FARMACODINAMICA

Studia il meccanismo d’azione dei farmaci. La maggior parte dei farmaci agisce legandosi a dei

RECETTORI

.

RECETTORI:

macromolecole presenti sulla cellula o al suo interno che interagiscono con il farmaco iniziando la catena di reazioni che conducono all’effetto Non tutti i farmaci interagiscono con dei recettori ma possono agire con meccanismi chimici o fisici. Ad es.: • Farmaci antiacidi gastrici (Malox) neutralizzano l’HCl nello stomaco in quanto basi che si combinano con gli acidi dando origine a sali.

• Diuretici osmotici (manitolo) somministrati in caso di edema cerebrale riducono la pressione intracranica agendo con un meccanismo fisico.

Il legame farmaco-recettore

F R FR

CATENA DI REAZIONI EFFETTO

Legame farmaco-recettore

• • • •

legame covalente:

il più forte; 2 atomi mettono in comune una coppia di elettroni; è praticamente irreversibile (gli antiparassitari organo fosforici che fosforilano l’acetilcolinestrasi), molto raro (energia di legame di 100 Kcal/mole); non hanno la stessa durata.

legame idrogeno;

5 Kcal/mole).

un atomo di idrogeno legato ad un atomo elettroattrattore (azoto, carbonio) accetta una coppia di elettroni da un atomo elettrodonatore (azoto, ossigeno) (energia di legame di 2-

legame ionico:

attrazione di 2 atomi di carica opposta; i farmaci essendo, in generale acidi o basi deboli, possiedono gruppi cationici od anionici, capaci di formare legami ionici con gruppi del recettore dotati di carica opposta (energia di legame di 5 Kcal/mole)

forze di Van der Wals:

è il più debole, il più frequente; si genera tra 2 atomi qualsiasi ad opera delle loro cariche elettriche fluttuanti, ma è necessario che essi si trovino a distanza molto ravvicinata. Poiché si tratta di forze che agiscono solo a distanze molto brevi sono responsabili dell’elevato grado di specificità dell’interazione farmaco-recettore. Ha una energia di legame di 0,5 Kcal/mole.

INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE

•

Interazione F-R reversibile

: l’interazione è limitata nel tempo: una molecola di farmaco si stacca dal suo recettore, diffonde ed eventualmente si attacca ad un altro recettore, mentre il primo recettore rimane libero fino a quando non è occupato da un’altra molecola di farmaco. •

Interazione F-R irreversibile

: quando il numero dei legami chimici è estremamente alto l’energia presente nel sistema biologico può essere insufficiente a causare il distacco del farmaco dal recettore.

PERICOLOSO

INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE

AFFINITA’

Tendenza di un farmaco a legarsi al recettore

EFFICACIA (ATTIVITA’ INTRINSECA)

Evocazione di una risposta farmacologica (effetto) che segue al legame del farmaco al recettore

La “specificità” di un farmaco per un tipo di recettore è funzione:

• della concentrazione del farmaco a livello del recettore • della struttura chimica del farmaco: piccole modificazioni della struttura provocano notevoli modificazioni dell’effetto (struttura alifatica, aromatica, isomeri ottici ecc.).

Relazione tra interazione F- R e risposta farmacologica.

• Teoria dell’occupazione (di Clark): si presume che la risposta all’azione di un farmaco sia proporzionale al numero di recettori occupati, quindi un farmaco per produrre la massima risposta dovrebbe occupare tutti i recettori.

• In alcuni casi si può ottenere la risposta massima occupando solo una frazione di recettori, esistono quindi dei recettori di riserva.

• Integrazione allosterica: il legame avviene in prossimità del recettore.

• L’intensità della risposta può essere proporzionale alla velocità con cui si instaura il legame.

•

Agonista:

F-R recettore e di efficacia effetto; il farmaco è dotato di affinità per il (attività intrinseca), cioè provoca una risposta biologica; generalmente un agonista mima gli effetti di composti endogeni (Ventolin è agonista dei recettori b 2 dell’adrenalina a livello bronchiale) •

Agonista parziale:

F-R effetto massimo minore a quello attendibile con un altro agonista. (nalorfina agonista dei recettori della morfina ma produce un effetto minore della morfina) •

Antagonista:

F-R

NO

effetto; il farmaco è dotato di affinità ma non di efficacia ( b -bloccanti sono antagonisti della noradrenalina e adrenalina per i recettori b 1 cardiaci quindi bloccano l’azione dei composti endogeni a livello dei recettori b 1; la morfina è un agonista dei recettori per gli oppioidi a livello del SNC, il naloxone è un antagonista degli stessi recettori rendendoli non disponibili alla morfina che non può causare i suoi effetti).

Efficacia e Sicurezza di un farmaco

• Si definisce

indice terapeutico

di un farmaco il rapporto tra dose tossica (alla quale si manifestano reazioni avverse significative) e dose efficace (necessaria per l’instaurarsi degli effetti terapeutici desiderati).

• La

finestra terapeutica

nel quale si ottiene è l’intervallo di [C] l’efficacia terapeutica senza che si manifestino effetti collaterali

Sicurezza di un farmaco

125 100 75 50 25 0

Effetto terapeutico Effetto tossico

1E-10 1E-9 1E-8 1E-7 Farmaco [Log dose g l -1 ] 1E-6

100 75 50 25 0

Sicurezza di un farmaco

Effetto terapeutico Effetto tossico

1E-10 1E-9 1E-8 1E-7

Farmaco [Log dose g l

-1

]

1E-6

Tolleranza e Intolleranza ai farmaci Tolleranti =

soggetti che richiedono dosi

superiori alla media

effetto standard al farmaco per mostrare un

Intolleranti =

soggetti che richiedono dosi

inferiori alla media

effetto standard al farmaco per mostrare un

Intolleranza ai farmaci

In generale un paziente

intollerante

ad un farmaco risponde non solo a dosi più basse, ed in questo caso manifesta sintomi di tossicità indotti in tutti gli altri soggetti da una dose più elevata di farmaco, ma in qualche caso mani festa invece risposte

ANOMALE

alla somministrazione di un certo farmaco.

In genere, quando si parla di manifestazione, cioè

intolleranza ai farmaci

si intende questa

una risposta inattesa e non legata al meccanismo d'azione del farmaco.

In generale si riconoscono due tipi di intolleranza:

IDIOSINCRASICA (innata) ALLERGICA (acquisita)

La idiosincrasia

ad un farmaco

è dovuta ad una modificazione genetica

dell'individuo il quale nel suo corredo genetico manca o ha rappresentata in misura insufficiente una certa attività enzimatica cosicché il farmaco non può essere utilizzato o eliminato dall'organismo (es. soggetti affetti da favismo (carenza di G6PD), o da carenza di colinesterasi, ecc).

Poiché si tratta di alterazione innata, essa ha le seguenti caratteristiche: 1) si manifesta somministrazione

alla prima

somministrazione, in modo inatteso e, se la è ripetuta, si ripete in modo costante; 2) in genere si manifesta solo con la somministrazione di

dosi terapeutiche

.

L'allergia

ad un farmaco è invece un fenomeno acquisito, in quanto la molecola di farmaco, che in alcuni casi si comporta come un aptene, legandosi a strutture proteiche dell'organismo, acquisisce le caratteristiche di un antigene completo e può stimolare una risposta anticorpale.

Le caratteristiche della risposta allergica sono perciò le seguenti: 1)

non si manifesta mai alla prima

delle successive; somministrazione, ma ad una

qualunque

2) dopo la sensibilizzazione, si manifesta anche per somministrazione di

minime

di farmaco.

dosi

Tolleranza ai farmaci

Il termine

tolleranza

somministrazione si applica a quei casi in cui la cronica di un farmaco causa

una diminuzione dell'effetto con la somministrazione di dosi terapeutiche

; in genere la risposta normale si ottiene aumentando la dose.

TOLLERANZA Farmacocinetica (metabolica) Farmacodinamica

La

tolleranza farmacocinetica

può associarsi ad una variazione, conseguente all'uso protratto del farmaco, dell'assorbimento, della distribuzione o dell'eliminazione; ma il fenomeno più studiato e più noto è quello legato alla induzione della metabolizzazione.

Il farmaco è in grado di stimolare la produzione degli enzimi microsomiali epatici che lo metabolizzano,

ciò ne accelera l'eliminazione accorciando l'emivita.

Il fenomeno richiede tempo per manifestarsi proteica, quindi perché implica una sintesi è più evidente per le terapie protratte (es. antiepilettici).

Attenzione!

solo quel farmaco, ma tutti quelli che utilizzano quel sistema microsomiale, quindi il paziente potrà risultare "tollerante" anche per altri farmaci.

Un soggetto "indotto" non metabolizza più rapidamente

La

tolleranza recettoriale

rappresenta invece un "adattamento" delle cellule bersaglio del farmaco alla sua azione, cosicché esse reagiscono in misura minore alla presenza di concentrazioni uguali di farmaco.

Le ipotesi per spiegare questo effetto si basano

farmaco sui suoi recettori sull'azione cronica del

e sono sostanzialmente due: 1) Un

aumento

dell'espressione dei recettori (

up-regulation

) sulla superficie della cellula. Questo meccanismo è ipotizzato solo per i farmaci

antagonisti

di sostanze endogene, un aumento del numero o della sensibilità dei recettori all'agonista ridurrebbe l'azione inibitoria dell' antagonista; 2) Tuttavia

l'ipotesi più importante è quella di una ( downregulation ) dei recettori ai farmaci agonisti

. Essa

desensibilizzazione

può avvenire

in un tempo molto breve

ed in questo caso è indicata con il termine di

tachifilassi

(si instaura in ore o giorni), oppure

in tempi più lunghi

ed in questo caso vengono avanzate due ipotesi: a)

una diminuzione del numero dei recettori

endocitosi della membrana; che verrebbero "internalizzati" per b)

una alterazione di un componente

del sistema recettoriale (ad es. una proteina che accoppia l'eccitazione del recettore con il sistema effettore)