Transcript Corea de Huntington

FISIOPATOLOGIA EN LA COREA DE
HUNTINGTON
George Huntington (1850-1916)
DEFINICION
La enfermedad de Huntington es una
enfermedad de etiología genética con
herencia autosómica dominante en la que la
repetición anormal de la tripleta CAG
produce de una proteína anormal
(huntingtina).
Se caracteriza por manifestaciones clínicas
como corea, ataxia y demencia.
* Epidemiología
Prevalencia de 1:10000 en caucásicos
Los que tienen padres con la enfermedad
tienen 50% probabilidad de sufrir la
enfermedad y mostrarán signos en la
3era o 4ta década de la vida.
Cromosoma afectado en Huntington
Brazo corto del cromosoma 4
* Genética
Enfermedad heredada autosómica dominante
50% prob. de heredar de padres a hijos
* Genética
25% de riesgo de heredar de abuelos a nietos
Causa
PÉRDIDA DE NEURONAS GABA.
En el Cuerpo Estriado las neuronas más
afectadas son las GABAÉRGICAS inhibidoras
y se cree que esta pérdida de inhibición
produce los movimientos descontrolados.
En cierta forma es como un modelo opuesto
al Parkinson.
CAUSA
Es causada por una mutación resultante en
la repetición CAG (poliglutamina) en la
proteína huntingtina, almacenada en el
brazo corto del cromosoma 4.
Los residuos de poliglutamato (poli-Q) son
altamente tóxicos para las células
neuronales cuando entran al núcleo.
FISIOPATOLOGIA
Huntingtina (Htt)
Es una proteína de 3100 aa que se expresa en células
neuronales y no neuronales.
En la mutacion las repeticiones CAG codifican una
cadena larga de residuos de glutamina a partir de la
metionina inicial.
Los fragmentos poliQ (Q poliglutaminas) forman
agregados e inclusiones intracelulares.
Por lo menos 20 proteinas interactúan con la región N
terminal de Htt que tiene que ver con diferentes
actividades celulares.
FISIOPATOLOGIA
Cola larga poliQ en la proteína Htt
- Agregación de proteína mutada Htt
-
Formación de inclusiones intracelulares
Interacciones patológicas proteína-proteína
Excitotoxicidad
Apoptosis
FISIOPATOLOGIA
La Huntingtina ( Htt ) normal es una proteina
esencial para el desarrollo.
En la Corea de Huntington se produce una mutacion.
La Htt mutada debe darle alguna nueva propiedad a
la proteína sin eliminar su función normal.
La prot. mutada dispara excitotoxicidad, producción
de radicales oxidativos, activación de caspasas y
muerte neuronal.
Aun no esta claro que lleva a la muerte neuronal.
FISIOPATOLOGIA
Los mecanismos por los cuales inducen neurodegeneración
incluyen la unión de la proteína anormal (huntingtina) a la
adenofosfatasa monofosfato cíclica, que hace que falte la
capacidad para iniciar la transcripción de otros genes, que
son necesarios para la actividad de la acetiltransferasa e
inhiben la histona acetilasa de la histona, lo cual altera el
sistema ubicuitina-proteosoma, con la posterior
manifestación de la enfermedad.
Tipo de mutación en Huntington (1993)
Expansión de repeticiones de tripletes de nucleótidos
CAG para glutamina
Repeticion C A G
Agregaciones intracelulares de Huntingtina
Htt normal
Htt mutada
FISIOPATOLOGIA
La expansión poliQ en Htt da
ganancia tóxica de función con
pérdida selectiva de neuronas en
estriado y cortex.
Htt aunque se expresa ubicuamente
en los enfermos hay daño selectivo
en el cuerpo estriado .
Htt y Apoptosis
Fragmentos de Htt se
acumulan y agregan
formando inclusiones
intranucleares
Los fragmentos en el
núcleo
aumentan transcripcion de
caspasa 1 que activa
caspasa 3 y clivan Htt
depletandola.
Con el progreso de la enf
se desencadena apoptosis
mitocondrial
Cascada de eventos en Huntington
apoptosis
Muerte neuronal
* Clínica
Inicio a mediana edad
35-45 años.
Primeros signos
motores son sutiles
hasta progresar a
movimientos
descontrolados de todos
el cuerpo: COREA
No sólo es una enfermedad motora, el
paciente pierde capacidad para
comunicarse Y hay síntomas psiquiátricos,
depresión, cambios de personalidad,
disminución de capacidad intelectual y
suicidio.
Por lo general mueren en 10-15 años.
COREA
Lat.: danza, que viene del
Gr. Choreia: coros.
Se producen movimientos
espasmódicos de
miembros y músculos
faciales como de danza.
Incoordinación motora.
Estos movimientos mas los
trastornos psquiatricos
despertaron en una época
temor y superstición.
Los juicios de Salem
POR “LAS BRUJAS DE SALEM”
MANIFESTACIONES
La corea se manifiesta como una pérdida
involuntaria y súbita del control, con
movimientos complejos, rápidos, arrítmicos e
irregulares, asociados con hipotonía muscular.
Las anormalidades motoras que no son de
corea, posiblemente, sean consecuencia
de un error en el control de
retroalimentación.
La edad típica de comienzo es entre 30-40
años, pero puede ocurrir entre 2 y 69 años
El inicio se ha relacionado con el número de
repeticiones en la mayoría de casos. Sin
embargo hay pacientes con el mismo número
de repeticiones con inicio a edades diferentes
Esto indica que debe haber muchos otros
genes modificadores que pueden influir la
edad de comienzo.
Enfermos de
Huntington
Alteraciones motoras
postura, marcha y
movimientos
anormales.
Pérdida de peso por
fallas en deglución.
MOVIMIENTOS EN LA COREA
ANATOMIA PATOLÓGICA
Las alteraciones patofisiológicas incluyen la
degeneración de la cabeza del núcleo caudado y
otras áreas del cuerpo estriado, así como atrofia
cortical frontal altamente pronunciada sin
compromiso temporal, pérdida selectiva de las
neuronas GABAérgicas y degeneración de las capas
profundas de la corteza, principalmente frontales.
Patologia
Patologia
Pérdida de
neuronas estriado y
corteza
Atrofia bilateral del
caudado
Crecimiento de los
ventrículos
Reducción del peso
del cerebro
Estriado en
Huntington
PET scan
Hipometabolismo
(fluorodeoxiglucosa)