Epidemiología y demografía sanitaria

Bloque de epidemiología Tema 12

Estudios experimentales o de intervención

Dr. Esteve Fernández

¿Qué queremos aprender?

1.

2.

3.

El concepto y tipos de estudios de intervención.

Las características del diseño de los estudios de intervención: selección de participantes, aleatorización, aplicación de la intervención (enmascaramiento) y seguimiento de los participantes La aplicación de las medidas de asociación e impacto en los estudios de intervención.

5. Las aplicaciones, ventajas y limitaciones de los estudios de intervención.

Estructura de la sesión

1. Concepto, uso y tipos.

2.

Pasos en la realización de un ensayo clínico.

3.

Selección de los participantes.

4. Medida de las variables basales.

5.

6.

Aleatorización.

Aplicación de la intervención y seguimiento 7. Medida de variables de resultado 8.

Análisis de datos.

9. Ventajas y limitaciones.

10.

Principios éticos 11.

La declaración CONSORT

Materiales para el aprendizaje

0.

(Diapositivas de la lección) 1. Lectura recomendada • Capítulo 12 libro

Piédrola Gil

y capítulo6 libro

Gordis

2. Lecturas complementarias • Capítulos 14 de Martínez-Navarro y artículos Aula Global

Concepto, uso y tipos

¿Cómo estudiamos en personas…

… si un nuevo fármaco es eficaz?

… si una técnica quirúrgica es mejor que otra?

… si vacunar previene la enfermedad?

… si detectar precozmente una enfermedad salva vidas?

Observacionales

Cohortes Híbridos Casos y controles Transversal Serie de casos Ecológicos

Experimentales

Ensayo clínico Ensayo de campo Ensayo comunitario Estudios ecológicos antes-después

Definición

Estudio en el que el investigador introduce el elemento que se quiere valorar.

Los estudios de intervención son estudios de

cohortes prospectivos

(la exposición se estudia desde el inicio) y

experimentales

Ensayo del MRC (1948): estreptomicina y reposo en cama vs. reposo en cama en enfermos con TBC pulmonar.

Asignación aleatoria. 107 pacientes: 52 grupo “reposo” y 55 grupo “estreptomicina”

Estudio experimental o de intervención

Población diana Población elegible Sujetos de estudio Aleatorización

Tratados No tratados Mejoran No mejoran Mejoran No mejoran

Tipos de estudios de intervención según el ámbito en que se realizan

•

ensayo clínico

Estudios para evaluar la eficacia de las intervenciones (procedimientos terapéuticos: medicamentos, técnicas….) •

ensayo de campo o preventivo

Estudios para evaluar la eficacia de las intervenciones preventivas aplicadas individualmente •

estudio de intervención comunitaria

Estudios para evaluar la eficacia de las intervenciones preventivas aplicadas a grupos o poblaciones

Ensayo clínico (terapéutico) [clinical trial]

   

ensayo fase I:

voluntarios sanos (farmacocinética, farmacodinámica, tolerancia,…) comportamiento del fármaco en

ensayo fase II:

eficacia del fármaco en pacientes, sin grupo control

ensayo fase III:

eficacia del fármaco en un grupo de pacientes en comparación con otro tratamiento en un grupo control ensayo fase IV: en pacientes que toman el fármaco (postcomercialización) para evaluar su seguridad y efectividad

Tipos de estudios de intervención según la asignación de la intervención

Asignación aleatoria: estudios experimentales

•

paralelos:

dos o más grupos seguidos a lo largo del tiempo, en el que uno actúa como control •

cruzados:

con dos ramas, los grupos experimental y control se intercambian tras una fase de descanso

Asignación no aleatoria: estudios cuasiexperimentales

•

sin grupo control

•

con grupo control

– paralelos – pre-post – control histórico Mariscal y Delgado, 2005

Pasos en la realización de un ensayo clínico aleatorizado

Pasos en la realización de un ensayo clínico aleatorizado

1.

Selección de los participantes.

2. Medida de las variables basales.

3.

Aleatorización.

4.

Aplicación de la intervención.

5. Medida de variables de resultado 6.

Análisis de datos.

Estudio experimental o de intervención Selección participantes Aleatorización Intervención Medida variables de resultado Medidas basales Análisis de datos Tratados

Sujetos de estudio Aleatorización

Mejoran No mejoran No tratados Mejoran No mejoran

Selección de los participantes

Pacientes diana Pacientes elegibles Pacientes del estudio

Objetivo:

seleccionar los pacientes más adecuados para responder la pregunta de investigación

Criterios de inclusión

• características clínicas o personales • equilibrio entre generabilidad y validez interna

Criterios de exclusión

• contraindicaciones con el tratamiento, con el cumplimiento (aumentar viabilidad del estudio)

Medida de variables basales

1º: Medida de variables



elegibilidad

Criterios de inclusión y exclusión

2º: Otras medidas para

– establecer sujetos a quien generalizar – verificar la eficacia de la aleatorización – descartar que el desenlace esperado al inicio del estudio – registrar otros predictores u otras variables relacionadas VARIABLES PACIENTES

Aleatorización

Aleatorización – Asignación al azar

Randomization – Random allocation

Proceso de asignación al azar del tratamiento a recibir por los pacientes, configurando dos grupos:

– pacientes que reciben el nuevo tratamiento o nueva intervención (grupo tratamiento) – pacientes que reciben un tratamiento conocido o placebo

¿Por qué aleatorizamos?

Para conseguir una distribución homogénea de los predicotres, conocidos o no, de la variable de resultado (y prevenir sesgos y confusión).

Si tras la intervención (tratamiento) los grupos difieren en el resultado (curación) la única variable explicativa será el tipo de tratamiento, ya que el resto de variables se distribuye por igual en ambos grupos.

Borràs et al. BMJ. 2001

Tipos de aleatorización Aleatorización simple (números aleatorios) Aleatorización por bloques Aleatorización estratificada Características de una correcta aleatorización 1.

Lista de asignación realmente aleatoria 2.

Aleatorización según el protocolo, sin interferencias

Aplicación de la intervención

• • •

Enmascaramiento Placebo Cumplimiento

Enmascaramiento

Proceso por el que se oculta el tipo de tratamiento que el participante recibe en el ensayo

Enmascaramiento

Abierto Simple Doble ciego ciego Triple ciego Paciente Investigador Analista de datos

Utilidad del enmascaramiento

• dificulta “cointervenciones” del paciente e investigadores • previene factores de confusión tras la aleatorización • previene sesgos de información (de medida) en la variable de resultado pero el enmascaramiento no es siempre posible…

¿Qué intervención hacemos en el grupo control?

Opción 1:

tratamiento habitual aceptado

Opción 2:

fármaco no activo de aspecto y características organolépticas similares al fármaco a evaluar

(= placebo)

¿Qué intervención hacemos en el grupo control?

Opción 1:

tratamiento habitual aceptado

EFICACIA RELATIVA DEL FÁRMACO Opción 2:

fármaco no activo de aspecto y características organolépticas similares al fármaco a evaluar (=

placebo

)

EFICACIA ABSOLUTA DEL FÁRMACO

Cumplimiento terapéutico Objetivo: asegurar el cumplimiento

• • • • •

tratamiento de administración sencilla seleccionar participantes motivados incluir “períodos de prueba” prealeatorización informar de la importancia del cumplimiento monitorizarlo analíticamente



La eficacia del fármaco no se puede demostrar si el cumplimiento no es satisfactorio

Seguimiento de las cohortes

Seguimiento Objetivo: evitar pérdidas de participantes Las pérdidas son frecuentes en:

• • •

ensayos de larga duración ensayos con tratamientos crónicos ensayos sobre eventos poco frecuentes Se pueden prevenir pérdidas:

•

recoger información para localizar al paciente

• •

procurar contactos frecuentes usar poblaciones “cerradas” (poca movilidad)

Medida de las variables de resultado

Variables de resultado Características de los participantes adecuadas para describir la eficacia del fármaco o intervención a evaluar.

Podemos tener:

• •

variable resultado principal variables resultado secundarias Ej.:

• •

EC nuevo hipotensor (vs. fármaco conocido) var result principal: TA var result secundaria: morbilidad, efectos adversos

Análisis de los datos

Análisis de datos Similar a un estudio de cohortes Potenciales problemas: ¿y las pérdidas?, ¿y los cambios de grupo?

1.

2.

Análisis “por intención de tratamiento” Análisis “por protocolo”

Análisis “por intención de tratar” ( “aproximación pragmática”)

Analizar los datos con los participantes en el grupo en que fueron asignados en la aleatorización, aunque no cumplieran con el tratamiento o cambiaran de grupo    Infraestima la eficacia del tratamiento Acerca la evaluación a las condiciones habituales Preserva los beneficios de la aleatorización

Análisis “por protocolo” ( “aproximación explicativa o de eficacia”)

Analizar los datos con los participantes cumplidores y en el grupo en que han acabado el ensayo   utilidad sólo para conocer la eficacia en pacientes que no han presentado efectos adversos puede conducir a resultados erróneos (por confusión)

Medida de la asociación

Recordatorio • Riesgo relativo (RR) RR = Incid curación fármaco / Incid curación control – con proporciones de incidencia – con densidades de incidencia • Odds ratio (OR) OR = odds curación fármaco / odds curación control CURACIÓN Sí No TTO ACTIVO PLACEBO a c b d

pero…

La medida relativa (RR)

no informa

de la magnitud del efecto de la intervención 20% / 10% 2% / 1% Informa mejor del efecto de la intevención la

diferencia de riesgos

: 10% – 20% 1% – 2%     RR=2 RR=2 DR= - 10% DR= - 1%

Estimación del efecto en los ensayos clínicos

• Incidencia en el grupo de estudio (Ie) • Incidencia en el grupo control (Ic) • Riesgo relativo: Ie / Ic • Reducción absoluta del riesgo (RAR): Ic - Ie • Reducción relativa del riesgo (RRR): (Ic - Ie) / Ic • Nº personas a tratar para curar (evitar) un caso (Number Needed to Treat) = NNT= 1 / (Ic - Ie)

Ejemplo

ECC para valorar si una atención intensiva previene los episodios de neuropatía en pacientes diabéticos (en comparación con el régimen de atención habitual) • Incidencia (%) de episodios de neuropatía en pacientes diabéticos: – asignados a tratamiento intensivo: 2,8% – asignados a la atención habitual (control): 9,6%



Reducción Absoluta del Riesgo

RAR= 9,6 - 2,8 = 6,8 El tratamiento intensivo de diabetes reduce el riesgo de neuropatía en 6,8 puntos de % 

Reducción Relativa del Riesgo

RRR= (9,6 - 2,8) / 9,6 = 71% El tratamiento intensivo de diabetes reduce el riesgo de neuropatía en un 71 % 

Número de Pacientes a Tratar

NNT = 1 / RAR = 1 / 0,068 = 14,7 Se necesita trat ar a 15 diabéticos para evitar un caso de neuropatía.

Una pregunta:

¿Cuál es la relación entre el

RR

y la

RRR

?

Limitaciones y ventajas

Limitaciones

  Relativamente costoso en tiempo y dinero Poco útil para algunas preguntas de investigación (motivos éticos o de viabilidad)  Miden eficacia en condiciones más o menos ideales, con generalización limitada en muchas ocasiones  Aunque difícil, pueden ocurrir sesgos en su ejecución

Potenciales sesgos en la realización de un EC

Pasos en la realización de un EC Posibles sesgos Selección de la cohorte Aplicación de la intervención Sesgo de selección Sesgo de co intervención Segui miento de la cohorte Sesgo por pérdidas Medidas para evitarlos Medida de las variables resultado Sesgo de información Ocultar la secuencia de aleatorización Enmasca ramiento de la intervención Análisis “según intención de tratar” Enmasca ramiento de la intervención Rodríguez Artalejo et al. 2001

Ventajas

 Prueba más sólida en que basar inferencias causales entre dos variables, gracias a la aleatorización …. siempre y cuando sean de calidad y estén bien publicados  declaración CONSORT

Principios éticos

Los 4 principios éticos Autonomía

Reconocimiento y respeto de la capacidad de cada persona a ser informado y a decidir si desea participar.

Beneficencia

Velar por el bienestar del paciente y que siempre sea superior el beneficio al riesgo

Justicia No maleficiencia

Distribución equitativa de los riesgos y beneficios, sin discriminaciones La investigación no debe causar daño (

primum non nocere)

Aspectos éticos Consentimiento informado

Documento en el que el paciente accede a participar (por escrito) tras haber recibido suficiente in formacóon sobre el estudio

Autorización por un CEIC

Los EC (y todos los estudios en humanos) deben ser revisados y aprobados por el Comité Ético de Investigación Clínica de la Institución en que se desarrolla

Privacidad, intimidad, confidencialidad y anonimato

La declaración CONSORT

Consolidated Standards of Reporting Trials

Es una guía de 22 puntos (y un diagrama de flujo), que pueden utilizar autores, editores, revisores y lectores para la redacción de artículos sobre EC y para su valoración Disponible en Aula Global

Diagrama de la declaración CONSORT

Borràs et al. BMJ. 2001;322:826

Recapitulación Concepto y tipos

Estudio en el que el investigador introduce el elemento que se quiere valorar.

Tratados

Sujetos de estudio Aleatorización

No tratados

Analíticos Experimentales

Mejoran No mejoran Mejoran No mejoran

Recapitulación Pasos en la realización Selección participantes Medidas basales Aleatorización Intervención Medida variables de resultado Análisis de datos

Recapitulación Aleatorización

Proceso de asignación al azar del tratamiento a recibir por los pacientes, configurando dos grupos (intervención y control)

Aleatorizamos para conseguir una distribución homogénea de los predicotres, conocidos o no, de la variable de resultado (y prevenir sesgos y confusión).

Recapitulación Aplicación de la intervención Enmascaramiento

Abierto, simple ciego, doble ciego, triple ciego

Placebo

Fármaco no activo de aspecto y características organolépticas similares al fármaco a evaluar

Placebo

La eficacia del fármaco no se puede demostrar si el cumplimiento no es satisfactorio

Recapitulación Análisis de datos

•RR Curación Sí No TTO Activo a b Control • medidas de impacto • Reducción absoluta del riesgo (RAR) c d • Reducción relativa del riesgo (RRR) • Nº Personas a tratar para curar (evitar) un caso (Number Needed to Treat, NNT)

Recapitulación Limitaciones y ventajas Limitaciones

Relativamente costoso en tiempo y dinero Poco útil para algunas preguntas de investigación (motivos éticos o de viabilidad) Miden eficacia en condiciones más o menos ideales, con generabilidad limitada en muchas ocasiones Aunque difícil, pueden ocurrir sesgos en su ejecución

Ventajas

Prueba más sólida en que basar inferencias causales entre dos variables, gracias a la aleatorización

Recapitulación Principios éticos

    Autonomía Beneficiencia Justicia No maleficiencia o o Autorización por CEIC Privacidad y confidencialidad

Epidemiología y demografía sanitaria

Bloque de epidemiología Tema 12

Estudios experimentales o de intervención

Dr. Esteve Fernández