Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG Faculdade de Ciências Farmacêuticas QUÍMICA FARMACÊUTICA II

ANTIBACTERIANOS QUINOLÔNICOS

Prof. Diogo T. Carvalho Alfenas - 2012

HISTÓRICO

Ácido nalidíxico: protótipo da série Primeiramente obtido como subproduto da síntese de cloroquina (anos 1950-60) cloroquina (antimalárico)

ácido nalidíxico

MODIFICAÇÃO MOLECULAR E OBTENÇÃO DE ANÁLOGOS H N F N NH 2 O O OH N N F H N F N O O OH N N O O OH H 3 C N N CH 3 ácido nalidíxico H N F N O O OH N N N O O O OH N N

Mecanismo de ação de quinolonas

•

Ligam-se à subunidade A da DNA-girase bacteriana (equivalente à topoisomerase humana), impedindo a replicação do DNA bacteriano

As quinolonas inibem a topoisomerase humana somente em concentrações muito mais elevadas (seletividade)

A seletividade é encontrada em 78 de 90 derivados testados !!!

ESPECTRO DE AÇÃO DAS QUINOLONAS Todas são ativas contra espécies sensíveis de:

Enterobacter, Proteus, Morganella, Staphylococcus

A maioria é ativa contra espécies sensíveis de:

Haemophilus, Pseudomonas, Serratia, Mycoplasma, Chlamidia

Ciprofloxacino

teve, também, destaque contra Anthrax (bioterrorismo, 2001)

RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE EM QUINOLONAS interação com enzima alvo R6 R7 R5 5 6 7 8 Y R8 O 4 3 1 N 2 X R1 O OH interação com DNA bacteriano

anel pirimidônico com grupo carboxílico,

a-

insaturado

,

em C 3 é essencial

RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE EM QUINOLONAS R6 R7 R5 5 6 7 8 Y R8 O 4 3 1 N 2 X R1 O OH REGIÃO QUELATOGÊNICA problemas de interação com metais ANTIÁCIDOS INORGÂNICOS SUPLEMENTOS MINERAIS

RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE EM QUINOLONAS R6 R7 R5 5 6 7 8 Y R8 O 4 3 1 N 2 X R1 O OH A INSERÇÃO DE ÁTOMO DE F AUMENTA A ATIVIDADE: incremento na lipofilia, maior permeação de membranas e maior inibição da enzima alvo

RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE EM QUINOLONAS R6 R7 R5 5 6 7 8 Y R8 O 4 3 1 N 2 X R1 O OH

A presença de grupo metil ou etil num nitrogênio pipe razínico ou em N-1 reduz efeitos ao nível do SNC.

Grupo

piperazino

amplia espectro para espécies Gram-negativas, mas aumenta afinidade por receptores do GABA

H N N H

RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE EM QUINOLONAS ácido nalidíxico O O H 3 C N N OH pka ~ 6 CH 3 um grupo ionizável ciprofloxacino O F O OH H N pka ~ 9 N N dois grupos ionizáveis existência de forma zwitteriônica pouca solubilidade na urina

QUINOLONAS DE PRIMEIRA GERAÇÃO

ácido nalidíxico ácido oxolínico rosoxacino cinoxacino

QUINOLONAS DE SEGUNDA GERAÇÃO (FLUORQUINOLONAS)

enoxacino pefloxacino norfloxacino ofloxacino ciprofloxacino

O eutômero é comercializado isoladamente (configuração

S

)

QUINOLONAS DE TERCEIRA GERAÇÃO

lomefloxacino tosufloxacino fluxacino temafloxacino

QUINOLONAS DE QUARTA GERAÇÃO

grepafloxacino trovafloxacino esparfloxacino

METABOLISMO DAS QUINOLONAS ELIMINAÇÃO PRINCIPALMENTE NA FORMA INATIVA DE GLICURONÍDEO

H N F N O

O H

O N

O HO HO OH O OH OPP ciprofloxacino O HO HO OH O OH O O ciprofloxacino metabólito