Transcript Estudios experimentales o de intervención
Epidemiología y demografía sanitaria
Bloque de epidemiología Tema 12
Estudios experimentales o de intervención
Dr. Esteve Fernández
¿Qué queremos aprender?
1.
2.
3.
El concepto y tipos de estudios de intervención.
Las características del diseño de los estudios de intervención: selección de participantes, aleatorización, aplicación de la intervención (enmascaramiento) y seguimiento de los participantes La aplicación de las medidas de asociación e impacto en los estudios de intervención.
5. Las aplicaciones, ventajas y limitaciones de los estudios de intervención.
Estructura de la sesión
1. Concepto, uso y tipos.
2.
Pasos en la realización de un ensayo clínico.
3.
Selección de los participantes.
4. Medida de las variables basales.
5.
6.
Aleatorización.
Aplicación de la intervención y seguimiento 7. Medida de variables de resultado 8.
Análisis de datos.
9. Ventajas y limitaciones.
10.
Principios éticos 11.
La declaración CONSORT
Materiales para el aprendizaje
0.
(Diapositivas de la lección) 1. Lectura recomendada • Capítulo 12 libro
Piédrola Gil
y capítulo6 libro
Gordis
2. Lecturas complementarias • Capítulos 14 de Martínez-Navarro y artículos Aula Global
Concepto, uso y tipos
¿Cómo estudiamos en personas…
… si un nuevo fármaco es eficaz?
… si una técnica quirúrgica es mejor que otra?
… si vacunar previene la enfermedad?
… si detectar precozmente una enfermedad salva vidas?
Observacionales
Cohortes Híbridos Casos y controles Transversal Serie de casos Ecológicos
Experimentales
Ensayo clínico Ensayo de campo Ensayo comunitario Estudios ecológicos antes-después
Definición
Estudio en el que el investigador introduce el elemento que se quiere valorar.
Los estudios de intervención son estudios de
cohortes prospectivos
(la exposición se estudia desde el inicio) y
experimentales
Ensayo del MRC (1948): estreptomicina y reposo en cama vs. reposo en cama en enfermos con TBC pulmonar.
Asignación aleatoria. 107 pacientes: 52 grupo “reposo” y 55 grupo “estreptomicina”
Estudio experimental o de intervención
Población diana Población elegible Sujetos de estudio Aleatorización
Tratados No tratados Mejoran No mejoran Mejoran No mejoran
Tipos de estudios de intervención según el ámbito en que se realizan
•
ensayo clínico
Estudios para evaluar la eficacia de las intervenciones (procedimientos terapéuticos: medicamentos, técnicas….) •
ensayo de campo o preventivo
Estudios para evaluar la eficacia de las intervenciones preventivas aplicadas individualmente •
estudio de intervención comunitaria
Estudios para evaluar la eficacia de las intervenciones preventivas aplicadas a grupos o poblaciones
Ensayo clínico (terapéutico) [clinical trial]
ensayo fase I:
voluntarios sanos (farmacocinética, farmacodinámica, tolerancia,…) comportamiento del fármaco en
ensayo fase II:
eficacia del fármaco en pacientes, sin grupo control
ensayo fase III:
eficacia del fármaco en un grupo de pacientes en comparación con otro tratamiento en un grupo control ensayo fase IV: en pacientes que toman el fármaco (postcomercialización) para evaluar su seguridad y efectividad
Tipos de estudios de intervención según la asignación de la intervención
Asignación aleatoria: estudios experimentales
•
paralelos:
dos o más grupos seguidos a lo largo del tiempo, en el que uno actúa como control •
cruzados:
con dos ramas, los grupos experimental y control se intercambian tras una fase de descanso
Asignación no aleatoria: estudios cuasiexperimentales
•
sin grupo control
•
con grupo control
– paralelos – pre-post – control histórico Mariscal y Delgado, 2005
Pasos en la realización de un ensayo clínico aleatorizado
Pasos en la realización de un ensayo clínico aleatorizado
1.
Selección de los participantes.
2. Medida de las variables basales.
3.
Aleatorización.
4.
Aplicación de la intervención.
5. Medida de variables de resultado 6.
Análisis de datos.
Estudio experimental o de intervención Selección participantes Aleatorización Intervención Medida variables de resultado Medidas basales Análisis de datos Tratados
Sujetos de estudio Aleatorización
Mejoran No mejoran No tratados Mejoran No mejoran
Selección de los participantes
Pacientes diana Pacientes elegibles Pacientes del estudio
Objetivo:
seleccionar los pacientes más adecuados para responder la pregunta de investigación
Criterios de inclusión
• características clínicas o personales • equilibrio entre generabilidad y validez interna
Criterios de exclusión
• contraindicaciones con el tratamiento, con el cumplimiento (aumentar viabilidad del estudio)
Medida de variables basales
1º: Medida de variables
elegibilidad
Criterios de inclusión y exclusión
2º: Otras medidas para
– establecer sujetos a quien generalizar – verificar la eficacia de la aleatorización – descartar que el desenlace esperado al inicio del estudio – registrar otros predictores u otras variables relacionadas VARIABLES PACIENTES
Aleatorización
Aleatorización – Asignación al azar
Randomization – Random allocation
Proceso de asignación al azar del tratamiento a recibir por los pacientes, configurando dos grupos:
– pacientes que reciben el nuevo tratamiento o nueva intervención (grupo tratamiento) – pacientes que reciben un tratamiento conocido o placebo
¿Por qué aleatorizamos?
Para conseguir una distribución homogénea de los predicotres, conocidos o no, de la variable de resultado (y prevenir sesgos y confusión).
Si tras la intervención (tratamiento) los grupos difieren en el resultado (curación) la única variable explicativa será el tipo de tratamiento, ya que el resto de variables se distribuye por igual en ambos grupos.
Borràs et al. BMJ. 2001
Tipos de aleatorización Aleatorización simple (números aleatorios) Aleatorización por bloques Aleatorización estratificada Características de una correcta aleatorización 1.
Lista de asignación realmente aleatoria 2.
Aleatorización según el protocolo, sin interferencias
Aplicación de la intervención
• • •
Enmascaramiento Placebo Cumplimiento
Enmascaramiento
Proceso por el que se oculta el tipo de tratamiento que el participante recibe en el ensayo
Enmascaramiento
Abierto Simple Doble ciego ciego Triple ciego Paciente Investigador Analista de datos
Utilidad del enmascaramiento
• dificulta “cointervenciones” del paciente e investigadores • previene factores de confusión tras la aleatorización • previene sesgos de información (de medida) en la variable de resultado pero el enmascaramiento no es siempre posible…
¿Qué intervención hacemos en el grupo control?
Opción 1:
tratamiento habitual aceptado
Opción 2:
fármaco no activo de aspecto y características organolépticas similares al fármaco a evaluar
(= placebo)
¿Qué intervención hacemos en el grupo control?
Opción 1:
tratamiento habitual aceptado
EFICACIA RELATIVA DEL FÁRMACO Opción 2:
fármaco no activo de aspecto y características organolépticas similares al fármaco a evaluar (=
placebo
)
EFICACIA ABSOLUTA DEL FÁRMACO
Cumplimiento terapéutico Objetivo: asegurar el cumplimiento
• • • • •
tratamiento de administración sencilla seleccionar participantes motivados incluir “períodos de prueba” prealeatorización informar de la importancia del cumplimiento monitorizarlo analíticamente
La eficacia del fármaco no se puede demostrar si el cumplimiento no es satisfactorio
Seguimiento de las cohortes
Seguimiento Objetivo: evitar pérdidas de participantes Las pérdidas son frecuentes en:
• • •
ensayos de larga duración ensayos con tratamientos crónicos ensayos sobre eventos poco frecuentes Se pueden prevenir pérdidas:
•
recoger información para localizar al paciente
• •
procurar contactos frecuentes usar poblaciones “cerradas” (poca movilidad)
Medida de las variables de resultado
Variables de resultado Características de los participantes adecuadas para describir la eficacia del fármaco o intervención a evaluar.
Podemos tener:
• •
variable resultado principal variables resultado secundarias Ej.:
• •
EC nuevo hipotensor (vs. fármaco conocido) var result principal: TA var result secundaria: morbilidad, efectos adversos
Análisis de los datos
Análisis de datos Similar a un estudio de cohortes Potenciales problemas: ¿y las pérdidas?, ¿y los cambios de grupo?
1.
2.
Análisis “por intención de tratamiento” Análisis “por protocolo”
Análisis “por intención de tratar” ( “aproximación pragmática”)
Analizar los datos con los participantes en el grupo en que fueron asignados en la aleatorización, aunque no cumplieran con el tratamiento o cambiaran de grupo Infraestima la eficacia del tratamiento Acerca la evaluación a las condiciones habituales Preserva los beneficios de la aleatorización
Análisis “por protocolo” ( “aproximación explicativa o de eficacia”)
Analizar los datos con los participantes cumplidores y en el grupo en que han acabado el ensayo utilidad sólo para conocer la eficacia en pacientes que no han presentado efectos adversos puede conducir a resultados erróneos (por confusión)
Medida de la asociación
Recordatorio • Riesgo relativo (RR) RR = Incid curación fármaco / Incid curación control – con proporciones de incidencia – con densidades de incidencia • Odds ratio (OR) OR = odds curación fármaco / odds curación control CURACIÓN Sí No TTO ACTIVO PLACEBO a c b d
pero…
La medida relativa (RR)
no informa
de la magnitud del efecto de la intervención 20% / 10% 2% / 1% Informa mejor del efecto de la intevención la
diferencia de riesgos
: 10% – 20% 1% – 2% RR=2 RR=2 DR= - 10% DR= - 1%
Estimación del efecto en los ensayos clínicos
• Incidencia en el grupo de estudio (Ie) • Incidencia en el grupo control (Ic) • Riesgo relativo: Ie / Ic • Reducción absoluta del riesgo (RAR): Ic - Ie • Reducción relativa del riesgo (RRR): (Ic - Ie) / Ic • Nº personas a tratar para curar (evitar) un caso (Number Needed to Treat) = NNT= 1 / (Ic - Ie)
Ejemplo
ECC para valorar si una atención intensiva previene los episodios de neuropatía en pacientes diabéticos (en comparación con el régimen de atención habitual) • Incidencia (%) de episodios de neuropatía en pacientes diabéticos: – asignados a tratamiento intensivo: 2,8% – asignados a la atención habitual (control): 9,6%
Reducción Absoluta del Riesgo
RAR= 9,6 - 2,8 = 6,8 El tratamiento intensivo de diabetes reduce el riesgo de neuropatía en 6,8 puntos de %
Reducción Relativa del Riesgo
RRR= (9,6 - 2,8) / 9,6 = 71% El tratamiento intensivo de diabetes reduce el riesgo de neuropatía en un 71 %
Número de Pacientes a Tratar
NNT = 1 / RAR = 1 / 0,068 = 14,7 Se necesita trat ar a 15 diabéticos para evitar un caso de neuropatía.
Una pregunta:
¿Cuál es la relación entre el
RR
y la
RRR
?
Limitaciones y ventajas
Limitaciones
Relativamente costoso en tiempo y dinero Poco útil para algunas preguntas de investigación (motivos éticos o de viabilidad) Miden eficacia en condiciones más o menos ideales, con generalización limitada en muchas ocasiones Aunque difícil, pueden ocurrir sesgos en su ejecución
Potenciales sesgos en la realización de un EC
Pasos en la realización de un EC Posibles sesgos Selección de la cohorte Aplicación de la intervención Sesgo de selección Sesgo de co intervención Segui miento de la cohorte Sesgo por pérdidas Medidas para evitarlos Medida de las variables resultado Sesgo de información Ocultar la secuencia de aleatorización Enmasca ramiento de la intervención Análisis “según intención de tratar” Enmasca ramiento de la intervención Rodríguez Artalejo et al. 2001
Ventajas
Prueba más sólida en que basar inferencias causales entre dos variables, gracias a la aleatorización …. siempre y cuando sean de calidad y estén bien publicados declaración CONSORT
Principios éticos
Los 4 principios éticos Autonomía
Reconocimiento y respeto de la capacidad de cada persona a ser informado y a decidir si desea participar.
Beneficencia
Velar por el bienestar del paciente y que siempre sea superior el beneficio al riesgo
Justicia No maleficiencia
Distribución equitativa de los riesgos y beneficios, sin discriminaciones La investigación no debe causar daño (
primum non nocere)
Aspectos éticos Consentimiento informado
Documento en el que el paciente accede a participar (por escrito) tras haber recibido suficiente in formacóon sobre el estudio
Autorización por un CEIC
Los EC (y todos los estudios en humanos) deben ser revisados y aprobados por el Comité Ético de Investigación Clínica de la Institución en que se desarrolla
Privacidad, intimidad, confidencialidad y anonimato
La declaración CONSORT
Consolidated Standards of Reporting Trials
Es una guía de 22 puntos (y un diagrama de flujo), que pueden utilizar autores, editores, revisores y lectores para la redacción de artículos sobre EC y para su valoración Disponible en Aula Global
Diagrama de la declaración CONSORT
Borràs et al. BMJ. 2001;322:826
Recapitulación Concepto y tipos
Estudio en el que el investigador introduce el elemento que se quiere valorar.
Tratados
Sujetos de estudio Aleatorización
No tratados
Analíticos Experimentales
Mejoran No mejoran Mejoran No mejoran
Recapitulación Pasos en la realización Selección participantes Medidas basales Aleatorización Intervención Medida variables de resultado Análisis de datos
Recapitulación Aleatorización
Proceso de asignación al azar del tratamiento a recibir por los pacientes, configurando dos grupos (intervención y control)
Aleatorizamos para conseguir una distribución homogénea de los predicotres, conocidos o no, de la variable de resultado (y prevenir sesgos y confusión).
Recapitulación Aplicación de la intervención Enmascaramiento
Abierto, simple ciego, doble ciego, triple ciego
Placebo
Fármaco no activo de aspecto y características organolépticas similares al fármaco a evaluar
Placebo
La eficacia del fármaco no se puede demostrar si el cumplimiento no es satisfactorio
Recapitulación Análisis de datos
•RR Curación Sí No TTO Activo a b Control • medidas de impacto • Reducción absoluta del riesgo (RAR) c d • Reducción relativa del riesgo (RRR) • Nº Personas a tratar para curar (evitar) un caso (Number Needed to Treat, NNT)
Recapitulación Limitaciones y ventajas Limitaciones
Relativamente costoso en tiempo y dinero Poco útil para algunas preguntas de investigación (motivos éticos o de viabilidad) Miden eficacia en condiciones más o menos ideales, con generabilidad limitada en muchas ocasiones Aunque difícil, pueden ocurrir sesgos en su ejecución
Ventajas
Prueba más sólida en que basar inferencias causales entre dos variables, gracias a la aleatorización
Recapitulación Principios éticos
Autonomía Beneficiencia Justicia No maleficiencia o o Autorización por CEIC Privacidad y confidencialidad
Epidemiología y demografía sanitaria
Bloque de epidemiología Tema 12
Estudios experimentales o de intervención
Dr. Esteve Fernández