ТЕМА ЛЕКЦИИ:

Кардиотонические ЛС.

Антиаритмические ЛС

.

Лектор - Романов Борис Константинович, доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии фарм.ф-та

Кардиотонические средства

– это ЛС, повышающие силу сокращений миокарда при острой или хронической сердечной недостаточности.

Сердечная недостаточность

(СН)

- это снижение сократительной функции миокарда (декомпенсация).

СН

ведет к

ССН

количество крови.

- неспособности системы кровообращения доставлять органам и тканям необходимое

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ СН б

олеет 10% пожилых людей

(0,5-2% всей популяции ~ 2 млн.чел.в РФ).

Смерть - через ~1,7-3,2 года после Ds.

Затраты на СН - 1-2% всех расходов ЗО.

Этиология CН

(две группы причин): 1.

Первичные поражения миокарда

: (миокардиты и др.) – «ремоделирование» 2.

Вторичная перегрузка миокарда

: - «Перегрузка давлением» (АГ, стеноз); - «Перегрузка объемом» крови (клапанная недостаточность).

По скорости развития заболевания различают острую (минуты - дни) и хроническую (месяцы -годы) сердечную недостаточность.

Виды СН 1. Левых или 2. Правых отделов сердца,

и

3. Тотальную (полную) СН

.

Проявления СН

-

1. Одышка (ЛЖ СН)

.

2. Отеки (ПЖ СН). 3. Цианоз.

Нормальный миокард и миокард при тотальной сердечной недостаточности Степени тяжести - I (компенсированная), IIA, II Б, III.

III степень тяжести (декомпенсация) - показание к пересадке сердца.

Средства, применяемые при СН

 сокращения недостаточного миокарда (

кардиотонические ЛС, анаболики и др.

).

 перегрузку миокарда увеличенным ОЦК (

диуретики

);  увеличенное АД при АГ (

гипотензивные

);

Способы



сократимости миокарда 1.



силы и



частоты сердечных сокращений

(кардиотоническое действие). При хронических формах тотальной сердечной недостаточности с учащенным ритмом (

тахикардией

).

Применяются гликозидные инотропные средства,

не



кислородный запрос

.

2.



силы и



частоты сердечных сокращений

(кардиостимулирующее действие). Используется при острых формах левожелудочковой сердечной недостаточности (отеку легких) с редким ритмом (

брадикардией

).

Применяются негликозидные инотропные средства.

Гликозидные инотропные средства

(сердечные гликозиды, греч.

glykys

- сладкий) -

это кардиотонические средства природного происхождения, безазотистые молекулы которых состоят из двух частей, соединенных эфирной связью: 1. Гликон

(сахаристая часть - рамноза, дигитоксоза) - обеспечивает ФК сердечных гликозидов (полярность, растворимость в воде, липидах и способность к кумуляции)

2. Агликон

(генин, несахаристая часть - 5-, или 6- членное лактоновое кольцо) - структура, обеспечивающая ФД СГ.

Агликон Гликон

Дигоксин

Гликозидные инотропные средства (СГ)

1600 г.д.н.э - Египет (морской лук), 1785 г.- У.Уитеринг, Э.Дарвин

Классификация

I. СГ с 5-членным лактоновым кольцом - «карденолиды»:

1.

2.

Неполярные

(липофильные - содержат 1 гидроксильную группу)

Дигитоксин Умеренно полярные Дигоксин

(

Ланикор

(содержат 2 гидроксильные группы) ) таблетки - 0,25 мг., «семи» - 0,125 мг, «мите» 3.

0,0625 мг., ампулы по 1 мл. 0,025% р-ра

Ланатозид С

(

Целанид, Изоланид

) таблетки - 0,25 мг., слабее.

Полярные

(водорастворимые - 4-5 гидроксильных групп)

Строфантин К -

ампулы по 1 мл. 0,025% или 0,05 % р-ра

Уабаин

(Строфантин Г),

Коргликон II. СГ с 6-членным лактоновым кольцом - «бафа-диенолиды»:

Препараты морского лука -

Мепросцилларин

(

Клифт

) - не  СГ морозника и секрета кожных желез жаб (

Bufo

) ЧСС,

Эффекты СГ на декомпенсированный миокард :

1.

Положительный инотропный эффект

- увеличение силы сердечных сокращений (становятся более короткими).

2.

Отрицательный хронотропный

блуждающего нерва).

эффект

- урежение сердечного ритма и удлинение диастолы (усиление тонуса 3.

Отрицательный дромотропный эффект

- прямое угнетающее влияние на проводимость в атриовентрикулярном узле - от синусового узла («водителя ритма») к рабочему миокарду. 4.

Положительный батмотропный эффект

возбудимости миокарда 5.

Положительный

миокарда

тонотропный эффект

– увеличение – увеличение тонуса у 5-50% больных

ФД СГ

- обратимая (~на 35%) блокада фосфорилированной формы Nа + ,K + -ATФазы (лактонное кольцо СГ связывается с SH-группами  -субъединицы) 3 иона Na + обмениваются на 1 ион Ca 2+ Ионы К + - дефосфорилируют Na,K-АТФазу (ослабление эффекта)

Важнейшие представители СГ: Строфантин К

- полярный (5 гидроксильных групп) - со слабой способностью к кумуляции, с максимальной выраженностью инотропного эффекта. Препарат очень плохо всасывается через ЖКТ в кровь, поэтому он вводится только внутривенно. Начало действия - 2-10 минут, продолжительность действия 1,5 часа.

Дигоксин

наиболее широко применяемый. Биодоступность 60-85%. С тер – умеренно полярный (3 гидроксильных группы), = 1-2 нг/мл. Т 1/2 = 32-48 часов. Внепочечное выведение - 25% Внутрь Внутривенно Начало действия 30-120 мин 5-30 мин Т мах 8 часов 3 часа

Медл. дигитализация - по 0,5 мг 1 р.д. 7 дней. Затем 1/2 дозы 1 р.д.

Дигитоксин

– неполярный (1 гидроксильная группа), с наибольшей продолжительностью действия. Хорошо всасывается из ЖКТ и со слизистой глаза, биодоступность - 95-100%. Начало действия – 1-4 часа, пик действия – через 8-14 часов. Может применяться как глазные капли при усталости глаз. Стимулирует цилиарную мышцу (Дигофтон).

II. Негликозидные инотропные средства 1. Стимуляторы Добутамин

( 

1 -адренорецепторов

Добутрекс

) - 5% - 5 мл, Допамин, Мидодрин, Адреналин, Преналтерол, Ксамотерол

2. Не влияющие на адренорецепторы a) Ингибиторы фосфодиэстеразы III

д) Пр. бипиридина – Глюкагон

Амринон

Пр. имидазола - Эноксимон, Пироксимон, Феноксимон

б) Препараты кальция

– Кальция хлорид

в) Ингибиторы ФДЭ-III г) Антагонисты цитокинов

+ взаимодействие актина с миозином) (ФНО-

Переносчики жирных кислот

 (с 1960-х гг.) , Милринон

сенситизаторы кальция

(повышают сродство тропонина к ионам кальция, облегчают Пр. бензимидазола - Пимобендан, Левосимендан , ИЛ-1, ИЛ-б) Веснаринон, Пентоксифиллин, Этарнесепт, Таурин, – L-карнитин, Милдронат

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

негликозидных средств

АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

это ЛС для профилактики и лечения

нарушений ритма сердца

.

НОРМАЛЬНЫЙ РИТМ СЕРДЦА это синусовые сокращения всех отделов сердца с частотой 60-80 уд./мин.

(синусовые - значит водитель ритма - сино-атриальный узел)

НАРУШЕНИЯ РИТМА СЕРДЦА (АРИТМИИ)

это любые отклонения от нормального ритма сокращений всего сердца или отдельных его частей.

ВИДЫ АРИТМИЙ - тахиформы, брадиформы

, нарушения проведения импульсов (

блокады

), наличие дополнительных путей проведения, преждевременные сокращения (

экстрасистолы

)

ПОКАЗАНИЯ К АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ -

опасные для жизни и/или мучительные аритмии.

КЛАССИФИКАЦИЯ

(В.Вильямса, Харрисона):

I класс

(Na + - блокаторы; мембраностабилизирующие средства):

Подкласс IА Подкласс IВ Подкласс IС

- Квинидин, Прокаинамид (Новокаинамид), Дизопирамид (Ритмилен).

– Ксикаин (Лидокаин), Мексилетин, Токаинид, Фенитоин (Дифенин).

Морацизин (Этмозин), Пропафенон (Ритмонорм), Флекаинид, Энкаинид, Этацизин.

II класс

(  -адреноблокаторы) – Пропранолол.

III класс

(К + - блокаторы; средства, замедляющие реполяризацию) - Амиодарон, Бретилия тозилат, Соталол.

IV класс

- Блокаторы Са 2+ -каналов L-типа - Верапамил.

Средства разных групп

– альфа-адреноблокаторы, М холиноблокаторы (Нибентан), блокаторы If-каналов (Алинидин), кардиотонические средства, брадикардитические средства и др.

ФАРМАКОДИНАМИКА Na + , K + , Ca 2+ изменение транспорта в 0, II, III и IV фазы потенциала действия

0-положительный потенциал действия +20--30 мВ, I-быстрая реполяризация (вход ионов Cl), II-медленная реполяризация (выход К, медленный вход Ca, III - завершающая реполяризация, IV-медленная спонтанная диастолическая деполяризация кальциевого типа If-каналы Р-клеток = фаза 0 (деполяризация желудочков)

На ЭКГ -

Р = предсердная деполяризация; QRS = фаза 0; ST = I,II; T = III.

0 I фаза Na +1 , K + 1 II фаза Ca 2+ 2 0 фаза Na + 0, K + 0 Ca 2+ 0

Потенциал действия клетки проводящей системы сердца

III фаза K + 3 IV фаза Na + 4, K + 4

0 фаза Na + 0, K + 0 Ca 2+ 0 Проводимость

(блокады)

II фаза Ca 2+ 2 III фаза K + 3 IV фаза Na + 4, K + 4 Автоматизм

(экстрасистолы)

II фаза Ca 2+ 2 0 фаза Na + 0, K + 0 Ca 2+ 0 Проводимость

(блокады)

IA все - K + 0 III фаза K + 3 IV фаза Na + 4, K + 4 Автоматизм

(экстрасистолы)

0 фаза Na + 0, K + 0 Ca 2+ 0 Проводимость

(блокады)

II фаза Ca 2+ 2 IA все - K + 0 IВ III фаза K + 3 IV фаза Na + 4, K + 4 Автоматизм

(экстрасистолы)

IС 0 фаза Na + 0, K + 0 Ca 2+ 0 Проводимость

(блокады)

II фаза Ca 2+ 2 IA все - K + 0 IВ III фаза K + 3 IV фаза Na + 4, K + 4 Автоматизм

(экстрасистолы)

II фаза Ca 2+ 2 IС 0 фаза Na + 0, K + 0 Ca 2+ 0 IA все - K + 0 Проводимость

(блокады)

II все IВ III фаза K + 3 Автоматизм

(экстрасистолы)

IV фаза Na + 4, K + 4

II фаза Ca 2+ 2 IС 0 фаза Na + 0, K + 0 Ca 2+ 0 IA все - K + 0 Проводимость

(блокады)

II все IВ III фаза K + 3 III IV фаза Na + 4, K + 4 Автоматизм

(экстрасистолы)

IС 0 фаза Na + 0, K + 0 Ca 2+ 0 II фаза Ca 2+ 2 IV IA все - K + 0 Проводимость

(блокады)

II все IВ III фаза K + 3 III IV фаза Na + 4, K + 4 Автоматизм

(экстрасистолы)

Недостатки гибридной классификации

1. НЕПОЛНАЯ. 2. НЕ ПРЕДУСМАТРИВАЕТ ВОЗМОЖНОСТИ АНТИАРИТМИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ПРИ

АКТИВАЦИИ

КАНАЛОВ И РЕЦЕПТОРОВ.

3. БАЗИРУЕТСЯ НА ДАННЫХ, ПОЛУЧЕННЫХ

НА ЗДОРОВЫХ

ТКАНЯХ МИОКАРДА (ЭФИ).

4. СИЛЬНО

УПРОЩАЕТ

ПРОБЛЕМУ АРИТ МИЙ, СОЗДАВАЯ ИЛЛЮЗИЮ ВСЕЗНАНИЯ.

«СИЦИЛИАНСКИЙ ГАМБИТ» (1996 г.) -

действие на наиболее эффективный и безопасный

« УЯЗВИМЫЙ ЭФ-ПАРАМЕТР АРИТМИИ »

(с учетом его механизма развития) «Мишени» (для нервов, гормонов и ЛС):

каналы насосы рецеппторы

Нибентан

ГЛАВНАЯ ОПАСНОСТЬ АНТИАРИТМИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВ

СОРВАЛСЯ РИТМ ! Что делать ?

При тахиаритмии (частый неровный пульс, сердцебиение).

1.

УСПОКОИТЬ

(померять давление, пульс, дать седативное ЛС).

2.

ДАТЬ нитроглицерин.

3. ПОМАССИРОВАТЬ ГЛАЗНЫЕ ЯБЛОКИ.

4.

ВЫЗВАТЬ СКОРУЮ

– (уредят ритм, или дефибрилируют).

При брадиаритмии (с потерей сознания).

1. ОЦЕНИТЬ ЧСС, ЗРАЧКИ.

2. МЕХАНИЧЕСКАЯ ДЕФИБРИЛЛЯЦИЯ.

3. НЕПРЯМОЙ МАССАЖ + ИВЛ.