Противовоспалительная активность отечественного препарата производного бициклических бисмочевин. Хазиахметова В.Н.

Казанский (Приволжский) федеральный университет

Роль воспаления

• Воспаление является защитно приспособительной реакцией организма на повреждение. • Возникает в ответ на воздействие различных агентов экзогенной и эндогенной природы и развивается как стереотипный, комплексный, динамичный процесс, состоящий из серии биологических причинно-следственных явлений 1 1. Goodman and Gilmans the phar-macological basis of therapeutics. New York: McGraw- Hill, 2006;

Роль воспаления

• Нейровоспаление - тяжелая депрессия, шизофрения • Блокада нейровоспаления вероятно является одним из механизмов действия антидепрессантов, нейролептиков 1,2,3 1. Hashioka S. Antidepressants and neuroinflammation: Can antidepressants calm glial rage down? Mini Rev Med Chem. 2011 Jun;11(7):555-64. 2. Hashioka S, McGeer PL, Monji A, Kanba S. Anti-inflammatory effects of antidepressants: possibilities for preventives against Alzheimer's disease.Cent Nerv Syst Agents Med Chem. 2009 Mar;9(1):12-9.

3. Sinead M. O’Brien, Lucinda V. Scott and Timothy G. Dinan. Cytokines: abnormalities in major depression and implications for pharmacological treatment. Hum Psychopharmacol Clin Exp 2004; 19: 397 –403.

Мебикар

(тетраметилтетраазабициклооктандион) • Транквилизатор /производное бициклических бисмочевин • Впервые экспериментально изучен

И.Е.Зимаковой

г.Казань – 1977-1978 г.г.

• C 1979г широкое клиническое применение: действие не сопровождается вялостью, сонливостью, миорелаксирующим действием, торможением психических и двигательных реакций, не вызывает зависимости, не кумулирует, обладает гиполипидемическим действием 1,2,3 . 1. Вальдман А.В., Заиконникова И.В., Козловская М.М., Зимакова И.Е. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1980, № 5, с. 568-570.

2. Зимакова И.Е., Гараев Р.С., Салихова Р.Р., Тагирова Т.С. Тезисы докладов II Российского Национального Конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1995, с.295-296.

3. Щербатенко Л.А., Тагирова Т.С., Камбург Р.А. Казанский медицинский журнал, 1986; № 3-5, с. 321 325.

Задачи исследования (1)

Сравнительное изучение противовоспалительной активности (резорбтивное действие)

мебикара амитриптилина диазепама

Задачи исследования (2)

Изучение влияния на перекисное окисление липидов (ПОЛ) в тканях органов на фоне острого каррагенинового воспаления и лечебно профилактического введения

мебикара амитриптилина диазепама

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

• 83 белых лабораторных крысах обоего пола массой 150 – 230 г • Модель воспаления – субплантарные инъекции каррагенина-лямбда (1%, Sigma) в задние лапы крыс в объеме 0.1 мл. • Плетизмометр Ugo Basile (Италия) – объем лап крыс (отек) до введения провоспалительного агента и через 1, 2, 3, 6 и 24 ч после его введения.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

• Содержание диеновых конъюгатов полиненасыщенных жирных кислот (ДК) в гомогенатах органов определяли по поглощению экстрактов (среда - гептан изопропиловый спирт) в ультрафиолетовой области при длине волны 233 нм. • Содержание ТБК-взаимодействующих соединений определяли по цветной реакции с 2-тиобарбитуровой кислотой, измеряя оптическую плотность при 532 нм.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

• Результаты исследования обработаны с помощью программы Statistica 511, для оценки достоверности разницы между группами использовали критерий Манна Уитни, при р<0,05 различия считались достоверными.

Лекарственные средства

-

Мебикар

дневной транквилизатор (анксиолитик) N N • Дозы: 10 мг/кг, 100 мг/кг, 300 мг/кг 1000 мг/кг в сутки (Мебикар, ОАО «Татхимфармпрепараты», Россия, таблетки) O N N • Режим введения: 6 дней внутрь до моделирования отека и 1 день после.

O

Лекарственные средства

•

Амитриптилин

– трициклический антидепрессант неселективный ингибитор обратного захвата норадреналина (НА) и серотонина (5-НТ).

• Дозы: 1 мг/кг, 3 мг/ кг, 10 мг/кг в сутки (Лечива, таблетки) • Режим введения: 6 дней внутрь до моделирования отека и 1 день после.

N

Лекарственные средства

•

Диазепам

рецепторов – транквилизатор (анксиолитик) - агонист бензодиазепиновых • Дозы: 0,1 мг/кг, 0,3 мг/кг, 1 мг/кг (Alkaloid, Македония,таблетки) • Режим введения: 6 дней внутрь до моделирования отека и 1 день после.

Cl

N

O

N

Прирост объема лап крыс, вызванный субплантарным введением каррагенина (1%), на фоне внутрижелудочного лечебно профилактического введения мебикара в динамике

(n=14, * - p<0,05 по сравнению с контролем) 70 20 10 0 60 50 40 30

* * * * * * * * * * * *

Контроль (дист.вода) Мебикар 10 мг/кг Мебикар 100 мг/кг Мебикар 300 мг/кг Мебикар 1000 мг/кг 1 2 3

Сроки регистрации отека, часы

6 24 На сроке 1 час М.в дозах 10, 100, 300, 1000 мг/кг подавлял развитие отека на 50%, 61%, 30%, 30%. На сроке максимального развития воспаления (2 часа) угнетение отечной реакции составило 56%, 47%, 30%, 38%. Наиболее длительное противовоспалительное действие в дозах 10 мг/кг и 100 мг/кг, сохранялось до 24 часов.

Прирост объема лап крыс, вызванный субплантарным введением каррагенина (1%), на фоне внутрижелудочного лечебно профилактического введения амитриптилина в динамике

( n=14, * - p<0,05 по сравнению с контролем) 20 10 0 70 60 50 40 30

* * * * *

Контроль (дист.вода) Амитриптилин 1 мг/кг Амитриптилин 3 мг/кг Амитриптилин 10 мг/кг 1 2 3

Сроки регистрации отека, часы

6 24 А. во всех исследуемых дозах проявлял противовоспалительное действие на сроке развития отека - 3 часа, угнетая отечную реакцию на 41%, 33%, 35%. Максимальный и наиболее длительный (до 6 часов) эффект амитриптилин проявил в дозе 1 мг/кг, подавляя отек на 27-41% на различных сроках исследования.

Прирост объема лап крыс, вызванный субплантарным введением каррагенина (1%), на фоне внутрижелудочного лечебно-профилактического введения диазепама в динамике

(n=14, * - p<0,05 по сравнению с контролем) 30 20 10 0 80 70 60 50 40

* *

Контроль (дист.вода) Диазепам 0,1 мг/кг Диазепам 0,3 мг/кг Диазепам 1мг/кг 1 2 3

Сроки регистрации отека, часы

6 24 Д. в дозе 0,3 мг/кг на сроках 1ч и 2 ч от начала развития воспаления подавлял отечную реакцию на 37% и 51%.

100 80 60 40 Содержание ДК и ТБК-взаимодействующих соединений (МДА) в гомогенатах

печени

крыс на фоне острого каррагенинового воспаления и лечебно-профилактического введения мебикара, амитриптилина, диазепама 140 * 120 * печень, ДК, мкМ/кг печень, МДА, мкМ/кг 20 0 n=7, * - p<0,05 по сравнению с контролем - p<0,05 по сравнению с интактными

Содержание ДК и ТБК-взаимодействующих соединений (МДА) в гомогенатах

селезенки

крыс на фоне острого каррагенинового воспаления и лечебно-профилактического введения мебикара, амитриптилина, диазепама 40 30 20 10 0 80 70 60 50

*

селезенка, ДК ,мкМ/кг селезенка, МДА, мкМ/кг n=7, * - p<0,05 по сравнению с контролем

10 5 0 30 25 20 15 Содержание ДК и ТБК-взаимодействующих соединений (МДА) в

мозговой ткани

крыс на фоне острого каррагенинового воспаления и лечебно-профилактического введения мебикара, амитриптилина, диазепама 45

*

40 35 мозги, ДК ,мкМ/кг мозги, МДА, мкМ/кг n=7, * - p<0,05 по сравнению с контролем - p<0,05 по сравнению с интактными

Содержание ДК и ТБК-взаимодействующих соединений (МДА) в

сердце

крыс на фоне острого каррагенинового воспаления и лечебно-профилактического введения

мебикара

140 120 100 80 60 40 20 * * * 0 контроль меб 10 мг\кг меб 100 мг\кг меб 300 мг/кг n=7, * - p<0,05 по сравнению с контролем меб 1000 мг/кг сердце, ДК ,мкМ/кг сердце, МДА, мкМ/кг

Содержание ДК и ТБК-взаимодействующих соединений (МДА) в

сердце

крыс на фоне острого каррагенинового воспаления и лечебно-профилактического введения

амитриптилина

140 120 100 80 60 40 20 * 0 контроль амитр 1 мг/кг амитр 3 мг/кг n=7, * - p<0,05 по сравнению с контролем * * амитр 10 мг/кг сердце, ДК ,мкМ/кг сердце, МДА, мкМ/кг

Содержание ДК и ТБК-взаимодействующих соединений (МДА) в

сердце

крыс на фоне острого каррагенинового воспаления и лечебно-профилактического введения

диазепама

140 120 100 80 60 40 20 * * 0 контроль диазепам 0,1 мг/кг диазепам 0,3 мг/кг n=7, * - p<0,05 по сравнению с контролем * * * диазепам 1 мг/кг сердце, ДК ,мкМ/кг сердце, МДА, мкМ/кг

ВЫВОДЫ

1 . Амитриптилин, диазепам и мебикар при резорбтивном действии на модели каррагенинового воспаления проявляют противовоспалительную активность. 2 . Противовоспалительное действие мебикара отличается от амитриптилина и диазепама большей выраженностью и продолжительностью.

ВЫВОДЫ

3. Мебикар, так же как и амитриптилин, и диазепам при резорбтивном противовоспалительном действии проявляет кардиотропные свойства, снижая интенсивность процессов перекисного окисления липидов в тканях миокарда.