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ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS
FARMÁCOS
PROF. Msc. ALDO CÉSAR PASSILONGO DA SILVA
Prof. do Curso de Farmácia do CESMAC /AL
Prof. do Curso de Farmácia da Faculdade Maurício
de Nassau /PE
Fármacos estruturalmente específicos
•interação ligante – receptor
•resposta biológica
Fármacos estruturalmente inespecíficos
Características dos Fármacos
estruturalmente inespecíficos
Ex: diuréticos osmóticos, como manitol, glicerina.
Ex: anestésicos gerais inalatórios, como o halotano, isoflurano.
HALOTANO
ISOFLURANO
Ex: antiácidos estomacais: hidróxido de alumínio, bicarbonato de
sódio.
Características dos Fármacos
estruturalmente específicos
• Sua atividade resulta da interação com sítios bem
definidos apresentando assim um alta seletividade.

enzimas, proteínas, ácidos
receptores farmacológicos.
nucléicos
ou
• Os fármacos desse grupo, também apresentam
uma relação definida entre sua estrutura e a
atividade exercida.
Receptores
TIPOS DE SINAPSE
a) Sinapse Elétrica
Sem mediadores químicos
Nenhuma modulação
Rápida
b) Sinapse Química
Presença de mediadores químicos
Controle e modulação da transmissão
Lenta
MECANISMO DA NEUROTRANSMISSÃO QUÍMICA
1.
Chegada do impulso nervoso ao
terminal
2.
Abertura de Canais de Ca Voltagem
dependentes
3.
Influxo de Ca (2o mensageiro)
4.
Exocitose dos NT
5.
Interação NT- receptor pós-sinaptico
causando abertura de canais iônicos
NT dependentes
6.
Os NT são degradados por
enzimas (6)
http://www.blackwellpublishing.com/matthews/nmj.html
http://www.blackwellpublishing.com/matthews/neurotrans.html
Os NT causam excitação (estimulação) ou inibição (desestimulação) nas membranas
pós-sinápticas.
NEURÔNIOS EXCITATÓRIOS: NT excitatórios
NEURÔNIOS INIBITÓRIOS:
NT inibitórios
NEUROTRANSMISSORES
NEUROMODULADORES
Aminoácidos
-Acido-gama-amino-butirico (GABA)
-Glutamato (Glu)
-Glicina (Gly)
-Aspartato (Asp)
Peptideos
a) gastrinas:
gastrina
colecistocinina
b) Hormônios da neurohipofise:
vasopressina
ocitocina
c) Opioides
d) Secretinas
e) Somatostatinas
f) Taquicininas
g) Insulinas
Aminas
- Acetilcolina (Ach)
- Adrenalina
- Noradrenalina
- Dopamina (DA)
- Serotonina (5-HT)
- Histamina
Purinas
- Adenosina
- Trifosfato de adenosina (ATP)
Gases
NO
CO
MECANISMOS DE AÇAO DOS NT
Há dois tipos de receptores pós-sinápticos
1) Receptor Ionotrópico
O NT abre o canal iônico DIRETAMENTE
Efeito rápido
2) Receptor Metabotrópico
O NT abre o canal iônico INDIRETAMENTE
- freqüentemente, presença de 2º mensageiro
para modificar a excitabilidade do neurônio póssináptico
Efeito mais demorado
Por que a sinapse química é o chip do SN?
Potencial
pós-sinaptico
O NT pode causar na membrana pós:
PA
NT
POTENCIAL PÓS-SINAPTICO EXCITATÓRIO
a) Despolarização
entrada de cátions
POTENCIAL PÓS-SINAPTICO INIBITORIO
a) Hiperpolarizaçâo
entrada de ânions
saída de cátions
A) PEPS
O NT é EXCITATÓRIO
Causa despolarização na membrana póssináptica (p.e.entrada de Na)
b) PIPS
O NT é INIBITÓRIO
Causa hiperpolarização na membrana póssináptica (p.e. entrada de Cl ou saída de K)
PA
PEPS
Os PEPS e PIPS são gerados apenas nos dendritos e no corpo celular que se propagam em
direção a zona de gatilho do PA.
Se o PEPS atingir o valor limiar haverá PA; se o PEPS for mais intenso que o limiar, haverá
mais de um PA gerado pela zona de gatilho.
JUNÇOES NEURO-MUSCULARES: sinapses entre o neurônio e a célula muscular
Esquelética
As sinapses neuromusculares são diferentes das sinapses nervosas.
SINAPSE NERVOSA
JUNÇÃO NEUROMUSCULAR
NT
Vários excitatórios e
inibitórios
Ùnico excitatório (acetilcolina),
No de vesículas
1 PA: 1vesicula
1 PA: 200 vesículas
PPS
0,1mV
50mV
Excitabilidade
É necessário vários PA para
liberar muitas vesículas e
somações
Um único PA causa a resposta
motora
Lisa
A maquinaria neuronal realiza suas funções metabólicas e sintetiza substâncias químicas especificas =
neurotransmissores, que são armazenadas em vesículas. As vesículas são transportadas e armazenadas
nos terminais nervosos de onde são secretadas.
NT de baixo PM: sintetizados e armazenados nos terminais nervosos
NT de alto PM: sintetizados no corpo celular, transportados para os terminais onde são
armazenados
Secreção
Recaptaçâo
Onde as drogas
podem agir?
Acetil CoA
Colina
ACh
Transportador
de ACh
Etapas da biossíntese e degradação
enzimática do NT
Transportador
de colina
Liberação do NT
Sítios receptores pré e pós-sinápticos
Colina + Acetato
AChE
Receptor
pós-sinaptico
Princípios de Neurofarmacologia
Muitas substancias exógenas afetam a neurotransmissâo:
Modos de ação
AGONISTAS: mimetizam o efeito do NT
ANTAGONISTAS: inibem a ação do NT
Neurotransmissor
Receptores
Agonistas
Antagonistas
Acetilcolina
Muscarínico
Nicotínico
Muscarina
Nicotina
Atropina
Curare
Receptor Nicotínico
Ionotrópico
Fibras musculares esqueléticas
Abertura de canais de Na (despolarização)
Receptor Muscarínico
Metabotrópico
Fibras musculares cardíacas
- abertura de canais de K (hiperpolarizaçâo)
Fibras musculares lisas
IMPORTANCIA CLINICA DAS SINAPSES COLINÉRGICAS
Venenos de Cobra (alfa-toxinas): ligam-se a receptores nicotínicos e causam
bloqueio da neurotransmissâo. Paralisia muscular (morte por parada
respiratória).
Curare: extraída de uma planta tem o mesmo efeito. Usado farmacologicamente
como relaxante muscular.
Miastenia grave: uma doença auto-imune em que o corpo produz anti-corpos
contra os receptores de Ach.
Paralisia muscular
Doença de Alzheimer: degeneração de neurônios colinérgicos do SNC (encéfalo)
Acetilcolina: possui 2 tipos de receptores
SNMS
SNA PS
Músculo
Esquelético
Músculo
Cardíaco
Músculo
Liso
Receptor
nicotínico
Receptor
muscarínico
Receptor
muscarínico
 da contração
 da contração
 da contração
 da Contração
SNA PS
Ach
O canal foi diretamente aberto
pela Ach
Receptor nicotínico e
ionotrópico
O canal foi indiretamente aberto pela Ach
Receptor muscarínico e metabotrópico
AMINAS BIOGÊNICAS
Noradrenalina (Nor)
Adrenalina (Adr)
Dopamina (DA)
Serotonina (5-HT)
Catecolaminas: compartilham a mesma via de biossíntese que
começa com a tirosina.
Neurotransmissor
Receptores
Noradrenalina
Receptor 
Receptor 
Receptores METABOTRÓPICOS
Receptores 
Excitatório (abre canais de Ca++)
Receptores 
Excitatório (fecha canais de K+)
Agonistas
Antagonistas
Fenilefrina
Fenoxibenzoamina
Isoproterenol
Propanolol
Neurotransmissor
Receptores
Dopamina
D1, D2...D5
Agonistas
Antagonistas
Todos os receptores são metabotrópicos, acoplados a proteína G, cujo
aumento de cAMP causa PEPS
Doença de Parkinson: degeneração dos neurônios dopaminergicos
Tremores e paralisia espástica.
Psicose: hiperatividade dos neurônios dopaminergicos
Neurotransmissor
Serotonina
Receptores
5 HT1A, 5 HT1B , 5 HT1C , 5 HT1D, 5HT2, 5HT3 e 5HT4
A 5-HT participa na regulação da
temperatura, percepção
sensorial, indução do sono e na
regulação dos níveis de humor
Drogas como o fluoxetina são
utilizados como anti-depressivos.
Agem inibindo a recaptação do
NT, prolongando os efeitos do
5HT
Neurotransmissor Receptores
Glutamato
AMPA
NMDA
Kainato
Agonistas
Antagonistas
AMPA
NMDA
CNQX
AP5
IONOTRÓFICO
Receptores não-NMDA (ou AMPA)
Excitatório (rápido)
Abrem canais de Na e K
Receptores NMDA
Excitatório (lento)
Abrem canais de Ca, Na e K
METABOTRÓFICO
Receptores Kainato
E o mais importante NT excitatório do SNC
Mecanismo de ação do
Glutamato
Na membrana pós-sináptica há
receptores AMPA e NMDA para o
glutamato.
1) O Glu abre os canais iônicos com
receptores AMPA;
2) a despolarização abre os canais
com receptores NMDA
O canal NMDA em repouso está obstruído pelo Mg++.
Mesmo com o Glu em seu receptor, o Mg++ só será removido depois
que o canal AMPA tenha despolarizou parcialmente a membrana.
O canal NMDA só se abrirá na presença de um co-transmissor, a
Glicina.
Neurotransmissor
Receptor
Agonista
Antagonista
GABA
GABAA
GABAB
Muscimol
Baclofen
Bicuculina
Faclofen
Ambos são inibitórios
GABAA : ionotrópico
Abrem canais de Cl diretamente
Causam hiperpolarizaçâo
GABAB: metabotrópico
Abrem canais de K indiretamente
Causam hiperpolarizaçâo
Benzodiazepinicos e os Barbituricos são
potentes agonistas que agem nos
receptores GABAA (exacerbam o efeito
inibitorio)
Neurotransmissor Receptores
Agonistas
Antagonistas
Glicina
Glicina: NT inibitório dos neurônios motores
Estricnina: inibe os receptores da glicina e causa rigidez muscular
generalizada.
Oxido nítrico
Os gases são sintetizados quando receptores do tipo NMDA são acionados.
Quando sintetizados difunde-se em todas as direções e por isso não estão contidas em
vesículas.
a) Ação pré-sináptica: causa facilitação do NT que estimulou a sua sintese (feedback
positivo)
b) Endotélio de capilares cerebrais causando vasodilatação
NEUROPEPTÍDEOS
GASTRINAS
gastrina, CCK
HORMÔNIOS DA NEURO-HIPÓFISE
vasopressina (ADH), ocotocina
INSULINAS
OPIOIDES
encefalinas (Enk), beta endorfinas
SECRETINAS
secretina, glucagon, VIP
SOMATOSTATINAS
TAQUICININAS
sub P, sub K
ENZIMAS
Mecanismo de Hidrólise da Acetilcolina
pelas enzimas colinesterases
Acetilcolina
Colinesterases
Degradação da Acetilcolina
Acetato + Colina
Colinesterases
Interações Intermoleculares
•
Determinam o grau de afinidade e a especificidade da ligação
fármaco-sítio receptor. Classificam-se em:
•
Forças eletrostáticas: 1-7kcal/mol podem ser reforçadas por
pontes de hidrogênio acontecem entre ácidos e bases como,
por exemplo, no pH fisiológico (aminoácidos básicos e
aminoácidos ácidos com seus respectivos fármacos).
•
Forças de dispersão: 0,5-1kcal/mol, também chamadas de
London ou Van der Walls acontecem entre carbono-carbono
e carbono-hidrogênio. Apesar de fracas, formam-se várias
aumentando desta forma a energia de interação.
Interações Intermoleculares
• Ligações hidrofóbicas: 1 kcal/mol, ocorrem com
freqüência devido a muitos fármacos se
encontrarem nesta categoria.
• Ligações de hidrogênio: 1-7 kcal/mol acontecem
em átomos eletronegativos: H, N, O. Exemplo é o
saquinavir inibindo a protease.
• Ligações covalentes: 77-80kcal/mol difícil de ser
rompida devido à alta energia. Exemplo o AAS
inibindo a prostaglandina endoperóxido sintase de
forma irreversível.
N
C
O
O-C -
+
N
N
COVALENTE
H
IÔNICA
HIDROGÊNIO
O=C
HIDROFÓBICA
FORÇA DA
LIGAÇÃO
DECRESCENTE
H
H-C-H
H-N
VAN DER WAALS
Interações intermoleculares
• As interações envolvidas na ligação fármaco-bioreceptor são
principalmente:




Van der Waals
Eletrostáticas
Hidrogênio
Hidrofóbicas.
• Interações hidrofóbicas são geralmente as forças
dirigentes das interações, já as ligações hidrogênio e
eletrostáticas são responsáveis pela especificidade ao
reconhecimento molecular.
Fármacos Estruturalmente Inespecíficos
Metoprolol
pKa = 9,7
Log P = 1,88
Atenolol
pKa = 9,6
Log P = 0,16
Comparativo entre estruturas
Características dos Fármacos
estruturalmente inespecíficos
• Sua ação biológica está diretamente relacionada à atividade
termodinâmica significando que atuam em doses
relativamente elevadas.
• Apesar de apresentarem estruturas químicas muito variadas
sem relação entre si, podem provocar reação biológica
semelhantes.
• Pequenas variações estruturais não resultam em alterações
acentuadas na ação biológica.