Transcript La deficiencia de OATP1B1 y OATP1B3 causa el síndrome Rotor

La deficiencia completa de
OATP1B1 y OATP1B3 causa
el síndrome Rotor Humano
mediante la interrupción de
la captación en el hígado de
la bilirrubina conjugada
Evita van de Steeg, Viktor Stránecký, Hana Hartmannová,Lenka Nosková,
Martin Hrˇebícˇ ek, Els Wagenaar, Anita van Esch,Dirk R. de Waart,
Ronald P.J. Oude Elferink,Kathryn E. Kenworthy, Eva Sticová,Mohammad al-Edreesi,
A.S. Knisely, Stanislav Kmoch, Milan Jirsa, and Alfred H. Schinkel1
HIPERBILIRRUBINEMIA
No conjugada
S. De Gilbert
Conjugada
S.Crigler-Najjar
Crigler-Najjar
tipo 1
Tipo 2
S. DubinJonson
SINDROME
ROTOR
SINDROME ROTOR
Enfermedad autosómica recesiva
Hiperbilirrubinemia conjugada benigna
hereditaria
Coproporfirinuria
Reducción en la captación hepática de
compuestos de diagnóstico (ej. 99mTcHIDA)
Vinculado a mutaciones que causan
deficiencia de OATP1B1 y OATP1B3
OATP1B1 y OATP1B3
Polipéptidos Transportadores de Aniones
Orgánicos
12 dominios transmembrana
Proteínas de desintoxicación que median
absorción y eliminación de diferentes
fármacos y conjugados de drogas por la
membrana sinusoidal del hepatocito
Absorción celular independiente de sodio
Se localizan en membrana sinusoidal del
hepatocito
Síndrome Rotor-S. Dubin-Jonson
SIMILITUDES
Hiperbilirrubinemias conjugadas
Ictericia
No hay hemólisis
Pruebas hematológicas con resultados
normales
Ictericia
S. Rotor- S. Dubin-Jonson
DIFERENCIAS
 Carece de depósitos de pigmentos de
hepatocitos típicos en DJ
 En RS pero no en DJ hay retardo en el
clearence de bromosulftaleina no
conjugada (BSP)
 En hígado con RS apenas se visualiza
99mTc-HIDA, de captación hepática lenta,
acumulación en sangre y prominente
excreción renal.
 Mayor excreción urinaria en RS de
coproporfirinas (tipo I)
 DJ es causado por mutaciones que afectan
ABCC2, en RS no está esta mutación
Los OATPs no son
estrictamente
esenciales para la
absorción de UCB
en el hígado
Los hepatocitos humanos solo expresan 2 OATP1A/1B: OATP1B1 y
OATP1B3
Ratones transgénicos
Hay reversión casi completa de los aumentos en los niveles en
plasma y en orina de BMG y BDG en ratones transgénicos humanos.
Mapeo de homocigocidad
cromosoma 12
 Se estudiaron 8 familias:4 centroeuropeas
(CE1-CE4), 3 de Arabia Saudita (A1-A3) y 1 de
filipinas (P1) de las cuales 8 sujetos tenían RS
Haplotipos homocigotas identificados
La interacción entre estos haplotipos definió una región genomica candidata
que abarca los genes SLCO1C1, SLCO1B3, SLCO1B1, SLCO1A2 Y IAPP
R1:
 deleción de 7,2kb que elimina el exón 12 en SLCO1B3 generando codón
de stop prematuro eliminando 3 dominios transmembrana del extremo Cterminal
 Mutación sin sentido en el exón 13 ,c.1738C>T (p.R580X),introduce codón
de parada SLCO1B1 que elimina 1 y ½ dominio transmembrana del
extremo C-terminal
R2:
 Deleción de 405kb que comprende exones 3-15 en SLCO1B3 y todo el
SLCO1B1
R3:
 Mutación en el sitio donante ,c.1747+1G>A en el intrón 13, afectando
SLCO1B3, eliminando 1 y ½ dominios transmembrana
 Mutación sin sentido ,c.757C>T (p.R253X) en el exón 8 en SLCO1B1,
eliminando 7 dominios transmembrana en el extremo C-terminal
Figura 4
La gravedad de las mutaciones identificadas
que afectan SLCO1B3/B1 y su estricta
cosegregación causa RS por co-heredabilidad
de las deficiencias completas de las funciones
en OATP1B1 y OATP1B3.
Individuos con completa deficiencia de
OATP1B1 u OATP1B3 no se reconocen por obvia
ictericia, no RS.
Estudio inmunohistoquímico
Ausencia de tinción
detectable para
OATP1B en el hígado
Membrana
basolateral
fuertemente teñida
en sujetos control
Biopsia de hígado en sujetos RS, usando Ac anti-OATP1B1/B3
Conclusiones
 En hígado humano normal las proteínas
ABCC3,OATP1B1 y OATP1B3 forman un bucle hígadosangre
 Abcc3 es un factor importante para la
hiperbilirrubinemia conjugada tipo RS
 Abcc3 es el que secreta a la sangre Bilirrubina
conjugada desde el hepatocito y es reabsorbida por
OATP1
 Cuando la recaptación es impedida, aumentan niveles
plasmáticos de BC, hay ictericia
 Este bucle facilita la eficiente desintoxicación de
fármacos y sus conjugados
 La glucuronidación mediada por UGT1A1 también
puede ocurrir en tejido extrahepático los cuales
carecen de OATPs.
 Hay un marcado aumento en la excreción urinaria de
Coproporfirinas del isomero I sobre el III
 La ausencia de absorción de OATP1B1/B3 mediada en
el hígado causaría la disminución del clearence
plasmático de colorantes aniónicos de diagnostico
(verde de indocianina y BSP) y disminución de
visualización en hígado de marcadores
colesistograficos aniónicos (99mTc-HIDA y 99mTCmebrofenin)
Bromosulftaleína
99mTc-mebrofenin
Verde de Indocianina
Hiperbilirrubinemias conjugadas
inducidas por fármacos
Portadores heterocigotas de mutaciones de deficiencia completa
de OATP1B1 u OATP1B3 podrían ser mas susceptibles de tales
efectos inhibidores, provocando un cuadro similar al RS
Gómez-Morán-2012