Transcript Prof. Trevisan
La lavoratrice madre e il medico competente, Colfosco di Susegana 19 giugno 2010
IL RISCHIO TOSSICOLOGICO IN GRAVIDANZA
Prof. Andrea Trevisan Dipartimento di Medicina Ambientale e Sanità Pubblica
RfD =
Dose di riferimento di rischio (RfD)
NOAEL critical effects UF interspecies x UF intraspecies x MF
FATTORI DI INCERTEZZA
D
: tale fattore può essere applicato quando il
database
è incompleto.
Si basa sulla presunzione che quando il database per una sostanza xenobiotica è limitato, si potrebbe definire un NOAEL più basse se fossero effettuati degli studi più completi.
FATTORI DI INCERTEZZA
Due studi cronici definiscono completo un database: Studio multigenerazionale sui mammiferi Studio di tossicità dello sviluppo sui mammiferi Se tali studi sono disponibili, esiste un alto grado di probabilità che almeno uno abbia avvicinato il NOAEL più basso
TOSSICOLOGIA DELLO SVILUPPO La tossicologia dello sviluppo contempla gli studi di farmacocinetica, i meccanismi, la patogenesi e gli effetti dell’esposizione ad agenti o condizioni che portano ad uno sviluppo anomalo ( teratogenesi ).
Include:
malformazioni strutturali
ritardi nella crescita
danni funzionali
morte dell’organismo
TOSSICOLOGIA DELLO SVILUPPO Il termine tossicologia dello sviluppo è di conio abbastanza recente ed è inserita nel grande capitolo della TERATOGENESI , che è lo studio dei difetti strutturali alla nascita.
Una gravidanza normale avviene, nella popolazione generale, con una frequenza sorprendentemente bassa.
Di seguito sono riportate le percentuali di esiti non positivi della gravidanza:
MALFORMAZIONI
danni apparato riproduttivo ed endocrino minori mutagenesi maggiori
TOSSICI AMBIENTALI
cancerogenesi Ritardo crescita intrauterina sistema nervoso centrale difetti funzionali sistema immunitario sistema endocrino morte embrionale fetale
TOSSICOLOGIA DELLO SVILUPPO perdita dopo l’impianto difetti maggiori alla nascita difetti minori alla nascita basso peso alla nascita mortalità infantile (entro l’anno) funzioni neurologiche anomale 35% 4% al parto 7% a 1 anno 14% 7% 1,4% 16-17%
MUTAZIONI & ABERRAZIONI
MACROLESIONI MICROLESIONI Alterazioni numeriche dei cromosomi (aneuploidie) Alterazioni strutturali dei cromosomi (delezioni, riarrangiamenti) Alterazioni qualitative (sostituzioni) Alterazioni qualitative (addizioni o delezioni)
Mutageni mutazioni.
sono gli agenti che causano Clastogeni
sono gli agenti che causano aberrazioni cromosomiche.
Aneugeni
sono gli agenti che causano aneuploidia o poliploidia.
MUTAZIONI SILENTI I loro effetti non sono manifesti: sono silenti anche quelle che, pur modificando la sequenza primaria di una proteina non ne modificano il comportamento, oppure le mutazioni a carico della sequenza del DNA intronico.
1. Non ha effetti sul fenotipo; 2. non ha effetti sulla sequenza aminoacidica a causa della ridondanza del codice genetico.
MUTAZIONI MISSENSE Cambiamenti nella sequenza nucleotidica del DNA che alterano uno o più codoni cosicché aminoacidi differenti sono inseriti in un polipeptide.
MUTAZIONI NONSENSE Viene alterata la sequenza di un codone cosicchè non è codificato alcun aminoacido; termina quindi la catena polipeptidica.
I tre codoni nonsense nel mRNA sono: UAG (amber codon), UAA (ochre codon) e UGA (umber codon).
CASI CELEBRI
TALIDOMIDE DIETILSTIBESTROLO ALCOL sindrome fetale da alcol effetti fetali da alcol COCAINA ACIDO RETINOICO
TOSSICOLOGIA DELLO SVILUPPO ETANOLO La sindrome fetale da alcol (SFA) comprende dismorfismi cranio-facciali, ritardi della crescita intrauterina e post natale, ritardo nello sviluppo psicomotorio e intellettivo.
Il Q.I. medio è di 68 .
L’espressione completa della sindrome è stata osservata solo in bambini nati da madri alcolizzate e l’incidenza tra le alcoliste è del 2,5 %.
E’ verosimile che il livello di assunzione di etanolo atto a causare SFA sia di circa 100 g/die.
TOSSICOLOGIA DELLO SVILUPPO L’esposizione in utero è stata associata ad un largo spettro di effetti, incluse isolate malformazioni tipiche della SFA e più moderate forme di disordini neurologici e comportamentali, note come effetti fetali da alcol (EFA). Non è ben noto quali siano le cause, ma è comune l’evidenza di un eccesso di morte cellulare in popolazioni cellulari sensibili.
Shenefelt, 1972
TOSSICOLOGIA DELLO SVILUPPO PRINCIPI DI TOSSICOLOGIA DELLO SVILUPPO Periodo critico di suscettibilità Queste malformazioni sono indicative di danni della placca neurale anteriore , la cui formazione nell’ectoderma determina la comparsa dell’ organogenesi .
Questo è il periodo di maggior suscettibilità alle malformazioni e si estende (nell’uomo) dalla 3 a alla 8 a settimana di gestazione .
TOSSICOLOGIA DELLO SVILUPPO
La fine dell’organogenesi dà inizio al (56°-58° giorno di gestazione) che è caratterizzato da differenziazione tissutale, crescita e periodo fetale maturazione funzionale.
La formazione degli organi non è ancora completa, ma tutti gli organi sono presenti e grossolanamente riconoscibili.
TOSSICOLOGIA DELLO SVILUPPO Alterazioni strutturali maggiori durante questo periodo sono dette deformazioni altrimenti normali).
(variazioni di strutture Ad esempio, le estremità possono essere imprigionate da lacci amniotici, avvolgimenti del cordone ombelicale o evidenziare alterazioni vascolari con perdita delle strutture distali.