Transcript Virus

Противовирусные препараты
К концу ХХ столетия
открыто и изучено около 1500
вирусов, из которых более 500
вызывают различные заболевания
человека (от местных поражений
до генерализованных инфекций
Вирусы
 Вирусы
– это внутриклеточные
паразиты, которые не имеют
независимого метаболизма и могут
размножаться только в живых клетках
хозяина
Классификация вирусов

ДНК-содержащие
вирусы герпеса,
папиллом,
аденовирусы,
оспы,
цитомегаловирус,
вирус гепатита Б,
Эпштейн-Барр

РНК-содержащие
вирусы гриппа,
кори, краснухи,
вирусного
гепатита (А),
полиомиелита,
бешенства,
респираторносцинтиальный
вирус
РНК-ретровирусы – вирусы иммунодефицита человека
(ВИЧ)
РНК-ретровирусы – вирусы
иммунодефицита человека (ВИЧ)
Обратная транскриптаза ВИЧ на основе РНК
образует ДНК, которая может годами храниться в
геноме человека, а затем стать источником
синтеза РНК вируса, что и проявляется
синдромом приобретенного иммунодефицита
(СПИД)
Развитие вирусов
1.
2.
3.
4.
5.
6.
адсорбция (фиксация) вируса на мембране
клетки хозяина
проникновение (пенетрация) вируса в
клетку
депротеинизация (утрата белковой
оболочки вируса)
репликация (размножение)
сборка вирионов
выход вирионов из клетки
ЗАЩИТНЫЕ СИСТЕМЫ
ОРГАНИЗМА
ИММУНИТЕТ
ИНТЕРФЕРОНЫ
Иммунный ответ

ПЕРВАЯ СТАДИЯ

АКТИВАЦИЯ
- сывороточных ингибиторов
- интерферона
- естественных киллеров
- макрофагов

КОМПЛЕКСНАЯ
- выработка антител
- активация Т-лимфоцитов (Тхелперы, Т-супрессоры)
- активация моноцитов
(неспецифическая)

ВТОРАЯ СТАДИЯ
(СПЕЦИФИЧЕСКАЯ)
Этиотропная терапия
 Специфический (вакцины)
 Неспецифический (достигается с помощью
интерферонов или иммуномодуляторов)
 Химический (химиопрепараты, подавляющие
репродукцию вирусов)
Иммунизация

Активная
Вакцины
В/в, для профилактики гриппа,
гепатита, кори, краснухи,
полиомиелита, бешенства, желтой
лихорадки и др.

Пассивная
Препараты
иммуноглобулинов
IgG
Антитела, в препарате, нейтрализуют вирусы
и препятствуют присоединению вирусов к
клеткам
Нормальный
иммуноглобулин
человека –
содержит IgG из
крови не менее
1000 здоровых
доноров
ВАКЦИНЫ


МАКСИМАЛЬНАЯ
ЭФФЕКТИВНОСТЬ
ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ДЕЙСТВИЯ
ПРИМЕНЕНИЕ В ОСНОВНОМ ДЛЯ
ПРОФИЛАКТИКИ
Вакцинация
(ограниченные возможности)
 Аллергизация
 Невозможность вакцинации
при
полиэтиологичности заболевания

Противовирусные препараты
Подавление возбудителя
Стимуляция защитных сил
Коррекция функциональных нарушений
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ
СРЕДСТВА
 Химиопрепараты
 Интерфероны
 Индукторы интерферонов
 Иммуномодуляторы
Механизм действия
противовирусных средств
Избирательное подавление отдельных
звеньев репродукции вирусов без
существенного нарушения
жизнедеятельности клеток
макроорганизма
Противовирусные препараты
 Селективно
ингибируют отдельные
этапы вирусной репродукции:
- транскрипцию (синтез вирусных геномов)
- синтез ДНК, РНК
- синтез белков (трансляция)
Действие ПВП в зависимости от
стадии репродукции вирусов

Внеклет.вирионы

Адсорбция

«Раздевание»

Синтез НК

Синтез белков

Сборка

Выход
оксолин, бонафтон
ремантадин, мидантан, γ-глобулин
РНК и/или ДНК
Белки
азидотимидин, ацикловир,
ганцикловир, видарабин, диданозин, рибавирин,
фоскарнет, зидовудин
Интерфероны, ингибиторы протеаз
метисазон
интерфероны
КЛАССИФИКАЦИЯ
ПРОТИВОВИРУСНЫХ ПРЕПАРАТОВ
 АНАЛОГИ
НУКЛЕОЗИДОВ
:
АБАКАВИР
ЛАМИВУДИН (3ТС),
ЗИДОВУДИН(ZDV)
АЦИКЛОВИР,
ГАНЦИКЛОВИР,
ВАЛГАНЦИКЛОВИР,
ИДОКСУРИДИН,
РИБАВИРИН,
ВИДАРАБИН,
СТАВУДИН,

ПРОИЗВОДНЫЕ
АДАМАНТАНА:

МИДАНТАН,

РИМАНТАДИН,
АДАПРОМИН

КЛАССИФИКАЦИЯ
ПРОТИВОВИРУСНЫХ ПРЕПАРАТОВ
(ПРОДОЛЖЕНИЕ)


ПРЕПАРАТ ФОСФОНОМУРАВЬИНОЙ
КИСЛОТЫ: ФОСКАРНЕТ
ПРОИЗВОДНОЕ ТИОСЕМИКАРБАЗОНА:
МЕТИСАЗОН

ПРОИЗВОДНЫЕ ПЕПТИДОВ:
САКВИНАВИР
АНАЛОГИ НУКЛЕОЗИДОВ

НУКЛЕОЗИДНЫЕ ИНГИБИТОРЫ
ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ
– нарушают синтез нуклеиновых кислот вирусов
(и достаточно часто нуклеиновых кислот
человека)
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ – ИНГИБИРУЮТ АКТИВНОСТЬ
ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ
(вРНК
ДНК)
АБАКАВИР(300 МГ) – АНАЛОГ ДЕОКСИГУАНОЗИНА
ТРИЗИВИР
ЛАМИВУДИН150 М0 МГ) – АНАЛОГ ДЕОКСИЦИТИДИНА
ЗИДОВУДИН(300 МГ) – АНАЛОГ ДЕОКСИТИМИДИНА
АБАКАВИР (МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ)
 АБАКАВИР
 АБАКАВИР
МОНОФОСФАТ
 КАРБОЦИКЛИЧЕСКИЙ
ГМФ
 КАРБОЦИКЛИЧЕСКИЙ
ГТФ
ЛАМИВУДИН
(механизм действия)
 ЛАМИВУДИН
ДЕОКСИЦИТИДИН (ДОЦ)
КИНАЗА
 ЛАМИВУДИН
МОНОФОСФАТ
ДОЦ МОНОФОСФАТ КИНАЗА
 ЛАМИВУДИН
ДИФОСФАТ
ДИФОСФАТ КИНАЗА
 ЛАМИВУДИН
ТРИФОСФАТ
Зидовудин
(3-азидо-3-диокситимидин,
азидотимидин)


активен в
отношении
вируса
иммунодефиц
ита человека
(ВИЧ)
применяют
перорально
при СПИДе

Активная форма препарата
ингибирует обратную
транскриптазу, нарушая синтез
вирусной ДНК
– Зидовудин встраивается в в
молекулу вирусной ДНК, прерывая
её дальнейший рост, т.к. не
содержит в своей структуре 3гидроксильную группу и не может
образовывать 3`-5`фосфодиэстеразную связь с
нуклеотидами
ЗИДОВУДИН
(механизм действия)
Зидовудин
тимидин киназа
Зидовудин монофосфат
тимидилат киназа
Зидовудин дифосфат

дифосфат киназа
Зидовудин трифосфат
ФАРМАКОКИНЕТИКА
АБАКАВИР ЛАМИВУДИН ЗИДОВУДИН
БД (%)
83
80-85
60-70
Т1/2 (Ч)
1.5
5-7
1.1
0.75
0.5
Т МАКС(Ч)
1.5
ПРИЕМ ПИЩИ И/ИЛИ ЖИДКОСТИ (ВКЛЮЧАЯ
АЛКОГОЛЬ) НЕ ИЗМЕНЯЕТ ФК
Аналоги нуклеозидов
Высокотоксичные
противовирусные
средства для лечения
СПИДа
 Быстро развивается
резистентность
вирусов
иммунодефицита (в
среднем через 12-18
месяцев от начала
применения)

Зидовудин
Диданозин
Зальцитабин и др.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
(%)
АБАКАВИР ЛАМИВУДИН ЗИДОВУДИН
ТОШНОТА
ГОЛ.БОЛЬ
СЛАБОСТЬ
УВЕЛИЧЕНИЕ
ФЕРМЕНТОВ
СЫПЬ
ЛИХОРАДКА
АРТРАЛГИИ
МИОПАТИЯ
ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ
НАРУШЕНИЯ
18
13
6
10
9
6
2
2
0
6
3
80
20
3
5
3
5
1
17
3
3
8
23
АЦИКЛОВИР
ациклогаунозин
зовиракс


Активен а отношении
вирусов герпеса (Herpes
simplex, Varicella zoster), но не
вызывает полного удаления
его из организма
Пути введения: внутрь,
парентерально и местно

Тимидинкиназа вирусов
герпеса метаболизирует
ацикловир до
ациклогуанозинмонофосфата,
который затем
последовательно
фосфорилируется
ферментами клеток хозяина в
трифосфат → ↓ ДНКполимеразы вируса → ↓
синтеза ДНК вируса
АЦИКЛОВИР
 При
применении
препарата в виде
капсул по 200-400
мг каждые 6 ч
биодоступность
ацикловира равна
15-20%

Т1/2 при оральном
применении составляет
3,3 ч.
ВАЛГАНЦИКЛОВИР
 Является
пролекарством – в кишечнике и
печени гидролизуется до ганцикловира,
что повышает БД (60.9% против 5.6%
ганцикловира)
Ганцикловир
 Применяют
в/в
 Из-за высокой токсичности применяют
только при цитомегаловирусной (ЦМВ)
инфекции
 В отношении ЦМВ ганцикловир в 26 раз
активнее ацикловира (ЦМВ не
продуцирует тимидинкиназу,
активирующую ацикловир)
Идоксуридин (керецид)
Применяют только
местно
 Высокотоксичен


Герпетическое
поражение кожи, глаз
и гениталий
Рибавирин (трибавирин)
 Эффективен
при:
– лихорадке Ласса,
– тяжелой аденовирусной инфекции
Аденозина арабинозид
(видарабин, вира-А)
 Аденозина
арабинозид (видарабин, вираА) относится к пуриновым нуклеозидам
и является активным противовирусным
агентом.
 После внутривенного введения препарат
быстро превращается в арабинозил
гипоксантин, который быстро
распределяется в тканях.
Видарабин
 Механизм
действия аденозина
арабинозида связан с включением
нуклеотида в синтез и блокадой
вирусной ДНК-полимеразы.
Видарабин
 Препарат
обладает выраженной
противовирусной активностью in vivo и
in vitro против H.simplex типа 1 и 2 и in
vitro проявляет активность против вируса
Varicella zoster и гепатита типа В.
Видарабин

Препарат высокоэффективен при вирусном
герпетическом энцефалите, при герпетической
инфекции у новорожденных. В последнем
случае при контролируемых исследованиях
летальность от энцефалита и генерализованной
инфекции снижается с 74 до 38%, а частота
неврологических расстройств при энцефалите
— до 44% и при диссеминированном процессе
— до 67%.
Видарабин
 Побочные
–
–
–
–
–
эффекты:
тошнота,
рвота,
анорексия,
расстройства со стороны ЦНС,
панцитопения.
Производные адамантана
 Мидантан
(амантадин) — препарат,
который, по-видимому, блокирует
включение вируса в клетки хозяина.
Мидантан

Применение:
– для профилактики вирусного гриппа ( вводят
достаточно длительно в период эпидемии, когда
риск заражения повышен, особенно у лиц с
заболеваниями сердца и легких).

Для профилактики гриппа мидантан
принимают внутрь по 0,1 г 2 раза в сутки в
течение 10-15 дней.
– Прием препарата в начале клинических проявлений
заболевания несколько укорачивает период
лихорадки, уменьшает выраженность других
симптомов.
Мидантан








Побочное действие
диспептические явления
сонливость
депрессия
тремор
повышенная возбудимость
кожная сыпь
Осторожно следует назначать препарат
больным эпилепсией и церебральным
атеросклерозом.
Мидантан
 Амантадин
выделяется почками, и при
ухудшении их функции необходимо
снижение дозы.
 Осторожно следует назначать препарат
больным эпилепсией и церебральным
атеросклерозом.
Ремантадин
 Ремантадин
— близкий аналог
амантадина — in vitro более активен, чем
последний
Интерферон

полипептид, который образуется в организме человека
и животных при заражении различными вирусами.
Получен из культуры клеток лейкоцитов человека.
Интерферон в естественных условиях участвует в
процессах выздоровления при инфекционных
болезнях, обусловленных как РНК-, так и ДНКсодержащими вирусами. Препарат выпускается в
ампулах по 2 мл (в сухом виде), его разводят
дистиллированной водой. В каждый носовой ход
вводят по 5 капель раствора 2 раза в сутки.
ИНТЕРФЕРОНЫ
(природные)
инф-
(ЛЕЙКОЦИТАРНЫЙ)
инф-β
инф-γ
(ФИБРОБЛАСТНЫЙ)
Свойства инф:
- антивирусное
- антимикробное
- антипролиферативное (противоопухолевое)
- иммуномодулирующее
- радиопротектерное
(ИММУННЫЙ)
ИНТЕРФЕРОНЫ
(рекомбинантные)
 Альфа-2А
реаферон, виферон
 Альфа-2В
Интрон А, инрек
 Альфа-С
Берофор
 Бета-ИНФ
бета-фероны
ИНТЕРФЕРОНЫ
(механизм действия)
 Усиление
экспрессии поверхностных
антигенов (увелич.активности фагоцитов)
 Индукция лимфоцитов и макрофагов
(повышение активности)
 Активация гуморального иммунитета
 Индукция синтеза
(иммуномодуляторов)
ИЛ-1, ИЛ-2
Иммуномодуляторы
Диуцифон
- стимуляция ИЛ-2
Левамизол
- норм.ф-ции Т-лимф.
Тактивин
- норм.ф-ции Т-лимф.
Тимозин
- норм.ф-ции Т-лимф.
Острые респираторные вирусные
инфекции (ОРВИ)


Грипп и ОРВИ остаются
практически
неконтролируемыми
заболеваниями из-за высокой
изменчивости антигенной
структуры и вирулентности
циркулирующих вирусов.
Последний пример таких
изменений – тяжелый острый
респираторный синдром,
более известный как
атипичная пневмония
(SARS), причиной которого
является коронавирус,
относящийся к группе
возбудителей ОРВИ
До недавнего
времени считалось,
что наиболее
опасным является
грипп типа А.
 20 млн. жертв
пандемии гриппа А в
1918 г., известного
как «испанка»

В.С.Смирнов, д.м.н., проф., ВМА,
С-Пб
Острые респираторные вирусные
инфекции (ОРВИ)

Группа возбудителей
ОРВИ включает в
себя около 10 типов
вирусов,
относящихся к
разным семействам,
5 из которых имеют
наибольшее
эпидемическое
значение
В.С.Смирнов, д.м.н., проф., ВМА,
С-Пб
Острые респираторные вирусные
инфекции (ОРВИ)
ОРВИ
 Ранее
применяли для лечения только
симптоматические средства
 Современный подход предполагает
смещение акцента в сторону
профилактики и стимуляции
естественного иммунитета
ОРВИ
 Основные
средства профилактики –
специфические вакцины
 Считается, что при 70%-ном охвате
населения специфическими прививками
эпидемии не возникнет, но …
 Высокая изменчивость гриппа требует
ежегодного пересмотра штаммового
состава вакцины на текущий эпидсезон
ОРВИ - вакцины
 Так,
вакцина на 2003-2004 гг. включала 3
штамма (HINI) – A/New Caledonia/20/99,
(H3N2) – A/Moscow/10/99, B/Hong
Kong/330/01/
 Вакцин против других вирусоввозбудителей ОРВИ не было разработано
Специфические фармакологические
средства профилактики и лечения
гриппа

Производные
адамантана
– Ремантадин
↓ вирус гриппа типа А
 быстрая
резистентность


Ингибиторы
нейроаминидазы
– Озельтамивир

↓ вирус гриппа типа А
иВ
Высокий терапевтический эффект
Препараты интерферона






Сывороточный
интерферон
Гриппферон
Лейкинферон
Реаферон
Виферон
Реколин

Раннее лечение
тяжелых и
осложненных форм
гриппа и ОРВИ
– Эффективная доза
200-500 тыс. ед.
Применение больших доз интерферона может служить развитию НПР:
гриппоподобный синдром, тромбоцитопения, лейкопения,
аутоиммунные реакции
Индукторы интерферона при
ОРВИ
 Амиксин
 Неовир
(циклоферон)
 Арбидол

Стимулируют
выработку
эндогенного
интерферона, который
уничтожает вирус
– Курс профилактики –
2-4 нед.
– Лечение – 5-7 дней (по
схеме)
Все препараты хорошо переносятся, но лицам, страдающим
заболеваниями печени и почек, следует воздержаться от их применения
Цитовир-3

Биорегулирующая
терапия
– Иммуномодуля-торы:
тимоген
 дибазол

– Антиоксидант

аскорбиновая кислота


↑ выработку эндогенного
интерферона, который
уничтожает вирус
активируют систему
неспецифической защиты
от вирусных и
бактериальных инфекций
– Курс профилактики и
лечения – по 1 капсуле 3
раза в день 4 дня
– Повторный курс через 3-4
недели
Применение Цитовира-3 во время эпидемии ОРВИ позволяет снизить
заболеваемость до спорадической и в большинстве случаев предупреждать
постинфекционные осложнения
Комбинированные
симптоматические средства

Анальгетик-антипиретик
– парацетамол

Деконгестант
– фенилэфрин (мезатон)

Антигистаминный препарат
– дифенгидрамин (димедрол)
Противокашлевое (кодеин, глауцин, тусупрекс,
либексин) или отхаркивающее средство
(бромгексин)
 Антиоксиданты – аскорбиновая кислота

Вирус простого герпеса
Наследие Афродиты
Человечество знакомо с этим заболеванием с
времен великой цивилизации греков.
А само название "герпес" (в переводе с греческого
"красться") было дано этому заболеванию примерно
в 100 году до нашей эры Геродотом. Термином
"герпес" Геродот называл лихорадку,
сопровождающуюся появлением на коже и
слизистых оболочках пузырьков.
Герпес
Вирус простого герпеса

Герпес является одной из самых
распространенных вирусных инфекций
человека, более 90% людей на земном шаре
инфицированы вирусом простого герпеса, но
только у 20% из них есть те или иные
симптомы. Герпес поражает кожу и слизистые
оболочки (чаще всего на лице и в области
половых органов), центральную нервную
систему, глаза, обусловливает патологию
беременности и родов, нередко приводя к
“спонтанным” абортам и гибели плода.
Вирус простого герпеса

Вирус простого герпеса быстро разрушается
при комнатной температуре, поэтому не
передается воздушно-капельным путем и через
предметы обихода. Заражение происходит при
контакте с пораженной кожей, слизистой или
выделениями больного. Генитальный герпес
(половых органов) передается
преимущественно при половых контактах.,
нередко от лиц , не имеющих проявлений
заболевания.
Вирус простого герпеса

После проникновения вирус размножается в глубоких слоях кожи,
вызывая гибель пораженных клеток, образование пузырьков и
местную воспалительную реакцию. Затем из глубоких слоев кожи
вирус попадает в тела нервных клеток, где остается в “спящем
состоянии”. При активации вируса возникают рецидивы
(повторные приступы) болезни, которые могут протекать
бессимптомно.
От момента заражения до проявления симптомов проходит
около 6 сут.
Причины рецидивов: снижение иммунитета, гормональные
изменения (менструация), переохлаждение и перегрев организма,
инфекционные заболевания, медицинские вмешательства (аборты,
ведение внутриматочной спирали).
Вирус простого герпеса

Первичный герпес
У многих людей протекает
бессимптомно. У остальных в
месте проникновения вируса
появляются пузырьки,
увеличиваются окружающие
лимфоузлы (шейные,
подчелюстные или паховые),
повышается температура тела,
возникают недомогание,
головная боль, боли в мышцах.
Состояние ухудшается в течение
3–4 суток с момента появления
высыпаний, в течении
следующих 3–4 сут постепенно
нормализуется.
Вирус простого герпеса

Рецидивы заболевания
Протекают менее бурно, чем в первый
раз. Общее состояние не нарушено.
Появляется зуд, жжение или покалывание,
возникающие за 24 ч до появления
высыпаний. На коже образуется
покраснение, а затем – пузырьки с
пупковидным вдавлением в центре.
Пузырьки расположены группами, часть
из них превращается в гнойнички. После
их вскрытия образуются эрозии, иногда
язвочки, мокнущие или покрытые
корочками. Эрозии бесследно заживают
через 1–2 нед. Язвы – через 2–4 нед с
образованием пигментных пятен, реже
рубцов. Наиболее часто герпес
рецидивирует на губах, коже вокруг рта,
щеках, кончике носа, фалангах пальцев,
половых органах.
Вирус простого герпеса
 Лечение
В настоящее время для лечения герпеса
используется целый ряд
противовирусных препаратов и
препаратов для повышения иммунитета в
виде таблеток, порошка для инъекций и
крема: ацикловир, валацикловир,
фамцикловир и др.
СПИД
когда следует начинать лечение

Уровень ВИЧ РНК > 30.000 копий/мл
(независимо от кол-ва СD4+)

Количество клеток СD4+ менее
350х106/л
(независимо от ВИЧ РНК)
Updated Recommendation of the
International AIDS Society-USA
Panel, JAMA,2000,283,381-390
СПИД
АНТИВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА

НИОТ
ННИОТ
ЗИДОВУДИН, ДИДАНОЗИН,
ЭФАВИРЕНЗ,
ЗАЛЦИТАБИН, СТАВУДИН,
ЛАМИВУДИН, АБАКАВИР
НЕВИРАПИН,
ДЕЛАВИРДИН
ИП
САКВИНАВИР, РИТОНАВИР, ИНДИНАВИР,
НЕЛФИНАВИР, АМПРЕНАВИР
Азидотимидин (зидовудин,
ретровир)
 аналог
тимидина
 3’-азидо-3’-дезокситимидин
 блокирует некоторые этапы репликации
вируса СПИДа.
 Одно из эффективных средств для
лечения больных с синдромом
приобретенного иммунодефицита и
вирусоносительства.
Азидотимидин (зидовудин,
ретровир)
 Применяется
внутривенно в дозе 200 мг
или внутрь от 0,5 до 1,5 мг/кг.
 Побочные эффекты:
– примерно у 1/4 больных анемия, чаще
макроцитарного характера, нейтропения.
При применении вместе с ацетоминофеном
побочные эффекты наблюдаются чаще.
Отмечаются также головные боли, тошнота,
сонливость, миалгии.
СПИД
СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ
ВЫСОКОАКТИВНАЯ ПРОТИВОВИРУСНАЯ
ТЕРАПИЯ
(HAART - HIGHLY ACTIVE ANTIRETROVIRAL THERAPY)
ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ
НЕЛФИНАВИР(НН) - 750 МГ 3 РАЗА В СУТКИ, ИЛИ 1250 МГ 2 РАЗА
С ПИЩЕЙ
ИНДИНАВИР(ИН) - 800 МГ 3 РАЗА В СУТКИ НАТОЩАК + 1.5 Л.
ЖИД./С.
САКВИНАВИР(СН) - 1200 МГ 3 РАЗА В СУТКИ С ПИЩЕЙ
РИТОНАВИР(РН) 100 МГ/С + ИН 800 МГ 2 РАЗА/С. + 1.5 Л. ЖИД./С.
РН + СН 400/400 МГ В СУТКИ