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Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra
Ano lectivo 2009/2010
Bioquímica II
Caso Clínico:
Défice da glucose-6-fosfato
desidrogenase
Realizado por:
7/04/2010
•Ana Rita Pereira
•Ana Rita Cruz
•Ana Sofia Ferreira
•André Carvalho
•André Fidalgo
•André Caiado
•Andreia Palma
Objectivos do trabalho
• Explicar em que consiste uma deficiência em glucose-6fosfato desidrogenase;
• Rever de modo breve a Via das Pentoses e outras vias
metabólicas necessárias à compreensão do tema;
• Descrever o caso clínico;
• Responder às questões propostas.
Deficiência em G6PD
Distúrbio genético
Défice de Glucose 6-fosfato desidrogenase
Enzima Chave da Via das Pentoses
Pode causar anemia hemolítica quando os doentes entram
em contacto com determinadas substâncias indutoras de
stress oxidativo
Prevalência
• A deficiência de G-6-PD é um dos distúrbios genéticos mais comuns,
afectando mais de 400 milhões de pessoas em todo o mundo.
•Estima-se que cerca de 1 em
10 afro-americanos do sexo
masculino
sofram
desta
patologia;
•Portugal é um país de baixa
prevalência da doença;
NOTA: Existe uma
interacção da
hereditariedade com o
ambiente na produção de
doenças
Ocorre com maior frequência em
regiões de África, Ásia e
Mediterrâneo.
Via das Pentoses
•GLICOSE 6-P DESIDROGENASE
•Lactonase
•6-Fosfogliconato desidrogenase
Glicose 6-P
2 NADP+
2 NADPH
Ribulose 5-P
•Fosfopentose isomerase
•Fosfopentose epimerase
Ribose 5-P
(C5)
Xilulose 5-P
(C5)
•Transcetolase I
Sedo-heptulose 7-P
(C7)
Frutose 6-P
(C6)
GAP
(C3)
•Transaldolase
Eritrose 4-P
(C4)
Frutose 6-P
(C6)
•Transcetolase II
GAP
(C3)
Via das Pentoses – Fase Oxidativa
Glicose 6-P
NADP+
•GLICOSE 6-P DESIDROGENASE
NADPH+H+
6-Fosfoglicono-δ-lactona
H2O
•Lactonase
H+
6-Fosfogliconato
NADP+
•6-Fosfogliconato desidrogenase
NADPH+H+
Ribulose 5-P
+
CO2
Via Glicolítica e Via das Pentoses
Glucose
Glucose 6-fosfato
6-Fosfogluconato
Glucose 1-fosfato
Frutose 6-fosfato
Ribose 5-fosfato
Glicogénio
Piruvato
Caso Clínico
IDENTIFICAÇÃO
Indivíduo caucasiano do sexo masculino, 22 anos de idade
Motivo de Internamento
Febre, arrepios, anorexia, fortes dores abdominais, urina escura, náuseas e diarreia (3 dias
consecutivos)
Antecedentes patológicos
Alergias sazonais
Medicado, nas crises alérgicas, com fexofenadina (10 mg/dia) (anti-histamínico H1 não
sedativo)
Internado com icterícia neonatal
Antecedentes fisiológicos
Consome bebidas alcoólicas apenas ocasionalmente, não fuma nem consome drogas de abuso
Anemia pronunciada
[Hb] = 8,9 g/dl
(N =14-18 g/dl)
Hematócrito = 29%
(N= 40-50 %)
GV fragmentados e ausência de reticulócitos
Nº de GB = 16200 p/ mm³
(N =4.000-10.000 GB p/mm3)
Corpos de Heinz nos GV
Valores normais de glucose e electrólitos 
[ureia] = 30 mg/dl
[creatinina] = 1 mg/dl 
Actividade da alanina aminotransferase = 50 UI/L
(Nmáx.= 31UI/L)
Actividade da aspartato aminotransferase = 50UI/L
(Nmáx.= 31UI/L)
Actividade da fosfatase alcalina = 146UI/L
(N= 120 UI/L)
[Bilirrubina total ] = 2.2 mg/dl (maioritariamente na forma nãoconjugada
(N= 1,2 mg/dl)
Urina escura, com vestígios de proteínas (entre as quais Hb) e de
bilirrubina; sem glucose ou corpos cetónicos


Vestígios de sangue e salmonelas nas fezes
Ritmo cardíaco:120 batimentos p/min
Outras informações
• O rapaz foi medicado para a diarreia e sintomas
abdominais, mas a anemia persistiu
• Atingiu um hematócrito de 21% 3 dias após dar entrada
no Hospital
• Observou-se um aumento dos reticulócitos e
consequente aumento progressivo do hematócrito
• Procedeu-se a uma análise bioquímica enzimática
Diagnóstico
A análise bioquímica enzimática foi consistente com uma
O teste do ADN revelou a substituição de uma citosina
por uma timina no nucleótido 563, correspondendo a
uma mutação da variante mediterrânica
Como caracteriza a transmissão
hereditária associada à deficiência em
glucose-6-fosfato desidrogenase (G6PD)?
Identifique as variantes mutantes
existentes.
Distúrbio hereditário recessivo
ligado ao cromossoma X
O gene responsável está localizado na região telomérica
do braço longo do cromossoma X, locus q28
A patologia manifesta-se preferencialmente no
sexo masculino
porque
…para que um individuo do sexo feminino seja afectado é necessário
que possua as duas cópias do gene mutante, ou uma só cópia se um
dos cromossomas X sofrer lionização.
NOTA: Os pais não podem transmitir a doença aos filhos (sexo masculino), na medida em que
estes últimos herdam sempre o cromossoma y do pai .
Variantes mutantes existentes
Variantes da Glucose 6P desidrogenase
Classe 1
-Actividade
enzimática muito
baixa;
-Conduz a uma
forma rara de
anemia hemolítica
não esferocítica
hereditária.
Classe 2 e 3
-Nelas se incluem 90%
das deficiência em
G6PD;
-Apresenta as variantes
mais comuns: variante
Mediterrânea e
variante A.
Classe 4
-Têm actividade
enzimática normal
e não se associam
a patologia
-Encontram-se as
variantes ditas
normais, A e B.
Classe 5
-Têm actividade
enzimática
aumentada e não
se encontra
patologia
associada
Qual a principal função da enzima a
nível metabólico e como é regulada a
sua actividade?
A enzima Glicose-6P- desidrogenase é a ENZIMA CHAVE da via das
pentoses e catalisa a seguinte reacção:
Mg 2+
Glucose -6 Fosfato
NADP+
6-Fosfogliconolactona
NADPH + H+
A sua principal função é, deste modo, a produção de
essencial em inúmeras vias metabólicas:
a) Sínteses redutoras:
-
Síntese dos ácidos gordos;
Alongamento da cadeia dos ácidos
gordos;
Síntese do colesterol
Síntese de neurotransmissores;
Síntese de nucleótidos.
NADPH
b) Destoxificação:
-
Redução do glutatião oxidado;
Citocromo P450 monoxigenase
Esta reacção é irreversível, sendo, portanto, uma etapa de controlo
da via das pentoses. A enzima G6PD é, então, regulada da seguinte
forma:
NADPH/NADP+
•INIBE alostericamente a G6PD;
NADPH/NADP+
•ACTIVA alostericamente a G6PD;
Ésteres de àcidos gordos
•INIBEM alostericamente a G6PD;
Glucose-6-P
Via Glicolítica
?
Via das Pentoses
O desvio do metabolismo da glucose-6-P é
ditado pela necessidade relativa de:
•NADPH
•Ribose-5-P
•ATP
Como explica a anemia hemolítica
neste paciente?
Superóxido
dismutase
(em excesso)
.O2
O2
HO.
Glicose 6-P
(Fe2+)
NADP+
GLICOSE 6-P
DESIDROGENASE
2GSH
NADPH
H2O2
GSSG
Catalase
2H2O
H2O
6-P-gluconolactona
Glutatião
redutase
Manutenção da
hemoglobina no estado
ferroso
GSH
Glutatião
peroxidase
Destoxificação , reagindo com peróxido de
hidrogénio e peróxidos orgânicos
Podem lesar as membranas
G6PD
NADPH
GSH
Salmonelas
Salmonelose
Fragilidade da membrana dos eritrócitos
+
dificuldade em que as sulfídrilas da
hemoglobina se mantenham reduzidas
Processo inflamatório
Hemólise excessiva
Fagocitose
ANEMIA HEMOLÍTICA
Infecção bacteriana
O2.-
H2O2
N.B.: O stress oxidativo é mais agudo nas hemácias porque, não possuindo mitocôndrias,
não têm meios alternativos de gerar poder redutor
Porque se formam os corpos de
Heinz a nível dos GVs?
Corpos de Heinz:
agregados de moléculas de hemoglobina desnaturadas
que se interligam umas às outras
G6PD
NADPH no
eritrócito
Corpos
de Heinz
O glutatião não
se encontra
reduzido
Desnaturação e
precipitação da
HG
Anemia
hemolítica
Fragilidade da
membrana do
eritrócito
Nestes pacientes o consumo de favas
pode acelerar uma crise hemolítica
(favismo). Porquê?
Favas
Vicina
Convicina
Hidrolisam
No
intestino
Divicina
Isouramil
NADP+
2GSH
H2O2
NADPH
GSSG
Glicose 6-P
GLICOSE 6-P
DESIDROGENASE
2H2O
Fe 2+ oxi)
6-P-gluconolactona
ROS
Fe 3+ (meta)
Alterações
membrana
FAVAS
Divicina e isouramil
Oxidação irreversível
do glutatião e grupos
sulfidrilo
Eritrócitos alterados:
Removidos da circulação
pelo sistema
reticuloendotelial
Permeabilidade do
eritrócito
Estabelecimento de pontes
cruzadas entre a espectrina e a
banda 3 presentes na membrana
e a hemoglobina
Deformabilidade
eritrocitária
Níveis elevados de bilirrubina
(predominantemente não-conjugada) e
aumento do tamanho do baço
(esplenomegália) podem também ser
observados nestes doentes durante uma
crise. Porquê?
GV
Hemoglobina
Heme
Globina
•Heme oxigenase
O2 +NADPH+H+
NADP++H2O
CO + Ferro
Biliverdina
a.a.
•Bilirrubina redutase
NADPH+H+
Baço
NADP+
Em caso de anemia
hemolítica
Bilirrubina
(não-conjugada)
Icterícia préhepática
Em caso de anemia
hemolítica
ESPLENOMEGÁLIA
[BRB NÃO-CONJUGADA]
Porque é que a mutação da glucose6-fosfato desidrogenase confere
resistência à malária?
Para um bom desenvolvimento, o parasita necessita de:
• Glutatião reduzido (GSH)
destoxificação
• Produtos da Via das Pentoses
Glicose 6-P
Glicose-6-P
desidrogenase
6-P-gluconolactona
NADP +
2 GSH
NADPH
GSSG
Estudos in vitro demonstraram que os plasmódios são susceptíveis ao stress
oxidativo e que o crescimento desses parasitas é menor em eritrócitos com
as variantes G6PD A- e G6PD Mediterrânica. Os eritrócitos deficientes em
G6PD são mais rapidamente removidos da circulação, impedindo, assim, o
adequado desenvolvimento dos plasmódios.
Pensa-se que os eritrócitos
deficientes em G6PD sejam menos
resistentes à hipertermia mantida
e não suportem o aumento de
oxidantes
produzidos
pelos
granulócitos durante a fagocitose.
Abordagem terapêutica
• Não há cura
• Evitar substâncias que requerem a acção da G6PD
• Evitar substâncias que conduzam ao stress
oxidativo
– Ter cuidado com os seguintes medicamentos:








agentes antimaláricos
sulfonamidas (antibióticos)
aspirina
medicamentos antiinflamatórios não esteróides (NSAIDs)
nitrofurantoína
quinidina
quinina
outros
– Evitar legumes (especialmente favas)
Bibliografia
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BAYNES, John W. and DOMINICZAK, Marek H., Bioquímica Médica, 2º Edição, Eslsevier
STRYER, L.; Biochemistry; 4ªedição; Freeman
PowerPoints de suporte às aulas teóricas de BQI e BQII
Protocolos das aulas práticas de BQI e BQII
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http://www.medicinenet.com/g6pd_deficiency/article.htm
http://msd-brasil.com/msd43/m_manual/apend_II.htm
http://rialto.com/g6pd/
http://g6pddeficiency.org/index.php
http://www.g6pd.org/favism/english/index.mvc
http://mmspf.msdonline.com.br/pacientes/manual_merck/secao_14/cap_156.html
http://www.about-salmonella.com/
http://www.textbookofbacteriology.net/salmonella.html
http://www.abcdasaude.com.br/artigo.php?484
http://www.fcav.unesp.br/download/deptos/patologia/bechara/inflamacao2.pdf
http://www.g6pd.org/favism/english/index.mvc
http://www.laboratoriobiomed.com.br/home/servicos.htm
http://ioh.medstudents.com.br/hemato3.htm
http://emedicine.medscape.com/article/200390-treatment
http://www.medicinenet.com/g6pd_deficiency/article.htm