Transcript lezione FM colestasi

Colestasi
Sindrome caratterizzata dall’alterazione
della secrezione degli acidi biliari, che
può essere localizzata in qualsiasi punto,
dalla membrana dell’epatocita allo sbocco
del coledoco nel duodeno.
Si distingue in colestasi intraepatica ed
extraepatica.
Biosintesi degli acidi biliari (1)
Il fegato normale produce ogni giorno, a partire dal colesterolo, circa
300 mg di acido colico e 150 mg di acido chenodesossicolico
(acidi biliari primari)
Le tappe biochimiche sono:
1) 7-alfa- idrossilazione del colesterolo (microsomi epatici)
2) Conversione da delta-5-3-beta a delta-4-3-beta chetosteroidi
3) 12-alfa-idrossilazione
4) 21-alfa-idrossilazione (mitocondri e perossisomi)
5) 24-alfa-idrossilazione (mitocondri e microsomi)
Biosintesi degli acidi biliari (2)
La biosintesi degli acidi biliari è regolata a feed-back dall’entità del
riassorbmento epatico degli acidi biliari
(N.B. meccanismo coinvolto nell’azione
ipocolesterolemizzante delle resine che
legano acidi biliari)
Di regola gli acidi biliari neosintetizzati vengono coniugati con
glicina o taurina attraverso un sistema che coinvolge il CoA e
l’enzima CoA-aminoacit-transferasi lisosomiale. Di solito circa tre
quarti sono coniugati con glicina ed un quarto con taurina. In
carenza di taurina aumenta la quota legata a glicina.
Piccole quantità di acidi biliari vengono solfatae o glicuronoconiugate.
Circolo entero-epatico degli acidi biliari (1)
Il pool degli acidi biliari è di circa 2.5 grammi e ricircola
6-10 volte al giorno tra fegato-intestino-sangue portalefegato.
L’escrezione fecale è di circa 0.5 grammi al giorno, pari
alla sua produzione epatica.
Una volta escreti nel lume intestinale, tutti gli acidi
biliari possono essere riassorbiti. L’efficienza di questo
processo è funzione della struttura molecolare, dello
stato chimico-fisico del contenuto intestinale, della
motilità dell’intestino e della colecisti.
Vi sono vari livelli a cui gli acidi biliari possono essere
riassorbiti.
Circolo entero-epatico degli acidi biliari (2)
Circolo duodeno/digiuno-epatico: in questa sede circa il 15% degli AB
vengono riassorbiti per diffusione passiva. In questa sede si
riassorbono in prevalenza AB non coniugati o coniugati con glicina.
Circolo ileo-epatico: rappresenta il punto principale del ricircolo degli
acidi biliari: gli AB non coniugati sono riassorbiti per diffusione
passiva, quelli coniugati con meccanismo attivo. I tri-idrossilati sono
assorbiti 6-8 volte meglio di quelli bi-idrossilati.
Circolo colon-epatico: per l’azione dei batteri intestinali gli acidi biliari
primari (colico e chenodesossicolico) vengono deconiugati e 7-alfaidrossilati, formando gli acidi desossicolico e litocolico. Questi
vengono in parte riassorbiti passivamente (circa 1/3), il resto viene
escreto con le feci. Una volta ricaptati dal fegato vengono coniugati
ex-novo e riescreti nella bile.
Strutture subcellulari epatocitarie coinvolte
nella secrezione biliare
-- membrana canalicolare (microvilli, proteine carrier)
-- organelli intracellulari (Golgi, lisosomi)
-- citoscheletro (microtubuli, microfilamenti, filamenti
intermedi)
-- tight junctions
Meccanismi della formazione della bile
1) La formazione della bile è un processo attivo, che
richiede energia
2) L’epatocita secerne attivamente i sali biliari ed il
bicarbonato nel canalicolo biliare
3) Per il gradiente osmotico che così si genera, acqua passa
attraverso le tight junctions contribuendo al volume della
secrezione biliare per un terzo
4) Un altro trasportatore diverso da quello degli acidi biliari,
localizzato pure sul canalicolo biliare, trasporta
glutatione, bilirubina, bicarbonato (ev. farmaci). Esso
contribuisce al volume della secrezione biliare per un
altro terzo
5) L’ultimo terzo del volume della secrezione biliare è dato
dalla secrezione di bicarbonati ed acqua da parte dei
duttuli biliari sotto l’influsso della secretina.
Meccanismi coinvolti nella colestasi
Intraepatica:
1) Modificazioni dei lipidi di membrana
2) Inibizione dei carrier di membrana
3) Alterazioni del citoscheletro
4) Alterazioni delle membrane canalicolari
5) Alterazioni delle tight junction
6) Ostruzione dei dotti biliari intraepatici
Extraepatica
1) Ostruzione dei dotti biliari extraepatici
Classificazione fisiopatologica delle principali sindromi
colestatiche (1)
Colestasi intraepatiche:
1) Alterazione dei meccanismi di trasporto e secrezione:
Colestasi intrepatica ricorrente benigna
Colestasi intrepatica ricorrente gravidica
Colestasi da farmaci (estrogeni, androgeni, fenotiazine, ecc.)
2) Ostruzione delle vie biliari intraepatiche
Cirrosi biliare primitiva
Colangite sclerosante primitiva
Malattia di Caroli
Litiasi intraepatica
Classificazione fisiopatologica delle principali
sindromi colestatiche (2)
Colestasi extraepatiche:
Atresia delle vie biliari
Litiasi della via biliare principale
neoplasie della via biliare
malattie pancreatiche
Definition
Autoimmune disorder in middle-age females where there is chronic nonsuppurative destruction of bile ducts resulting in cirrhosis. Antimitochondrial
antibody to M2 component of pyruvate dehydrogenase is found in 90% of the
cases.
Xantomi in un caso di cirrosi biliare primitiva
Malattia di Caroli
Atresia delle vie biliari
Litiasi della via biliare principale
Conseguenze della colestasi:
Ritenzione e/o rigurgito dei componenti della bile
1) Acidi biliari: prurito, bradicardia, danno renale
2) Colesterolo: xantomatosi
3) Bilirubina: ittero a bilirubina coniugata
Conseguenze della colestasi
Ridotto flusso biliare nell’intestino
1) Riduzione dell’assorbimento dei grassi
2) Carenza di vitamine liposolubili:
-- Vit. A: cecità notturna, xeroftalmia, distrofia
cutanea
-- Vit. D e calcio: osteodistrofia epatica
-- Vit. K: ipopotrombinemia, tendenza alle emorragie
-- Vit. E: degenerazione neuromuscolare