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AUTOAMPLIFICAZIONE CIRCOLARE (Feedback positivo)
Es: Segnale: Attivazione Fatt. di Hageman (1a) e/o
produzione di chinine (1b)
/
vasopermeabilizzazione (2) > essudato(3)
/
nel tessuto e’ rilasciato C1(4) >
attivazione di C1s (5) > C3a (6), C5a (7)
/
chemiotassi dei granulociti
/
C3a, C5a> recettori PMN > aumento flusso ioni
calcio > degranulazione > rilascio di istamina (2) ed
enzimi (I,II,III):
AUTOAMPLIFICAZIONE CIRCOLARE
I: (attivatore del plasminogeno)
/
plasminogeno > plasmina
......................
/
\
attivazione del C1s (5), C3 > C3a (6), attivazione fatt.
Hageman(1b) > chinine (1a)
II: (proteine cationiche)
/
mastociti, basofili> rilascio di istamina
/
vasopermeabilizzazione (2)
III: (proteasi neutre)
/
C3, C5 > C3a, C5a (6, 7)
AUTOINIBIZIONE (feed-back negativo).
Necessita’ di misure di controllo dell’
autoamplificazione:
Es: Istamina: legame ai recettori H2
(mastociti, basofili) > blocco flusso ioni calcio >
blocco degranulazione (sorgente dell’ istamina).
MEDIATORI:
I mediatori producono effetti in funzione del
bersaglio:
Es.
Istamina:
- sui recettori H1 del tessuto muscolare e dei grossi
vasi provoca contrazione e costrizione
- sui recettori H1 e H2 > reazione orticarioide
(prurito, eritema, edema a livello broncopolmonare, broncocostrizione fino all’ anafilassi).
MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI
NUOVA SINTESI:
Amine vasoattive,
enzimi lisosomiali,
citochine e chemochine
PAF
eicosanoidi
ossido nitrico.
MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI
NUOVA SINTESI:
- 1) Amine vasoattive
– Istamina e Serotonina.
- Istamina: Segnale e effettore. Vasopermeabilizzazione.
- Serotonina: vasopermeabilizzazione. Conosciuto
come mediatore sinaptico nel SNC, presente pero’
anche nelle piastrine e nei mastociti, ha effetto di
permeabilizzazione dei vasi del microcircolo
MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI
NUOVA SINTESI:
- 2) Enzimi lisosomiali: lisosomi primari,
secondari e terziari, dei PMN, monociti e
macrofagi.
A)
Funzioni difensive
B)
Funzioni proflogistiche
Controllo da parte delle proteine plasmatiche: Es.
Le proteine lisosomiali aventi funzioni difensive
quali le proteasi neutre vengono inibite dalle
proteine del plasma: antitrombina III, alfa1antitripsina, alfa1-antichimotripsina, presenti nel
focolaio flogistico grazie alla vasopermeabilizzazione > inibizione proteasi neutre
MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI
NUOVA SINTESI:
- 2) Enzimi lisosomiali:
A)
Funzioni difensive
Lattoferrina: batteriostatica, potenzia i
linfociti NK, promuove la formazione delle
citochine.
Lisozima, fosfolipasi A2: attacco delle pareti
e delle membrane batteriche
Proteasi neutre: catepsine, elastasi,
gelatinasi : degradazione del connettivo, collageno
ed elastina (ruolo patol.: artrite reumatoide,
vasculiti, enfisema polmonare,..)
MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI
NUOVA SINTESI:
- 2) Enzimi lisosomiali:
B)
Funzioni proflogistiche
attivazione del complemento > rilascio
amine vasoattive dai mastociti
chemiotassi leucocitaria /
adesivita’ e diapedesi dei leucociti
vasopermeabilizzazione
aggregazione piastrinica > attivazione
cascata coagulativa
genesi delle chinine
/
Attivazione del fagocita verso la fagocitosi:
nei primi secondi:
- aumento improvviso del potenziale di membrana
(iperpolarizzazione) seguita da una brusca caduta di
potenziale (depolarizzazione) e da un successivo
lento aumento.
- incremento del turnover dei fosfolipidi e loro
accentuata metilazione > aumento fluidita' locale >
traslazione delle proteine integrali che potranno
interagire tra loro > attivazione di sistemi enzimatici
di membrana e variazioni nella compartimentazione
di ioni (liberazione di Ca++ nel citoplasma).
ATTIVAZIONE DEL FAGOCITA
Dopo 30 s dalla ricezione dello stimolo e dall'
iperpolarizzazione:
- modificazioni del metabolismo ossidativo e
produzioni di anione superossido e perossido di
idrogeno (esplosione respiratoria)
formazione di eicosanoidi
contrazione dei microfilamenti >
invaginazione della membrana > formazione del
fagosoma
ATTIVAZIONE DEL FAGOCITA
Esplosione respiratoria:
1) formazione di anione superossido (O2-) per
intervento dell' enzima NADPH-ossidasi, posto sul
versante citoplasmatico della membrana del fagocita
(cessione di un elettrone dal NADPH all' O2 legato al
citocromo b-245 membrana associato, formazione di
idrogenioni e NADP+)
2) formazione di H202 mediante reazione di
dismutazione sull'anione superossido per intervento
della superossido dismutasi, posta in corrispondenza
della superficie cellulare e nell' interno del
fagosoma
ATTIVAZIONE DEL FAGOCITA
Esplosione respiratoria:
3) formazione di radicale idrossile (ossidante
estremamente reattivo > lipoperossidazione delle
membrane, rotture filamenti DNA) mediante una
reazione di Haber-Weiss ( H2O2 + Fe++ > Fe+++ +
OH- + .OH)
4) formazione di alogeni reattivi (ione ipocloroso,
potentissimo battericida) per intervento della
mieloperossidasi ( H2O2 + Cl- > H2O + OCl- )
ATTIVAZIONE DEL FAGOCITA
Esplosione respiratoria:
Infine, l' H2O2 in eccesso viene distrutta ad H20 e O2
per intervento dell' enzima catalasi, mentre la
formazione del NADP+ induce il catabolismo
glucidico (per ottenere energia) attraverso lo shunt
degli esosomonofosfati (SEM), per intervento del
sistema glutatione perossidasi-glutatione reduttasi e
consumo di H202.
ATTIVAZIONE DEL FAGOCITA
Esplosione respiratoria:
La distruzione del materiale inglobato e' poi coadiuvata
dai meccanismi di degradazione ossigeno-indipendenti per intervento dei lisosomi: precoce fusione dei
lisosomi secondari (granuli specifici del PMN >
lattoferrina, lisozima, fosfolipasi A2 e collagenasi ) con
il fagosoma e, dopo 1-3 minuti, fusione dei lisosomi
primari (granuli azzurrofili > idrolasi acide, proteasi
neutre, mieloperossidasi, lisozima, fosfolipasi A2,
proteine cationiche - fagocitina, leuchina). Queste ultime
causano l'alterazione delle membrane microbiche, a
questo fine vengono prodotte anche le proteine
permeabilizzanti e le proteine a basso peso molecolare
denominate difensine.
MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI
NUOVA SINTESI:
- 3) Citochine:
Fattori proteici che regolano ampiezza e durata
della risposta infiammatoria e immunitaria,
agiscono in tempi limitati e concentrazioni
estremamente basse (10-12 – 10-15 M).
Le prime scoperte furono chiamate linfochine.
Le citochine sono prodotte da linfociti e monociti
attivati. Le chemochine sono prodotte da leucociti,
cellule endoteliali e piastrine.
MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI
NUOVA SINTESI:
- 3) Citochine:
Sono polipeptidi che agiscono localmente (effettori
a breve raggio) legati alle membrane plasmatiche o
secreti all’ esterno.Secreti dalle cellule coinvolte
nel processo infiammatorio, ne modulano tutte le
sue fasi. Hanno effetti multipli (effettori pleiotropici), agendo su cellule diverse da quelle che le
hanno prodotte (stimolazione paracrina) che sulle
stesse cellule produttrici (stimolazione autocrina).
MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI
NUOVA SINTESI:
- 3) Citochine:
Si possono schematizzare per motivi didattici
in 7 classi:
- Fattori di necrosi tumorale (TNF, alfa e beta)
- Fattori trasformanti (TGF-beta)
: angiogenesi, attivazione fagociti e fibroblasti
: sintesi di IL-1, IL-6, IFN-beta.
MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI
NUOVA SINTESI:
- 3) Citochine:
Si possono schematizzare per motivi didattici
7 classi:
- Interleuchine:
IL (2-27): ruoli specifici a livello immunitario, leuco e
trombopoiesi, sintesi proteica, stimolazione funzione
fagocitarla dei monociti.
Il-1 (alfa e beta), ruolo di primo ordine: aumento
temperatura corporea > febbre, rilascio di prostaglandine,
ossido nitrico e PAF > vasodilatazione, promozione della
migrazione, attivazione e modulazione cellulare;
MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI
NUOVA SINTESI:
- Citochine:
- Intercrine o chemochine(4 classi): più di 50
distinti polipeptidi a basso p.m., di natura basica e
leganti l’eparina, omologa buona parte della
sequenza aminoacidica. Posseggono 4 cisteine che
formano 2 ponti disolfuro.
4 classi di chemochine
MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI
NUOVA SINTESI:
- Citochine:
- Interferoni (IFN, alfa, beta e gamma):
modulazione delle funzioni delle cellule coinvolte
nella flogosi, effetti pirogeni, rilascio mediatori
dalle cellule V
- Fattori stimolanti colonie (CSF): stimolazione
produzione leucociti e loro attivazione funzionale.
- Fattori di crescita (EGF, MGF, PDGF,..): azione
preminente nella fase riparativa.
MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI
NUOVA SINTESI:
- 4) Eicosanoidi
Sono idrossiacidi grassi insaturi a 20 atomi di
carbonio derivati dall’ ossidazione dell’ acido
arachidonico (ac. Eicosatetraenoico) e in parte
dall’ ossidazione di altri polinsaturi. L’acido
arachidonico e’ un componente dei fosfolipidi di
membrana da cui viene liberato tramite alcuni
enzimi (fosfolipasi A2 o la fospolipasi C + la digliceride lipasi) che risultano attivati da stimoli
vari.
MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI
NUOVA SINTESI:
- Eicosanoidi
L’ acido arachidonico viene elaborato da 2 diversi
sistemi enzimatici microsomiali: il complesso delle
vie della lipossigenasi e della ciclossigenasi.
Nei macrofagi e nelle cellule V il primo sistema
genera vari leucotrieni (LTC4, LTD4, LTE4)
(scoperti nelle reazioni anafilattiche come “slow
reacting substances” – SRS-A, poi identificati
chimicamente). Un complesso di mediatori che
rivestono ruoli importanti nella flogosi
MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI
NUOVA SINTESI:
- Eicosanoidi
Il secondo sistema genera prostaglandine (PGD2,
PGF2alfa, PGE2), nonche’ prostaciclina (PGI2,
nell’ endotelio) e trombossano (TXA2, nelle
piastrine), sostanze che rivestono ruoli importanti
di mediatori della flogosi, del dolore e dell’
ipertermia.
E’ la via della cicloossigenasi.
MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI
NUOVA SINTESI:
- Eicosanoidi
La bilancia PGI2 / TXA2:
PGI2 inibisce l’aggregazione piastrinica e dilata i
vasi, a livello di alcuni distretti.
TXA2 causa l’aggregazione delle piastrine e
provoca vasocostrizione, a livello di alcuni distretti
MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI
NUOVA SINTESI:
- Eicosanoidi
Esistono 2 forme di ciclo-ossigenasi, COX-1 e
COX-2.
COX-1 e’ presente costitutivamente.
COX-2 e’ inducibile, prodotta quando entra in
azione il processo infiammatorio.
MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI
NUOVA SINTESI:
Eicosanoidi
PGE2, PGI2, PGD2,PGF2alfa
Vasodilatazione
LTB4, LTC4, LTD4, LTE4,PGE2,PGF2alfa, PGI2
Vasopermeabilizzazione
LTB4, TXA2
chemiotassi)
PGE2, PGI2
Migrazione leucocitaria (adesione,
Dolore (iperalgesia)
PGE2 Ipertermia (febbre)
MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI
NUOVA SINTESI:
5) PAF
Oltre che da una diretta lesione della membrana
plasmatica, le vie dell’ acido arachidonico possono
essere indotte da mediatori. Uno di questi e’ il fattore
attivante le piastrine (PAF), sintetizzato da mastociti
e basofili, piastrine, neutrofili, monociti ed endotelio.
Puo’ essere liberato tramite IgE.
E’ un composto fosfolipidico che causa vasocostrizione, aggregazione piastrinica, e aumento della
permeabilita’ vasale, nonche’ la sintesi di metaboliti
dell’ AA.
E’ un migliaio di volte piu’ potente dell’ istamina.
MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI
NUOVA SINTESI:
6) Ossido nitrico ( NO )
Oltre che essere coinvolto in varie funzioni quali
la neurotrasmissione (acquisizione e consolidamento memoria a lungo temine) e le funzioni
erettili nel maschio (regolando il flusso ematico),
esso e’ prodotto anche dall’ endotelio, dai
macrofagi e dai neutrofili tramite l’ enzima
(costitutivo o inducibile) ossido nitrico sintasi sul
substrato L-arginina.
MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI
NUOVA SINTESI:
Ossido nitrico
In questi ultimi citotipi svolge vari ruoli:
vasodilatazione venulare
incrementa la permeabilita’ vascolare
adesivita’ dei leucociti all’ endotelio
vascolare
nell’ esplosione respiratoria del neutrofilo e
del macrofago, mediando l’ uccisione di cellule e
batteri