Transcript KLORAMFENIKOL - Blognya Anak Farmasi

KLORAMFENIKOL
• Kloramfenikol berasal dari:
•
Streptomyces venezuelae
•
Streptomyces phaeochromogenes
•
Sterptomyces omiyamensis
• Sejak tahun 1950 sudah dibuat secara
sintesis dan diperoleh struktur kimianya
yaitu:
• 1-(p-nitrofenil)-2-diklorasetamido-1,3propandiol
• Pada tiamfenikol gugus NO2 diganti –SO2CH3
Sifat Fisika dan kimia
• Bentuk yang aktifnya adalah bentuk levo nya.
• Zat ini larut sedikit dalam air (1:400) dan relatif
stabil.
• Obat ini diinaktifasi dengan mereduksi gugus
nitro dan menghidrolisis ikatan amida, serta
terjadi asetilasi.
• Turunan kloramfenikol khasiatnya tidak ada yang
melebihi kloramfenikol.
• Karena sangat pahit, pada anak-anak digunakan
bentuk ester palmitat. Senyawa ini akan aktif
setelah mengalami hidrolisis dalam tubuh.
• Untuk dewasa dapat dibuat dalam bentuk kapsul.
• Untuk pemakaian parenteral digunakan garam
ester natrium monosuksinat.
Spektrum dan daya
kerjanya
• Kloramfenikol mempunyai spektrum
antimikroba yang luas.
• Daya kerjanya bakteriostatik
terhadap bakteri intraseluler maupun
ekstraselulair.
• Untuk beberapa spesies H.
influenzae berdaya kerja bakterisida.
Bakteri gram- yang diinhibisi oleh 6,3 µg/ml
kloramfenikol
adalah:
•
H. influenza
•
N. menginitidis
•
N. gonorrhoeae
•
Salmonella thypii
•
Brucella
•
Boedetella pertusis.
Bakteri kokus gram + yang bisa dihambat oleh 6,3
µg/ml
adalah:
•
Streptococcus pyogenes
•
Streptococcus agalactiae
•
Sterptococcus pneumoniae
•
Staphylococcus aureus membutuhkan kadar 4
•
kalinya.
Bakteri yang dapat diinhibisi oleh 12,5 µg/ml :
•
Escherisia coli
•
Klebsiella pneumoniae
•
Enterobacter
•
Proteus mirabilis
•
Serrata marcescens
•
Pseudomonas pseudomallei
- Kloramfenikol juga efektif terhadap chlamidia dan
mykoplasma.
- Terutama berkhasiat untuk infeksi yang
disebabkan oleh Salmonella thypi dan
Salmonella
parathypi.
- Kloramfenikol tidak aktif terhadap virus, jamur
dan protozoa.
Mekanisme kerja
• Kloramfenikol bekerja menghambat sintesis
protein bakteri.
• Obat dengan mudah masuk ke dalam sel melalui
proses difusi terfasilitas.
• Obat mengikat secara reversibel unit ribosom
50S, sehingga mencegah ikatan asam amino
yang mengandung ujung aminoasil t-RNA dengan
salah satu tempat berikatannya di ribosom.
• Pembentukan ikatan peptida dihambat selama
obat berikatan dengan ribosom.
• Kloramfenikol juga dapat menghambat sintesis
protein mitokondria sel mamalia disebabkan
ribosom mitokondria mirip dengan ribosom
bakteri.
Resistensi
• Secara invivo resistensi bakteri gram –
terhadap kloramfenikol disebabkan
adanya plasmid khusus yang didapat pada
konyugasi .
• Ada asetil transferase khusus yang
menginaktivasi obat dengan
menggunakan asetil koenzim A sebagai
donor gugus asetil.
• H.influezae yang resisten terhadap
kloramfenikol mengandung faktor resisten
yang dapat dipindahkan ke E.coli dan
galur H.influenzae lainnya.
• Hilangnya sensitivitas terhadap
kloramfenikol disebabkan degradasi
enzimatik, juga dapat disebabkan
karena menurunnya permeabilitas
dinding mikroorganisme atau karena
mutasi ribosom.
• Resistensi terhadap kloramfenikol
relatif sedikit dan berlangsung
lambat dibandingkan terhadap
tetrasiklin.
Farmakokinetik
Absorpsi.
• Setelah pemberian oral kloramfenikol diabsorpsi
dengan cepat.
• Kadar puncak dalam plasma dicapai setelah 2
jam.
• Kloramfenikol palmitat atau stearat dihidrolisis
menjadi kloramfenikol oleh lipase pancreas dalam
duodenum.
• Ketersediaan hayati kloramfenikol lebih besar
dari pada bentuk esternya, karena hidrolisis
esternya tidak sempurna.
• Untuk pemakaian parenteral digunakan
kloramfenikol suksinat yang akan dihidrolisis di
jaringan menjadi kloramfenikol.
• Pemberian intramuscular sulit diabsorpsi shg
tidak dianjurkan.
• Pemberian intravena kadar maksimum
kloramfenikol aktif sama seperti pada pemberian
Distribusi.
• Distribusinya luas termasuk ke
jaringan otak, cairan serebrospinal
dan mata.
• Kloramfenikol ditemukan dalam
empedu, ASI dan melewati sawar
plasenta
Ekskresi.
• Kloramfenikol dan metabolitnya diekskresi
melalui urin dengan cara filtrasi
glomerulus dan sekresi.
• Dalam waktu 24 jam 75-90% dosis oral
diekskresi dalam bentuk metabolit dan 510% dalam bentuk asal.
• Waktu paruh pada orang dewasa kira-kira
4 jam.
• Pada pasien yang mengalami gangguan
hati waktu paruh lebih panjang menjadi 56 jam karena metabolismenya terlambat.
• Pada pasien gagal ginjal waktu paruh
koramfenikol tidak berubah tetapi
metabolitnya mengalami akumulasi.
Efek samping dan Toksisitasnya
Reaksi hipersensitivitas.
• Walaupun relatif jarang dapat timbul pemerahan
kulit, angioudema, urtikaria, anafilaksis dan
demam.
Reaksi hematologik.
• Reaksi toksik utama adala depresi sumsum
tulang, shg terjadi kelainan darah, anemia.
• Kelainan ini tergantung pada dosis, bila obat
dihentikan maka kelainan akan sembuh.
• Pengaruh genetik tidak tergantung dosis, bisa
terjadi anemia aplastis yang irreversibel
sehingga dapat menimbulkan kematian,
walaupun sembuh dapat terjadi leukemia akut.
• Kloramfenikol sebaiknya tidak diberikan jika
penyakit dapat disembuhkan dengan obat lain
atau jika penyakit belum jelas.
Gray sindroma.
• Pada neonatus terutama bayi prematur
yang mendapat dosis tinggoi (200mg/kg
BB) dapat terkena gray sindroma pada
hari ke 4 terapi.
• Gejala gray sindroma adalah:
• - mula-mula bayi muntah,
• - tidak mau menyusu
• - pernafasan cepat dan tidak teratur
• - perut kembung
• - sianosis
• - feses berwarna hijau dan diare
• - selanjutnya bayi lemas dan berwarna
abu-abu.
• - hipotermia, 40% kasus terjadi kematian.
Efek toksik ini terjadi karena:
• 1. Sistem metabolisme aitu konyugasi
melalui
enzim glukuronil transferase belum
sempurna.
• 2. Kloramfenikol yang tidak terkonyugasi
belum
dapat diekskresi dengan baik oleh
ginjal.
• Bayi kurang dari 1 bulan dosisnya tidak
boleh dari 25 mg/kg BB sehari. Bayi lebih
dari 1 bulan 50 mg/kg BB sehari.
Reaksi neurologik: -depresi, bingung,
delirium
dan sakit kepala.
Indikasi
Demam tifoid.
• Kloramfenikol masih merupakan obat terpilih
untuk demam tifoid dan infeksi salmonella lain.
• Ampisilin dan amoksisilin juga efektif untuk
demam tifoid.
• Galur yang sudah resisten digunakan kombinasi
trimetiprim-sulfametoksazol (kotrimoksazol).
• Dosis kloramfenikol 4 kali 500 mg selama 2-3
minggu.
Meningitis karena bakteri.
• Kloramfenikol efektif untuk meningitis karena
H.influenza maupun karena N. meningitidis dan
Streptomyses pneumoniae.
• Dosis kloramfenikol untuk anak-anak 50-75
mg/kg BB dibagi 4 dosis i.v tiap 6 jam selama 2
minggu.
Infeksi saluran urin:
• Kloramfenikol hanya digunakan pada
pielonefritis akut dimana tidak ada obat
lain yang lebih efektif dan aman.
Penyakit Riketsia.
• Pilihan pertama pengobatan riketsia
tetrasiklin.
• Kloramfenikol diberikan pada pasien yang
sensitif thdap tetrasiklin, fungsi ginjal
berkurang, wanita hamil, dan pasien
berpenyakit berat shg harus diberikan
secara parenteral.
• Dosis dewasa 500 mg tiap 4 jam oral.
• Dosis anak-anak 75 mg/kg dibagi 4 dosis
Infeksi anaerob.
• Pilihan pertama infeksi anaerob :
klindamisin
• Kloramfenikol cukup efektif utk infeksi
anaerob.
• Abses otak; kombinasi kloramfenikol &
penisilin.
• Abses pelvis; oleh B. fragillis digunakan
kloramfenikol, penisilin dan
aminoglikosida.
• Kloramfenikol bisa diganti dengan
klindamisin dan metronidazol.
Bruselosis:
• Pilihan pertama tetrasiklin.
• Bila kontraindikasi dapat kloramfenikol dg
dosis
Kontraindikasi:
• Alergi, penyakit hati berat, penyakit
darah, insufisiensi ginjal, kombinasi dg
obat hematotoksik, minggu terakhir
kehamilan, menyusui, bayi prematur,
neonatus.
Rute pemberian dan dosis:
• - Dosis maksimum dewasa tidak lebih dari
30 g. - Waktu pemberian tidak lebih dari
14 hari.
• - Pemakaian parenteral hanya untuk
infeksi yang sangat berat dengan dosis
yang sama dengan dosis oral.
Interaksi
• Kloramfenikol
menghambat
biotransformasi
senyawa lain oleh
enzim mikrosoma
hati.
• Interaksi
kloramfenikol
dengan obat lain:
Obat lain
Akibat
Sefalosporin
Kerja sefalosporin
turun
Siklofosfamid
Kerja sitostatika
naik efek samping
naik
Dikumarol
Antikoagulan
Naik
As. Nalidiksat Kerja as.nalidiksat
turun
Penisilin
Kerja penisilin
turun
Fenitoin
Kerja anti konvulsi
dan efek samping
naik
Tolbutamid
Kerja antidiabetes
Tiamfenikol
• Kurang aktif thdp bakteri gram + maupun
gram – daripada kloramfenikol.
• Efeknya sama dengan kloramfenikol thdp:
• - Streptococcus piogenes
• - Streptococcus pneumoniae
• - Haemiphyllus
• - Meningococcus
• Indikasi tiamfenikol sama dengan
kloramfenikol.
• Absorpsi dan distribusi sama dg
kloramfenikol.
• Ekskresi melalui urin dalam keadaan utuh,
untuk penderita ginjal dosis harus
dikurangi.
Efek samping:
• Depresi sumsum tulang yang reversibel,
tergantung dosis.
• Jarang timbul aplasia sumsum tulang.
Dosis:
• Dewasa 1 gram sehari untuk 4 dosis.
• Anak-anak 25 mg/kg BB sehari dibagi 4
dosis.
• Untuk infeksi berat dosis dapat 2 kali lipat.
• Tiamfenikol glisinat untuk dewasa dan
anak-anak 25 mg/kg BB sehari i.m atau
i.v dibagi 3-4 dosis.