤内新生的微血管在结构上的不完善，所以存在着对一些血管活性物质的反应性低的特性。

 肿瘤微血管高通透性的机制除了上述结构基础外，瘤组织中高表达的血管内皮细胞生长因子（又称血管通透性因子）起了重要的促进作用。在脑胶质瘤，这种特性常常引起肿瘤周围明显的水肿区。

 内皮细胞的幼稚、增生、肥大，基底膜的增厚和肿胀，血管管腔的狭窄，使得这些微血管供氧能力低于正常组织中的微血管。

肿瘤血管内皮细胞在分子遗传学特性上可能也不同于正常血管内皮和非肿瘤组织中的新生血管内皮，对抗血管生成物质的反应也不同。这正是进行在体抗血管生成治疗策略的一个重要生物学依据。研究这种特性上的差异对于探讨肿瘤血管生成机制很有意义。

新近， Vogelstein B 和 Kinzler KW 领导的研究组采用基因表达的系列分析（ serial analysis of gene expression,SAGE ）方法，比较研究了结直肠癌和正常肠粘膜血管内皮细胞的基因表达差异。

结果发现，二者基因表达存在差异。他们得到了 79 种差异表达的转录子，其中 TEM8 仅表达于肿瘤内皮而不表达于黄体形成中的内皮细胞，提示肿瘤血管生成和生理状态下的血管生成有明显不同。

这一发现为血管生成的基础和临床研究提供了重要资料，也引起了血管生成和肿瘤治疗研究者的重视。血管生成研究的开拓者 Folkman 称之为血管生成研究领域的一个里程碑。

但这种现象在肿瘤中是否普遍存在，不同组织学类型的肿瘤之间在内皮细胞的分子遗传学上有何差异，尚待探索。