Corticosteroidi

SONO ORMONI STEROIDEI SINTETIZZATI DALLA CORTICALE DEL SURRENE A PARTIRE DAL COLESTEROLO E REGOLANO IL METABOLISMO GLICIDICO, PROTEICO, LIPIDICO E IDROMINERALE .

SERVONO PER MANTENERE VENGONO SECRETI IN CONDIZIONI DI STRESS (ENDOGENE E ESOGENE).

L’OMEOSTASI SI DIVIDONO IN: DELL’ORGANISMO E MINERALCORTICOIDI GLUCOCORTICOIDI

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REGOLAZIONE BIOSINTETICA

I glucocorticoidi sono sotto l’influenza di ormoni peptidici secreti

dall’ipotalamo e dall’ipofisi

I mineralcorticoidi sono sotto l’influenza

dell’angiotensina

renina

II che

deriva dall’angiotensinogeno per opera della 2

3

HO

Mineralcorticoidi naturali

O CHO H CH 2 OH O HO O H CH 2 OH O O

ALDOSTERONE

Agiscono sui tubuli renali promuovendo il riassorbimento di Na + dal liquido tubulare al plasma e l’eliminazione di K + , H + dell’assorbimento intestinale di Ca 2+ --->ipocalemia e Ca 2+ e H 2 O . Diminuzione 4

Mineralcorticoidi di semisintesi

O CH 3 CH 2 OAc OH HO F O

Fludrocortisone Utilizzato nel trattamento (assunto per os.) del morbo di Addison viene usato anche come antiinfiammatorio.

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Antagonisti

O CH 3 O CH 3 O O S

SPIRONOLATTONE Lega i recettori dell’aldosterone e provoca diuresi con maggior escrezione di sodio e ritenzione di posassio

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Glicocorticoidi Naturali

O O CH 3 O CH 3 OH OH 11  -idrossisteroide deidrogenasi HO CH 3 O CH 3 OH OH O

Cortisone Cortisolo

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Impiego terapeutico

•Terapia sostitutiva •Terapia antiflogistica a)Uso topico: pruriti, eczemi, psoriasi.

b)Uso sistemico: malattie del collagene : artrite reumatoide, lupus eritematosus.

-malattie allergiche : febbre da fieno, orticaria, shock anafilattico, asma bronchiale.

-malattie dell’intestino: coliti ulcerose, malattia di Crohn.

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REAZIONI AVVERSE

1. Patologie infettive 2. Lesioni alla mucosa gastrica (ulcere peptiche non indotte direttamente) 3. Ritenzione idrica 4. Effetto iperglicemizzante 5. Osteoporosi (ridotto assorbimento intestinale di calcio) 6. Effetti oftalmici (cataratta nei pazienti affetti da artrite reumatoide) 7. Effetti sul SNC (euforia, insonnia) 9

Effetti di eccesso prolungato di glucocorticoidi: sindrome di Cushing.

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O HO CH 3

Cortisolo

HO CH 3

Metabolismo dei glicocorticoidi

O CH 3 OH OH HO CH 3 O CH 3

5



-Reduttasi

O O CH 3 OH

5



Diidrocortisolo (metabolita inattivo- fusione anelli A/B cis)

OH OH OH O HO

Urocortisolo (metabolita inattivo- fusione anelli A/B cis)

O 11

MECCANISMO D’AZIONE COME ANTIINFIAMMATORI

FOSFOLIPIDI DI MEMBRANA FOSFOLIPASI A 2

Glucocorticoidi (LIPOCORTINA)

ACIDO ARACHIDONICO LIPOOSSIGENASI CICLOOSSIGENASI

FANS

PGH2 LEUCOTRIENI ISOMERASI PGI sintetasi TXs sintetasi PROSTAGLANDINE PROSTACICLINE TROMBOSSANI 12

Profarmaci del cortisone e del cortisolo

O CH 3 OH O O R R=CH 3

Idrocortisone acetato

R=

Idrocortisone Cipionato

- Insolubile in acqua, lento assorbimento nel tratto GI: azione prolungata R= CH 2 N + (CH 3 ) 2 xHCl

Idrocortamato

- solubile in acqua,utilizzato come unguento. Attività doppia rispetto all'acetato O R= O Na +

Idrocortisone succinato

- solubile in acqua, utilizzato in somministrazioni endovena o intramuscolo di emergenza 13

Derivati delta corticoidi

O CH 3 Aumentata attività glucocorticoide Inalterata quella mineralcorticoide O CH 3 OR OH HO CH 3 O CH 3 OH O R O

Prednisone

-antireumatico e antiallergico -minori effetti collaterali O

Prednisolone

-4 volte più attivo come glucocorticoide.

-Effetto mineralcorticoide non aumentato R=COCH 3 R= -PO 3 Na 2 Utilizzato per via intramuscolare o endovenosa R= COCH 2 N + (CH 3 ) 3 Cl Utilizzato per via parenterale-rilascio lento 14

L’introduzione del doppio legame in 1,2 altera la conformazione del primo anello cicloesanico----->incremento dell’attività biologica

O CH 3 O

semisedia

CH 3

sedia barca appiattita

Nei primi mesi di trattamento non si notano differenze tra cortisone e mentre si evidenziano se il trattamento si prolunga, oltre che evidenziare una minore insorgenza di effetti collaterali.

D corticoidi 15

Delta corticoidi sostituiti in posizione 6

a O CH 3 OAc O CH 3 OAC HO CH 3 OH HO CH 3 OH O CH 3

METIL PREDNISOLONE

-più attivo del prednisolone -impiego topico -minor metabolismo -minor ritenzione idrica O F

Fluprednisolone

-3 volte più attivo del prednisolone come antireumatico -minor metabolismo -ritenzione idrica molto scarsa 16

Derivati 9

a

-sostituiti

L’introduzione di un atomo di fluoro potenzia sia l’attività glucocorticoide (11 volte) che mineralcorticoide (300-800 volte) HO O CH 3 CH 2 OAc OH F O

Fludrocortisone Utilizzato sia come antiinfiammatorio in unguenti e creme sia per via orale nel trattamento del morbo di Addison.

Rimane la necessità di sviluppare nuove molecole attive a dosaggi inferiori e dotate di minor effetti collaterali.

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Delta corticoidi sostituiti in posizione 9

a

e 16

a

/

 HO CH 3 O CH 3 F O

Triamcinolone

-più attivo del prednisolone -minor ritenzione idrica BASSA BIODISPONIBILITA' OR OH OH HO CH 3 O CH 3 O O OR F O

Triamcinolone acetonide -

usato per via inalatoria e intranasale per asma e riniti L’introduzione del F in 9 a che porta ad aumento dell’attività mineralcorticoide viene controbilanciato dall’introduzione dell’OH in 16 a 18

Delta corticoidi sostituiti in posizione 9

a

e 16

a

/

 O CH 3 OR O CH 3 OR HO CH 3 OH CH 3 HO CH 3 OH CH 3 F F O O

Desametasone

-Molto potente -somministrato per os -diverse controindicazioni nei trattamenti a lungo termine

Betametasone -

leggermente più attivo del desametasone -stesse controindicazioni.

Controindicazioni: eccessivo appetito, aumento di peso, gonfiore e dilatazione addominale.

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Glucocorticoidi per via intranasale e inalatoria

Caratteristiche farmacocinetiche mirate: -veloce clearance dopo assorbimento GI -breve tempo di emivita -elevata affinità per il recettore dei corticosteroidi

HO CH 3 O CH 3 O O OH HO CH 3 O O F

Flunisolide Budesonide Rinite allergica. Asma- Azione mirata breve. Pochi effetti secondari

O CH 3 O OH H C 3 H 7 O 20

O HO CH 3 Cl O CH 3 CH 2 Cl O OC CH 3 O O

Mometasone furoato

HO CH 3 F O CH 3 SCH 2 F OCOC 2 H 5 CH 3 F

Fluticasone propionato

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Relazione struttura attività

•OH in posizione 17 a conferisce attività glucocorticoide •Esteri su C21 aumentano il tempo di emivita •Introduzione di un doppio legame su C1-C2 aumenta attività •Sostituzioni in 9 a aumentano entrambe le attività •Modifiche contemporanee in 9 a , 6 a incrementano solo attività glucocorticoide •Modifiche in 16 a e 16  incrementano attività glucocorticoide 22