Transcript 第三章合成药物工艺研究
第三章 化学制药生产工艺条件的探索 主讲人：胡世文 第三章 合成药物工艺研究 第一节 影响化学反应及产品质量的工艺条件 第二节 通过实验室小试探索工艺条件 第三节 中试放大研究工艺条件 第四节 药品生产中工艺条件的确定 第五节 生产工艺规程和岗位操作法 第一节 影响化学反应及产品质量的工艺条件 探讨药物工艺研究中的实践及其有关理论，需 要研究反应物分子到生成物分子的变革及其过 程。 反应过程的内因（物质的性能） 反应过程的外因（反应条件） 合成药物工艺研究需要探索化学反应条件对反 应物所起作用的规律性。只有对化学反应的内 因和外因，以及它们之间的相互关系深入了解 后，才能正确地将两者统一起来考虑，才有可 能获得最佳的工艺。 一、 反应物的配料比与浓度 基元反应 凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物 分子的反应称为基元反应。 非基元反应 凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反 应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应。 对于任何基元反应，反应速度总是与它的反应 物浓度的乘积成正比。如伯卤代烃的水解： d[RCH 2X] k[RCH 2X][OH ] dt 1、化学反应过程 化学反应按其过程，可分为： 简单反应—由一个基元反应组成的化学反应，称 为简单反应。 复杂反应—两个基元反应构成的化学反应则称为 复杂反应。如可逆反应、平行反应和连续反应等。 质量作用定律 当温度不变时，反应当瞬间反应速度与直接参与 反应当物质瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反 应物浓度的指数等于反应式中各反应物的系数。 dC A kC Aa C Bb dt 2、反应机理 （1）单分子反应 在一基元反应过程中，若只有一分子参与 反应，则称为单分子反应。反应速度与反应物 浓度成正比。 dC / dt kC 热分解反应、异构化反应、分子重排、酮 型和烯醇型的互变异构。 正反应速度随着时间逐渐减小，逆反应速度逐渐 增大，直到两个反应速度相等。 利用影响化学平衡移动的因素，使得化学反应向 有利于生产需要的方向移动。 Cl NO2 k1 + Cl + H2O Cl HNO3 k2 + NO2 dx k1 ( a x y )(b x y ) dt dy k2 ( a x y )(b x y ) dt H2O 一、 反应物的配料比与浓度 Ö÷·´ Ó¦ CH2 HCHO, NH4Cl Cl + NH H Cl CH3 ¶ÔÂÈ£-¦Á£-¼×»ù±½ÒÒÏ© H3C O Cl 酸性重排 ¸± ·´ Ó¦ CH2 Cl CH3 2HCHO Cl O H3C O 平行反应，增加氯化铵用量 NH 一、 反应物的配料比与浓度 C 2H 5 H 2C CH 2 , AlCl3 H 2C CH 2 , AlCl3 H 2C CH 2 , AlCl3 (C 2H 5) 2 (C 2H 5)n 控制乙烯与苯的摩尔比，过量苯可以循环套用 二、加料次序 对热效应较小、无特殊副反应的反应，加料次 序对收率的影响不大。 热效应较大同时也可能发生副反应的反应，加 料次序往往直接影响收率的高低。 三、反应时间与终点控制 GMP规定原料药的生产工艺对合成终点有两类控制： 时间控制、反应终点控制。 适宜反应时间：主要取决于反应过程化学变化的完成 情况，或者说反应是否已达到终点。 反应终点的控制：主要测定反应系统中是否尚有未反 应的原料存在或其残存量是否达到一定的限度。 Q7A（原料药的优良制造规范指南） 规定“如果工艺规程规 定有时限，应当遵守，以保证中间体或原料药的质量”。时间上 的任何偏差都应当记录并解释原因。 反应终点控制的方法 以反应物或生成物的物理性质判断反应终点 根据反应现象，若反应物或产物的物理性质 发生明显变化，可以此作为反应终点监控的依据， 判断反应终点。如密度、溶解度、结晶形态。 如催化氢化反应一般以吸氢量来控制反应终点,当氢气 吸收达到理论量时,氢气压强不再下降或下降速度很慢,即 表示反应已达到终点。 注意： 问：实际原料药制备过程中，对反应终点的控制，有时不单 以反应时间来控制，也用到 TLC 、 HPLC 等在控制。如果两样 都在同时运用，申报资料时用哪种方式来表述？ 答：由于有机化学反应一般难以定量进行，为尽量提高反应 原料的转化率、降低副反应的发生，选择合适的反应终止时间非 常重要。 一般在研究中，常常采用 TLC 、 HPLC 等方法来监控反应 进程，并根据监控情况选择合适的时间终止反应。通过上述研究， 会发现一些反应在反应条件得到较好控制后，其反应进程与时间 相关性较好，则可直接依据时间控制反应终点，而不再采用 TLC 、 HPLC 等方法来监控，可以减少一些工作量。 如果单用反应时间控制反应终点，需要说明反应时间确定的 依据；对于单用 TLC 、 HPLC 或者 TLC 、 HPLC 与反应时间同 时运用控制反应终点的情况，在申报资料中按照实际情况表述即 可。 四、反应温度和压强 1、反应温度 （1）温度对反应速率的影响 范特霍夫近似规则 kT 10 K / kT 2 ~ 4 如果不需要精确的数据或数据不全，可用范 特霍夫规则大略估计出温度对反应速率的影响。 例题：若某一反应 A→B 近似地满足范特霍夫规则。今使这个反应在两 个不同的温度下进行，且起始浓度相同，并达到同样的反应程度（即相 同的转化率），当反应在390K下进行时，需要10分钟。试估计在290K进 行时，需要多少时间？ 解：这是一个未知级数的反应， 只能从n级反应通式找k与T的关系 由于初始浓度与反应程度都相同， 所以得到： k1t1 k2t2 若取范特霍夫 k390 t290 k290 t390 规则中的低限 k390 k2901010 210 1024 k290 k290 t290 1024 t390 10240 min 7d 1 1 1 n 1 n 1 kt n 1 cA c A,0 温度T对k的影晌： Ｔ稍有变化，k有较大变化，尤其Ｅa较大时其变化更明显。 （１）升高温度更有利于Ｅa较大的反应进行； （２）一个反应在低温时速率随温度变化比在高温时显著得多。 如由实验测得某一反应在一系列不同温度时的k值，以lgk对 1/T作图，可得一直线，直线的斜率为－Ｅa/(2.303R)，在纵坐 标的截距为lgA，利用直线的斜率，可求反应的Ｅa。 在Ｔ1、T2时， Ea lg k1 lg A 2.303RT1 lg k 2 Ea lg A 2.303RT2 ②－①得： Ea 1 1 lg k 2 lg k1 ( ) 2.303R T1 T2 或 k2 Ea T2 T1 lg ( ) k1 2.303R T1T2 ① ② 阿仑尼乌斯公式圆满解决了两个问题： ① Ｔ对速率的影响：Ｅa一定，Ｔ越高， e Ea RT 越大，k越大， 速率越大，k与Ｔ呈指数关系，Ｔ稍有变化，k有较大变化 ② Ｅa对速率的影响：Ｔ一定，Ea越小， 率越大。 e Ea RT 越大，k越大，速 H lg K C 2.303RT （2）温度对化学平衡的影响 H lg K C 2.303RT 吸热反应（ΔHo>0），T ，K ，有利。 放热反应（ΔHo<0）， T ，K ，不利。 2、压强 由于压强对固体和液体几乎无影响，因此， 对无气体参加的反应，压强对化学反应速率的 影响可忽略不计。 对于有气体参加的反应，其他条件不变时， 改变压强，对化学反应速率产生显著的影响。 根本原因是引起浓度的改变。 五、溶剂 1.溶剂的作用 稀释剂，帮助反应散热或传热，并使反应分子能够 均匀分布，增加分子间碰撞和接触机会，从而加速 反应进程。 重结晶法精制产品。 要求： 不活泼性:即不要在反应物、试剂和溶剂之间产 生副反应，或在重结晶时，溶剂与产物发生化学反 应。 2.溶剂的分类 按化学组成分： （1）无机溶剂：水、液氨、液体二氧化硫、氟化氢、 浓硫酸、熔融氢氧化钠和氢氧化钾、 四氯化钛、三氯化磷合三氯氧磷等。 （2）有机溶剂：脂烃、环烷烃、芳烃、卤代烃、醇、 醚、酚、醛、酮、羧酸、羧酸酯、 硝基物、胺、腈、酰胺、砜和亚砜、 杂环化合物等。 按是否含有易取代的氢原子： 质子溶剂： 含有易取代的氢原子。往往分子中带有羟基或氨基的溶 剂，即可以给出H+的溶剂都可以被叫做质子化溶剂 。如水、 甲醇、乙醇、甲酸、氟化氢和氨等。 与含阴离子的反应物发生氢键结合；与阳离子的孤电子 对配价；与中性分子中的氧原子或氮原子形成氢键；由于 偶极矩作用产生溶剂化作用。 非质子溶剂： 不含易取代的氢原子。如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、 二恶烷、六甲基磷酰胺与四氢呋喃等。主要依靠偶极矩或 范德华力相互作用而产生溶剂化作用。 有机反应中共价键的断裂方式 共价键的均裂 X:Y——>X· + Y· 共价键断裂时形成共价键的两电子平均分到形 成共价的两原子或基团上的断裂方式，称共价 键的均裂。形成的带有一个或几个未配对电子 的原子或基团称为自由基（或游离基），自由 基是电中性的。 共价键均裂的反应称为均裂反应，也称为自由 基型反应。 （3） 在极性溶剂中稍有利 （4） 在非极性溶剂中稍有利 （5） 反应物 过渡态 对溶剂极性不敏感 产物 C6H5 C6H5 Âý NOC6H2(NO2)3 C6H5 C6H5 ¦Ò+ NOC6H2(NO2)3 C6H5 C6H5 O N C6H2(NO2)3 其反应速度取决于第一步的解离反应，故极性溶剂有 利于反应。 溶剂中反应速度：C2H4Cl2>CHCl3>C6H6 介电常数 10.7 5.0 2.28 正是由于离子或极性分子处于极性溶剂中时，在 溶质和溶剂分子之间，能发生溶剂化作用。在溶剂化 过程中，物质放出热量而降低位能。 E1 位 能 ΔH E2 E1 位 能 E2 ΔH 反应物 反应物 反应进程 反应进程 活化络合物溶剂化， 反应活化能降低 反应物溶剂化，反 应活化位能增高 （A＋B-）s 溶解热 晶格能 溶剂化能 （A+)g +(B-)g (A+)solv +(B-)solv 溶剂化能>晶格能， 放热 溶剂化能<晶格能， 吸热 溶剂的改变能够相应地改变均相化学反应的速 率和级数。 溶剂 反应速率 已烷 1 乙醚 5 苯 37 甲醇 281 苄醇 743 选择合适的溶剂，可以实现化学反应的加速或减缓。 3.溶剂对反应方向的影响 例1 ：甲苯与溴进行溴化时，取代反应发生在苯环上， 还 是在甲基侧链上，可用不同极性的溶剂来控制。 CH2Br CS2 CH3 85.2% + CH3 CH3 Br2 C6H5NO2 Br + 98% Br 4.溶剂对产品结构的影响 C6H5 C6H5CHO + (C6H5)3P=CHCH2CH3 C2H5 H H í˜ Ê½ C6H5 H H C2H5 + ·´ ʽ 以前认为产品的立体构型是无法控制的，因而，只能得到 顺反异构体混合物。 控制反应的溶剂和温度可以使某种构型的产物成为主要的。 研究表明，当反应在非极性溶剂中进行时，有利于反式异构 体的生成；在极性溶剂中进行时则有利于順式异构体的生成。 O R H O B O C H2 R R R R R O A 极性溶剂有利于酮型物的形成 非极性溶剂有利于烯醇型物形成 HO C H C O 5、重结晶时溶剂的选择 重结晶的目的：除去由原辅材料和副反应带来 的杂质，达到精制和提纯的目的。 溶剂的性质：相似相溶 理想溶剂的选择： 1）对杂质具有良好的溶解性； 2）对结晶的药物具有所期望的溶解性；室温 下微溶、接近溶剂沸点时易溶； 3）结晶的状态和大小。 六、催化剂 一、催化剂的作用和基本特征 1、定义 催化剂：可明显改变化学反应速率，而本身在反 应前后的化学性质和数量均不发生变化的物质。 正催化剂 负催化剂（阻化剂） 自动催化：化学反应被其本身产物所加速的现象 催化反应 均相（气相、液相）、非均相（气固、液固） 酶催化、酸碱催化、相转移催化、光催化 2、催化剂的基本特性 （1）催化剂能够改变化学反应速率，但它本身不 进入化学反应的计量。 （2）催化剂对反应具有特殊的选择性 不同类型的化学反应，有各自适宜的催化剂； 对于同样的反应物系统，应用不同的催化剂， 可以获得不同的产物。 Al2O3 CH2=CH2+H2O 350~360℃ Cu CH3CHO+H2 C2H5OH 200~250℃ H2SO4 140℃ C2H5OC2H5+H2O ZnO.Cr2O3 CH2=CH-CH=CH2+H2O+H2 400~500℃ Cl Cl Al Cl H O H F FB F H H N H 催化反应机理 A B AB K AK A K k1 k2 AK B AB K k3 k1 r k3 cK cA cB k2 Ea E1 E3 E2 催化剂作用机理 K A+B 能量 AB k1 AK k-1 A+K AK+B AB k2 AB+K Ea,0 A---B---K A---K E1 E2 E3 Ea A+B+K AK+B AB+K 反应进程 O + R C - OH + H+ OH R + C OH R C O H OH O OH + R’OH R C + H2O + H+ OR’ R’ 在这里，若没有质子催化，则碳原子上的正电荷 不够，醇分子中的孤电子对作用能力薄弱，无法 形成加成物，酯化反应就难于进行。 若没有lewis酸的催化，卤代烃的正碳离子上正电荷不够 无法形成反应的中间复合物，烃化反应就无法进行。 第二步是这个负离子作为亲核试剂，立即进攻 另一个乙醛分子中的羰基碳原子，发生加成反 应后生成一个中间负离子（烷氧负离子）。 第三步，烷氧负离子与水作用得到羟醛 和OH 。 没有碱催化，难以形成碳阴离子， 反应无法进行。 具有α-氢的酮在稀碱作用下，虽然也能起 这类缩合反应，但由于电子效应、空间效应的 影响，反应难以进行，如用普通方法操作，基 本上得不到产物。一般需要在比较特殊的条件 下进行反应。例如：丙酮在碱的存在下，可以 先生成二丙酮醇，但在平衡体系中，产率很低。 如果能使产物在生成后，立即脱离碱催化剂， 也就是使产物脱离平衡体系，最后就可使更多 的丙酮转化为二丙酮醇，产率可达70％～80％。 分子筛催化剂 1、分子筛的概念 （2）择形选择性的调变 可以通过毒化外表面活性中心；修饰窗孔入口 的大小，常用的修饰剂为四乙基原硅酸酯；也 可改变晶粒大小等。 择形催化最大的实用价值，在于利用它表征孔 结构的不同，是区别酸性分子筛的方法之一。 择形催化在炼油工艺和石油工业生产中取得了 广泛的应用，如分子筛脱腊、择形异构化、择 形重整、甲醇合成汽油、甲醇制乙烯、芳烃择 形烷基化等。 实例：环氧丙烷的生产 环氧丙烷是一种重要的有机化工原料，在丙烯衍生物中 是产量仅次于聚丙烯和丙烯睛的第三大品种，主要应用于制 取聚氨酯所用的多元醇和丙二醇，用以生产塑料等；还可作 为溶剂使用。国内现有的生产技术是从国外引进的氯酸法。 新型催化材料——钛硅-l（TS-l）分子筛的开发，使由丙 烯环氧化生产环氧丙烷过程的原子经济性得到明显提高。 环氧丙烷的生产： 原子利用率 31% 原 生 产 工 艺 新 生 产 工 艺 原子利用率 76% 金属催化剂 1、概述 以金属为活性组分的催化剂，常见的是周 期表中第Ⅷ族金属和ⅠB族金属为活性组分的 固体催化剂。 2、分类 （1）按催化剂的活性组分是否负载在载体上分类 ： 非负载型金属催化剂： 指不含载体的金属催化剂 通常以骨架金属、金属丝网、金属粉末、金属颗 粒、金属屑片和金属蒸发膜等形式应用 骨架金属催化剂，是将具有催化活性的金属和铝 或硅制成合金，再用氢氧化钠溶液将铝或硅溶解掉， 形成金属骨架。工业上最常用的骨架催化剂是骨架 镍,1925年由美国的M.雷尼发明,故又称雷尼镍。骨架 镍催化剂广泛应用于加氢反应中。其他骨架催化剂还 有骨架钴、骨架铜和骨架铁等。典型的金属丝网催化 剂为铂网（见图）和铂-铑合金网,应用在氨化氧化生产 硝酸的工艺上。 负载型金属催化剂： 金属组分负载在载体上的催化剂，用以提 高金属组分的分散度和热稳定性，使催化剂有 合适的孔结构、形状和机械强度。 大多数负载型金属催化剂是将金属盐类溶 液浸渍在载体上，经沉淀转化或热分解后还原 制得。 （2）按催化剂活性组分是一种或多种金属元 素分类： 单金属催化剂： 指只有一种金属组分的催化剂。例如1949 年工业上首先应用的铂重整催化剂，活性组分 为单一的金属铂负载在含氟或氯的η-氧化铝上。 多金属催化剂： 催化剂中的组分由两种或两种以上的金属 组成。例如负载在含氯的γ-氧化铝上的铂-铼等 双(多)金属重整催化剂。 主要有三大类： 第一类为第VIII族和IB族元素所组成的双金属 系，如Ni-Cu、Pd-Au等；用于烃的氢解、加氢 和脱氢等反应。 第二类为两种第IB族元素所组成的，如Au-Ag、 Cu-Au等；用来改善部分氧化反应的选择性。 第三类为两种第VIII族元素所组成的，如Pt-Ir、 Pt-Fe等。用于增加催化剂的活性和稳定性。 贵金属催化剂 1. 概述 贵金属催化剂是一种能改变化学反应速度而本 身又不参与反应最终产物的贵金属材料。 几乎所有的贵金属都可用作催化剂，但常用的 是铂、钯、铑、银、钌等，其中尤以铂、铑应 用最广。 它们的d电子轨道都未填满，表面易吸附反应 物，且强度适中，利于形成中间“活性化合 物”，具有较高的催化活性，同时还具有耐高 温、抗氧化、耐腐蚀等综合优良特性，成为最 重要的催化剂材料。 2、分类及应用 （1）按催化反应类别，可分为均相催化用和多相 催化用两大类。 相催化用催化剂通常为可溶性化合物(盐或络合物)， 如氯化钯、氯化铑、醋酸钯、羰基铑、三苯膦羰 基铑等。 多相催化用催化剂为不溶性固体物，其主要形态 为金属丝网态和多孔无机载体负载金属态。金属 丝网催化剂(如铂网、银网)的应用范围及用量有限。 绝大多数多相催化剂为载体负载贵金属型，如Pt ／A12O3、Pd／C、Ag／Al2O3、Rh／SiO2、PtPd／Al2O3、Pt-Rh／Al2O3等。在全部催化反应过 程中，多相催化反应占80％～90％。 实例： 5.0%钯炭催化剂(钯碳催化剂) --贵金属加氢催化剂 用于苯胺和丁二酸等医药中间体的生产，其中包括： 1. 炔烃加氢生成烷烃 2. 芳香醛加氢生成醇 3. 芳香酮加氢脱羰 4. 芳香酮加氢生成醇 5. 芳香酮还原生成烃 6. 芳香腈还原生成胺 7. 氯代芳香烃脱卤 8. 芳香硝基化合物成胺 9. 还原吡啶生成哌啶 10. 还原呋喃 氧化物催化剂 以金属氧化物为主要催化活性组分的催化剂。 在工业上用得最多的是过渡金属氧化物，它们 广泛用于氧化还原型机理的催化反应； 主族元素的氧化物多数用于酸碱型机理的催化 反应(见固体酸催化剂)，包括氧化、脱氢、加 氢、氧化脱氢、氨化氧化、氧氯化等反应。 硫化物催化剂 以硫化物为活性组分的催化剂，常以ⅥB族金 属（钼、钨）的硫化物为主要活性组分或辅以 Ⅷ族金属(钴、镍)硫化物作为助催化剂，用于 石油馏分的加氢脱硫、脱氮，芳烃加氢等。 七、pH（酸碱度） 反应介质的pH值对水解、酯化等反应的速率影 响较大。 对酶促反应， pH值影响很大。大多数酶适合 在中性，就是pH =7时活性大，但是，少数的 酶，例如胃蛋白酶，它的最适酸碱度则是在pH =2左右。强酸强碱都会使酶失活。 八、搅拌 搅拌的作用： 使物料质点相互接触 使反应介质充分混合 提高热量的传递速率 增加表面吸附作用 促进析出均匀的结晶 第二节 通过实验室小试探索工艺条件 一、小试的重要性 小试是制药生产的小型模拟试验，是进行产品 开发不可缺少的基本步骤。小试一般在实验室 中进行，采用小量的原材料和小型的仪器设备， 通过研究提示出大生产的基本原理和规律，并 加快研究的速度，降低研究的费用。 二、小试的内容 原料的筛选 原料应充分考虑原料的价格、利用率、来源供应、稳 定性、毒性和安全性等因素。对选用的原料路线，进 行实验筛选，并计算各种原辅材料的单耗、成本和总 成本，比较技术经济可靠性和合理性，否则，小试研 究成果就很难实现工业转化。 小试原料通常先采用纯度较高的试剂（杂质少），可 真实地反映出操作条件与原料配比对产品性能和收率 的影响，容易得出可靠的结果，以减少研制新产品的 阻力。 纯试剂研究取得成功后，再逐一改用工业原料进行试 验。工业原料中含的杂质，若对产品质量影响很小， 可不加处理而直接使用；若杂质严重影响工艺过程和 产品质量，就应纯化处理以后才能使用。 确定工艺流程和操作条件 当原料路线和生产方法确定之后，就需要进一步研究 产品制备的工艺流程。工艺流程的可行性、可靠性和 先进性，是确保产品优质、高产、低耗的关键。 无论是研制新产品，还是改进旧工艺，都应该对庙宇 的多种工艺进行实验选择。 工艺路线确定后，还需对影响过程的因素进行比较实 验，如温度、压力、时间、催化剂和某些工艺单元操 作条件，都应该逐一考察。通过对实验结果的分析和 总结，得出最佳的工艺条件范围和产品指标。 毒性实验 许多药物产品由于使用的需要，常常应该作毒 性实验。LD50表示产品的急性毒性，即进行 动物实验，一次口服、注射或皮肤用药后，到 50%动物死亡的半数用药致死量，其单位为 mg/kg。LD50的值越小，药剂量的毒性越大。 对于食品、饮料添加剂、医药、农药及与为类 健康密切相关行业使用的精细化工产品，还应 该增加亚急性和慢性毒性实验。 质量分析 无论是小试、中试还是工业实验，都需要对原 料、中间控制过程及三废处理利用进行准确的 分析检测，才能得出有价值的结果。分析检测 的方法，一般应根据需要按照现有的标准选定， 如果没有标准可以借用，还应该进行分析方法 的研究。 三、原料和溶剂的回收套用 合成反应一般要用大量溶剂，多数情况下反应前 后溶剂没有明显变化，可直接回收套用。有时溶 剂中可能含有反应副产物，反应不完全的剩余原 料，挥发性杂质，或溶剂的浓度改变，应通过小 试研究找出回收处理的办法，并以数据说明，用 回收的原料和溶剂不影响产品的质量。原料和溶 剂的回收套用，不仅能降低成本，而且有利于三 废处理和环境卫生。 第三节 中试放大研究工艺条件 一、重要性 药品研发实验室工艺完成后，即药品工艺路线经论证确定 后，一般都需要经过一个必小型实验规模放大50～100倍 的中试放大。 新药开发中也需要一定数量的样品，以供应临床试验和作 为药品检验及留样观察之用。根据该药品剂量大小，疗程 长短，通常需要2~10kg数量，这是一般实验室条件所难以 完成的。 中试生产是从实验室过渡到工业生产必不可少的重要环节 ，是二者之间的桥粱。中试生产是小试的扩大，是工业生 产的缩影，应在工厂或专门的中试车间进行。 二、中试放大的研究任务 1、工艺路线和单元反应操作方法的最后确定 一般情况下，单元反应的方法和生产工艺路线应 在实验室阶段就基本选定。 在中试放大阶段，只是确定具体工艺操作和条件 以适应工业生产。 但是当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大 时暴露出难以克服的重大问题时，就需要复审实 验室工艺路线，修正其工艺过程。 2、设备材质与型式的选择 根据物质的性质来选择，通过防腐专业工具 书，如《腐蚀数据手册》来选择不同的材质。 酸性介质：采用防酸材料的反应釜 碱性介质：采用不锈钢反应釜 储存浓盐酸：玻璃钢储槽 储存浓硫酸：铁质储槽 储存浓硝酸：铝制储槽 3.搅拌器型式与搅拌速度的考查 药物合成反应中的反应大多是非均相反应，其反应热 效应较大。 中试放大的步骤 1、依据小试的主要工艺参数(因为小试操作与 中试差别太大了，仅控制手段上就会大不相同 ）进行物料衡算（中试要考虑三传一反，必须 进行热量衡算，实在不行就估算也好）和中试 工艺流程。 2、依据流程图（设备布置图和配管图）和中 试工艺进行中试工艺装置的安装。 3、在设备完备的情况下，依据小试操作步骤 和流程来编制中试操作规程. 三、中试放大试验中应注意的问题 （1）原辅材料的过渡试验 （2）设备材质和腐蚀试验 （3）反应条件限度试验 （4）原辅材料、中间体及新产品质量的分析 方法研究 （5）反应后处理方法的研究 第四节 药品生产中工艺条件的确定 一、合成药物产品技术经济指标的计算 1、计算内容 分步收率、总收率、回收率；原材料成本 2、计算方法 （1）分步收率计算方法 分步收率: 合成药物产品生产全过程中的某一 可独立分割的过程，即可分离出中间体并可计 算收率的过程。 生成物实际得量 Y 100% 按某一主要反应物计算的理论产量 生产物收得量折算成原料量 Y 100% 反应物投入量 产物实际得量 总收率 100% 按某一主要原料计算的理论产量 产物收得量折算成原料量 总收率 100% 原料投入量 总收率 第一步收率 第二步收率 二、原辅材料、中间体的质量控制 1、原料的质量对化学反应及产品质量的影响 确定原料影响的方法 全面对比试验法 选择性对比试验 2、原辅材料、中间体的质量控制 原料或中间体含量变化 原辅材料或中间体所含杂质或水分是否超过限度 副产物混杂 三、实验室条件与工业生产条件异同见p46表 四、实验室放大时可能出现的问题及处理 整个路线行不通 原因：反应不稳定或工艺条件研究不成熟 处理方法：重做部分或全部工作 部分反应成功，部分失败 原因：放大投料量后控制条件不当 处理方法：成功的保留，失败的对症处理 所得产品不合格 原因：生成物杂质过多、精制方法不适应 处理方法：改进反应条件，使粗产品质量提高，减少 杂质，进一步还可以改进精制方法。 第五节 生产工艺规程和岗位操作法 一个药物可以采用几种不同的生产工艺过程， 但其中必有一种是在特定条件下最为合理、最 为经济又最能保证产品重量的。人们把这种生 产工艺过程的各项内容写成文件形式即为生产 工艺规程。 生产工艺规程是产品设计、质量标准和生产、 技术质量管理的汇总，使企业组织与指导生产 的主要依据和技术管理工作的基础。 制定生产工艺规程的目的 为药品生产提供必须共同遵守的技术准则，以 保证产品批与批之间，尽可能与原设计吻合， 保证每一药品在整个有效期内保持预定的质量。 岗位操作规则 岗位操作法 岗位标准操作规程（SOP） 一、生产工艺规程 内容 规定该产品的制造（工艺过程及条件、原料、 设备、人员、工时、周期及环境等），包装质 量监控等各个方面，并作为“岗位操作”编制 的技术依据。 三部分： 1、封面 2、目次 3、原料药生产工艺规程正文 （1）名称、化学结构、理化性质 产品名称 法定药名——药典名称 法定化工原料名——国标或部颁标准 法定化学名——命名法 其它名称——商品名、俗名、别名 化学结构式 理化性质 （2）质量标准、临床用途和包装规格要求及储藏 质量标准 卫生部批准的标准（法定标准） 厂定标准（企业内部标准） 出口标准 临床用途 包装规格要求及储藏 成品包装规格、内衬材料、密闭、防潮、防热、避 光等 （3）原辅料、包装材料质量标准及规格 质量标准 规格 制定原辅料的质量标准 （4）化学反应过程及生产流程图（工艺及设备流程图） 化学反应式 要平衡 主反应 副反应和辅助反应 标出名称、产物注明相对分子量 工艺流程图——以符号表示 O表示物料名称 表示过程名称 表示走向连接 设备流程图要求 设备相互之间的相对比例应接近实际 设备相互之间的垂直位置应接近实际 走向“”以实线表示 个别设备表示内部结构的可在轮廓图上作部分剖视 并列的设备只画一个即可 （5）工艺过程 原料配比。摩尔比和摩尔质量 工艺过程 写出所有工序的工艺过程 写出涉及到的主要工艺条件和工艺参数终点控制 写出波动范围（允许比岗位操作法规定大写） 要有定量概念（必须标出数字） 要涉及到所有物料（包括副产物、回收品）的走向 有中间体及成品的返工方法 注意事项 重点工艺控制点 表格叙述 工艺过程中的关键控制点 处理方法：标明名称（具体见岗位操作法） （6）中间体、半成品的质量控制和检验方法 写出所有中间体(半成品即粗品)的检验标准和检验方法 检验方法只说明具体的名称 （7）技术安全与防火（包括劳动保护、环境卫生） 防中毒 毒物的毒性介绍 各种毒物的防护措施 中毒及化学灼伤的现场救护 了解毒物的最高允许浓度，辐射波的最高允许强度 及中毒症状等 有毒物料泄露的现场处理法 其它必须说明的防中毒、防化学灼伤、防化学刺激 及防辐射危害的事项 防火、防爆 易燃易爆物品的级别、分类、沸点、自然点、 闪点、爆炸极限 易燃易爆物料所要求的防火、防爆措施及制 度，包括安全防火距离 各种物料、电器设备及静电着火的灭火方法 和必备的灭火器材 容器、设备要专用，以防混装后发生意外 其它必须说明的防火、防爆事项 （8）综合利用（包括副产品、回收品的处理） 与三废治理（包括三废排放标准） 列表说明副产物及废物的名称、岗位、排放量 主要成分、主要有害物的含量、处理方法、处 理后的排放量及其中有害物质的含量、副产品 的回收量、回收率、岗位排放标准等。 凡有综合利用及回收、处理装置对车间或岗位， 必须另编写回收处理操作规程。其回收率要与 物料平衡相一致。 （9）操作工时与生产周期 操作工时——完成各步单元操作所需的时间， 包括工艺时间和辅助时间。 生产周期——本产品第一个岗位备料开始到入 库的各单元操作工时的总和。 要求列表表示 操作工时表 生产周期表 （10）劳动组织与岗位定员 劳动组织——岗位班次、车间组织和辅助班组 （试验、化验和检修） 岗位定员——生产人员、备员、辅助人员（试 验、化验和检修）及该产品的直接管理人员。 列表说明 （11）设备一览表及主要设备生产能力 设备一览表的内容列表 编号、名称、材质、规格、型号、数量 主要设备生产能力 • 岗位、设备名称、容量、装料系数…… 反应锅的体积计算 • 高度。以夹套高度为准 • 体积。 • 装料。 （12）原材料、能源消耗定额和技术经济指标 原材料能源消耗定额的确定原则 技术经济指标的确定原则 计算公式 物料平衡 按单元工艺进行物料平衡计算 反应或工段名称 反应方程式 副反应方程式 母液回收平衡 原料利用率 产品产量 回收品量 副产品量 原料利用率 100% 原料投入量 (14)附录——有关理化常数、曲线、图表、 计算公式、换算表等。 （15）附页——供修改时登记批准日期、文 号和内容等。 药品生产中违反生产工艺规程的几种形式 1、不按药品质量标准规定的处方投料。如有 的药物成份复杂，标准制定简单，有的企业在 生产中偷工减料，只加入少量成分或少数处方 成分生产符合质量标准的药品，其有效性不能 保证。 曾经有一家企业的知名孕妇用药即是如此 情况，擅自减少处方中多种原料的投料量，导 致严重违法被查处。 2、擅自加大投料量。如在注射剂生产中药用炭及滤过 系统、设备等消耗吸收过多的主药，或药品制剂不稳 定降解太快太多，因此加大投料量，等等。如果药品 质量标准对降解产物等毒性物质不能全面有效控制， 其潜在危害性就更大。 3、违法添加非药品标准规定的处方成分。由于按现 行质量标准规定的项目和方法检验不易发现，制假手 段更为隐蔽，如震惊全国的“梅花K"假药案就是在 “黄柏胶囊”生产工艺过程中违法加人“盐酸四环 素”，还有在降糖中成药中擅自添加西药成份，在壮 阳药非法加入“枸椽酸西地那非”等。 4、不按药品监督管理部门审批的生产工艺生 产药品，或者生产工艺变更后影响药品质量的， 不报原批准部门审核批准。如由湿制粒法变为 粉末直接压片，改变生产设备的设计及操作原 理，改变工艺流程，中药提取时改变溶媒或加 量不足、改变提取顺序、提取液浓缩损耗严重、 蒸馏温度过高等。不用乙醇，以水取而代之作 为提取溶媒，再将水提取物中加人穿心莲叶粉 制成“穿心莲片”便是一例擅自更改提取工艺 的案子。 5、用不符合注射用标准的原料药生产注射剂， 或生产注射剂所用原料药未按批准的精制工艺 精制。如有的注射剂生产企业擅自委托原料药 厂对非注射用原料药进行精制，尽管精制后符 合注射用原料药质量标准，但大都不按注射剂 注册申报时相应的原料药精制工艺进行精制， 符合标准规定的制剂产品往往仍会存在有安全 性隐患。 6、更换原料药产地未经申报。有的药品不同 产地则药理作用不同，甚至相反。 7、不按规定贮藏条件储存药品或已购进的原 料。一些原辅料、药品对储存条件要求很高， 如不按要求储存，将会产生疗效下降，毒副作 用增加等。 8、生产制剂所用辅料不符合药用要求。如注 射剂生产中使用化学试制盐酸或氢氧化钠调节 溶液酸碱度等。 9、随意改变辅料种类及用量。辅料改变过大， 将会影响体内药物动力学行为，降低产品疗效， 产生新的安全性问题。 实例： 复方磺胺甲噁唑片生产工艺规程 目 的：制订复方磺胺甲噁唑片生产工艺规 程， 以提供生产车间组织生产和进行生产操作的依 据。 范 围：复方磺胺甲噁唑片产品的生产。 责 任：生产车间按该工艺规程组织生产和按 该规程编制标准操作规程，生产技术部、质保 部负责监督该规程的实施。 目 录 1.产品概述 2.处方和依据 3.工艺流程图 4.操作过程及工艺条件 5.生产过程质量控制要点 6.原料、辅料、规格 、质量标准和检查方法 7.中间体（半成品）质量标准和检查方法 8.成品质量标准和检查方法 9.包装材料、质量标准和检查方法 10.工艺卫生 11.设备一览表及主要设备生产能力 12.技术安全及劳动保护 13.劳动组织、岗位定员、工时定额和生产周期 14.原辅料消耗定额 15.包装材料消耗定额 16.动力消耗定额 17.综合利用和环境保护 18.经济技术指标与计算方法 二、原料药岗位操作法 1、封面与首页 2、目次 3、正文 （1）原材料标准、规格、性能 书写要求。 表格形式 内容——原料名称、规格、外观、理化常数、 工业用途、安全事项、防毒防火、急救办法 等 实例 （2）生产操作方法与要点（包括停、开车注意事项） 书写要求——按照本岗位的操作程序写出每一步骤 的具体操作方法，并列出注意事项。 写出反应方程式 写出原料药投料配比 操作方法书写程序 投料过程 反应条件及终点控制 后处理操作 设备正确使用方法 收率计算法 操作要点与注意事项书写 写出本反应的操作关键地方 加料程序方面应注意的问题 观察反应情况的方法和药店 影响反应好坏的各种因素 操作过程中的条件控制要点及突发事故的处 理规定与方法 （3）安全防火与劳动保护 书写要求 书写程序和内容 有毒及易燃、易爆原料的正确使用及防护措施 正确使用设备及安全操作的要点 劳防用品的正确使用及配套 事故的急救方法及紧急措施 （4）重点操作的复核制度 书写要求 计算、称量、投料、安全控制、测pH值等 书写内容 复核制度、检查方法和程序。双方签字 （5）异常现象处理 书写要求 工艺过程中，水电气突然中断及操作失误等 情况下所引起不正常现象的应急措施。 书写内容 突然停电、水、气等情况下采取的措施 在设备突然损坏的情况下采取的处理措施 对投错料或配比称错的处理措施 对反应不正常、冲料等异常情况的处理措施 （6）中间体（本岗位的制成品）的管理及质量标准 书写要求 中间体的批号、标签等应正确填写，中间体应规定存 数，并制定中间体质量标准（合格品和优级品） 书写内容 制定标准，并规定管理内容程序及方法 （7）主要设备的维护使用与清洗 书写要求——清洗方法及定期保养的规定 书写内容 主要设备的正确使用规定 定期检修规定及日常保养程序和规定 设备及容器的清洗规定、要求与方法。 （8）度量衡器、仪表的检查与校正 书写要求 一般衡器、仪表及计量部门控制的衡器、仪 表的调试与要求 书写内容 衡器的名称、型号、规格、检查与调试的步 骤及要求 列出计量部门控制的衡器、仪表的检查与校 正的规定及允许的误差范围 （9）综合利用与“三废”治理 书写要求 按照工艺规程的内容，制定更详细、具体的“三 废”处理操作方法 书写内容 写出本岗位“三废”处理措施（自行处理或统一 处理） 本岗位“三废”排放标准（按厂部要求） （10）工艺卫生与环境保护 书写要求 按照三区（一般生产区、控制区、清洁区）的不 同要求，结合本岗位实际，按程序编写 书写内容 使用设备的清洁和卫生标准 三区的卫生要求及清洁卫生包干范围及时间 环境绿化要求与规定 废物堆放规定及对随意乱放的处理等 本岗位对个人卫生的要求 （11）附录 有关理化数据，换算表等 （12）附页 供修改时登记批准日期、文号和内容等 三、工艺规程与岗位操作的区别 项目 工艺规程 岗位操作 定义 产品指导性文件 工人上岗操作法规 组织编写 车间技术主任 车间工艺员 专业审查 总工程师 — 定稿 技术科 — 批准 总工程师 车间技术主任 执行（颁布） 厂部 车间技术主任 签字生效 车间技术主任、技术科 科长、总工 车间工艺员 车间技术主任 项目 工艺规程 岗位操作 修订期限 2—3年 1—2年 内容 编写范围 有关整个产品的原则规定， 有关一个岗位的具体操作， 有工艺、设备流程图、工 无综合性项目，增加复核 时、定员、设备一览表、 及设备清洗、异常情况处 理等具体操作内容 技术经济指标、消耗定额 等整个产品的综合项目 整个产品（包括岗位操作） 只是产品中一个岗位的操 作法，是工艺规程的一部 分 四、工艺规程与岗位操作的编制 1、生产工艺规程的编写程序 准备阶段 组织编写 讨论初审 专业审查 修改定稿 审定批准 2、工艺规程的制定和修改 3、岗位操作法的编制程序 4、应注意的问题 药品名要遵守《中国药典》或药品监督管理部 门批准的法定名称 计量单位要使用国家规定 工艺规程与岗位操作规则的专业术语要一致