DIURETICI

EFFETTO INIZIALE Riduzione volume extracellulare Riduzione gittata cardiaca EFFETTO A LUNGO TERMINE Riduzione resistenze vascolari periferiche* Gittata cardiaca inalterata Lieve (5%) riduzione volume extracellulare

DIURETICI: Riduzione delle resistenze vascolari periferiche

Effetto riprodotto dalla restrizione sodica nella dieta. Possibili meccanismi:

•Riduzione Na

+ : riduzione volume liquido interstiziale

•Riduzione Na

+ a livello muscolo liscio vasale: riduzione Ca 2+ : riduzione contrattilità

•Variazioni nella risposta di recettori per

vasocostrittori

USO DEI TIAZIDICI NELL’IPERTENSIONE ARTERIOSA

MONOTERAPIA

Nell’ipertensione di grado moderato Si usano dosaggi bassi

Dosaggi più elevati: aumento di mortalità cardiovascolare

ASSOCIAZIONE CON ACE INIBITORI

Effetto sinergico Sostituiscono il diuretico risparmiatore di K +

USO DEI TIAZIDICI NELL’IPERTENSIONE ARTERIOSA

POLITERAPIA

In associazione con vasodilatatori e/o simpaticolitici Efficaci anche nell’ipertensione grave Si possono usare anche dosaggi elevati Aumentano l’efficacia degli altri farmaci, diminuendo la ritenzione dei liquidi

RESTRIZIONE SODICA

Aumenta la sensibilità al diuretico Riduce variazioni di potassiemia ed alcalosi da diuretico

POSSIBILI BASI DELL’ATTIVITA’ ANTIIPERTENSIVA DEI BETA-BLOCCANTI



BLOCCANTI: ATTIVITA’ ANTIIPERTENSIVA

Riducono la P.A. nel soggetto iperteso, ma non nel normoteso

Possibili meccanismi: Ridotta produzione renina Blocco recettori presinaptici: ridotto rilascio NA Effetto centrale Ridotto output cardiaco + ridotte resistenze periferiche (a lungo termine) Ridotta sensibilità dei barocettori Aumentata sintesi di prostaciclina

USO DEI



BLOCCANTI COME ANTIIPERTENSIVI

Utili nell’ipertensione di tutti i gradi Effetti additivi con i diuretici



Bloccante + diuretico + vasodilatatore: combinazione

Possibile effetto rebound alla sospensione brusca!

Ca

2+

-ANTAGONISTI

Vasodilatazione arteriosa Riduzione resistenza periferiche Riduzione P.A.

Attivazione barocettori diidropiridine: Tachicardia verapamil, diltiazem:

Ca

2+

-ANTAGONISTI EFFETTI COLLATERALI

• Fluttuazioni pressorie/ tachicardia con

nifedipina a rilascio immediato

• Dizziness, flushing con nifedipina a rilascio

immediato

• Edema periferico • Reflusso gastroesofageo • Costipazione • Bradicardia (verapamil, diltiazem) • Interazioni farmacocinetiche

IDRALAZINA

Effetto diretto sulla muscolatura liscia vasale arteriolare Meccanismo non noto Non effetti sui vasi venosi; non effetti sui vasi di capacitanza arteriosa

EFFETTI FARMACOLOGICI

Riduzione resistenze periferiche Attivazione barocettori: Aumento frequenza e contrattilità cardiaca Aumento output cardiaco Aumento renina

Non dà ipotensione posturale

Ritenzione idrico-salina

IDRALAZINA

FARMACOCINETICA

Ben assorbita per os Biodisponibilità molto bassa e variabile: effetto di primo passaggio rapida acetilazione (geneticamente determinata) t 1/2 : 1 h; durata d’azione: 12 h

IDRALAZINA

EFFETTI COLLATERALI

EFFETTI CORRELATI AL MECCANISMO D’AZIONE Cefalea Nausea Flushing Palpitazioni, tachicardia, angina pectoris

(per “furto di sangue”)

Insufficienza cardiaca congestizia ad alta gittata

Meglio tollerata se in combinazione con diuretico e beta bloccante

IDRALAZINA

EFFETTI COLLATERALI

EFFETTI NON CORRELATI AL MECCANISMO D’AZIONE Reazioni immunologiche: s. lupoide m. da siero anemia emolitica vasculite glomerulonefrite Polineuropatia piridossino-sensibile

MINOXIDIL

Vasodilatazione arteriolare senza effetto sui vasi di capacitanza

MECCANISMO D’AZIONE

Attivazione dei canali K + -ATP sensibili iperpolarizzazione inibizione contrazione m. liscia vasale

MINOXIDIL

EFFETTI FARMACOLOGICI

Riduzione resistenze periferiche Aumento contrattilità miocardica: aumento output cardiaco; aumento consumo O 2 miocardio Aumento frequenza cardiaca Aumento ritorno venoso: aumento P telediastolica V S Aumento rilascio renina Ritenzione idrico-salina

MINOXIDIL

EFFETTI COLLATERALI

Ritenzione idrica Ischemia miocardica Ipertensione polmonare Scompenso cardiaco Versamento pericardico ONDE T APPIATTITE E/O INVERTITE Ipertricosi Intolleranza al glucosio s. Stevens-Johnson trombocitopenia

MINOXIDIL

FARMACOCINETICA

E’ un profarmaco Buon assorbimento per os t 1/2 : 3-4 h. Durata d’azione: 24 h.

DIAZOSSIDO

Attivazione canali K + ATP-sensibili iperpolarizzazione cellule muscolari lisce arteriolari vasodilatazione arteriosa Attivazione simpatica riflessa Aumento del volume minuto Ritenzione idrico-salina

DIAZOSSIDO

Effetti indesiderati

ischemia miocardica iperglicemia (50% pz.!) ischemia cerebrale

(per eccessiva ipotensione)

Solo per via e.v. in emergenze ipertensive

NITROPRUSSIATO

• • • • • Metabolismo a NO

(isoenzimi diversi rispetto a nitroglicerina)

• • dilatazione sia arteriolare che venosa riduzione precarico riduzione resistenze periferiche in soggetto normale: riduzione gittata in soggetto scompensato: aumento gittata riduzione consumo O 2 modesto aumento frequenza cardiaca

NITROPRUSSIATO

Emivita: 2 minuti Metabolismo a cianuro – tiocianato acidosi lattica

(cianuro; in infusioni rapide)

nausea, astenia, disorientamento, psicosi

(tiocianato; in infusioni prolungate)

NITROPRUSSIATO: USI CLINICI

• Emergenze ipertensive • Edema polmonare • Dissezione acuta dell’aorta • Infarto del miocardio • Ipotensione controllata in anestesia

FARMACI SIMPATICOLITICI

SIMPATICOLITICI AD AZIONE CENTRALE BLOCCANTI GANGLIARI INIBITORI DEL RILASCIO DI CATECOLAMINE BETA BLOCCANTI ALFA BLOCCANTI BLOCCANTI MISTI

FARMACI SIMPATICOLITICI

EFFETTI COLLATERALI

Ipotensione ortostatica Impotenza Diarrea Ritenzione di liquidi



2 agonista a livello centrale

ALFA-METILDOPA

Alfa-metilDOPA alfa-metildopamina alfametilnoradrenalina falso neurotrasmettitore periferico

ALFA-METILDOPA

Evidenze per un effetto centrale mediato da metabolita: Maggiore potenza per iniezione intratecale Effetto bloccato da inibitori di DOPA decarbossilasi e di DA idrossilasi, ma solo se passano la barriera e.e.

ALFA-METILDOPA

EFFETTI FARMACOLOGICI

Agonista alfa 2 SNC: riduzione outflow segnali vasocostrittori al simpatico Riduzione resistenze vascolari Volume minuto ridotto (nel pz. anziano) Ipotensione ortostatica non frequente Ritenzione idrico-salina (pseudo-tolerance) Riduzione dell’ipertrofia ventricolare sinistra

ALFA-METILDOPA

FARMACOCINETICA

Ben assorbita per os (trasporto attivo) t 1/2 : 2 h. Durata d’azione: 24 h Eliminazione renale come sulfoconiugato

ALFA-METILDOPA

EFFETTI COLLATERALI

Sedazione

(transitoria)

Xerostomia Riduzione della libido Parkinsonismo Iperprolattinemia Bradicardia

(in pz. Con disfunzione nodo S.A.)

Epatite Test di Coombs positivo

(20% pz.)

Anemia emolitica

(rara) Non è farmaco di prima scelta, se non in gravidanza

CLONIDINA, GUANABENZ, GUANFACINA

Stimolazione recettori  2a del tronco cerebrale riduzione dell’output all’ortosimpatico riduzione catecolamine Ad alte dosi: stimolazione recettori  2a vasali

EFFETTI FARMACOLOGICI

Simili a quelli dell’  -metildopa Ipotensione ortostatica rara in assenza di ipovolemia Non interferenza con la risposta emodinamica all’attività fisica

CLONIDINA, GUANABENZ, GUANFACINA

EFFETTI COLLATERALI

Sedazione Xerostomia Impotenza Nausea Disturbi del sonno Depressione Bradicardia, blocco S.A., blocco A-V Dermatite da contatto

(clonidina transdermica)

Effetto rebound a sospensione

(tachicardia, cefalea, ansia, tremori) NON SONO FARMACI DI PRIMA SCELTA. UTILMENTE ASSOCIATI A DIURETICI E VASODILATATORI

(GUANETIDINA) GUANADREL

Inibizione della liberazione di catecolamine dalle terminazioni simpatiche Meccanismo d’azione complesso: •Accumulo (uptake 1 + trasporto vescicolare) Spiazzamento noradrenalina •Azione anestetico locale falso trasmettitore •Deplezione di noradrenalina (azione reserpino-simile)

(GUANETIDINA) GUANADREL

EFFETTI COLLATERALI

Ipotensione posturale Inibizione eiaculazione Diarrea Congestione nasale Possibile iniziale rialzo pressorio

(es. nel feocromocitoma)

Sviluppo di soprasensitività alla NA

(da “denervazione”)

Non effetti centrali

(non passa la barriera e.e.)



-BLOCCANTI

ANTAGONISTI DEL RECETTORE  PER LE CATECOLAMINE

Fenossibenzamina

(ed altre alchilamine) Antagonista  1 ed  2 Non competitivo

(gruppo instabile N-cloroetilico: legame covalente con il recettore)

Antagonista anche muscarinico, H 1 , 5-HT

Fentolamina e tolazolina

Antagonisti  1 Competitivi ed  2 Breve durata d’azione



-BLOCCANTI

Prazosina, doxazosina, terazosina

Antagonisti  1 selettivi Prazosina ha breve emivita

Labetalolo, carvedilolo

Antagonisti  e 

Derivati dell’ergot, neurolettici, ecc.

Farmaci non molto selettivi, antagonizzano vari altri recettori

Yohimbina, idazossano

Antagonisti  2 selettivi



-BLOCCANTI COMPETITIVI E NON COMPETITIVI

fentolamina fenossibenzamina

EFFETTI DEGLI



-BLOCCANTI



1 ANTAGONISTI

Vasodilatazione ipotensione tachicardia riflessa riduzione della gittata Aumento peristalsi

NON SELETTIVI

diarrea Stessi effetti degli antagonisti  1 , ma: Maggiore tachicardia riflessa Ipotensione meno accentuata 

2 ANTAGONISTI

Effetti complessi. Non utilizzati in terapia



-BLOCCANTI: EFFETTI ANTI-IPERTENSIVI

EFFETTI A BREVE TERMINE:

•Riduzione resistenze arteriolari •Aumento riflesso frequenza cardiaca •Aumento riflesso secrezione di renina

EFFETTI A LUNGO TERMINE:

Vasodilatazione con ritorno alla norma della frequenza cardiaca e della reninemia



-BLOCCANTI: EFFETTI ANTI-IPERTENSIVI

•Ipotensione posturale •Fenomeno della prima dose: ipotensione ortostatica sintomatica entro 90’ dalla prima dose o da un aumento di dosaggio •Ritenzione idrico-salina •Riduzione LDL e trigliceridi, aumento HDL Possibile associazione con diuretici e/o  -bloccanti