Transcript - АТОМ
Современные представления об анестезиологических и лечебных свойствах ксенона Заслуженный деятель науки РФ проф.Буров Н.Е • Доклинические и клинические испытания ксенона в России начались в 1992-1996 г. (Н.Е.Буров) на Кафедре анестезиологии и реаниматологии ГОУ ДПО РМАПО и закончены с помощью ООО Акела-Н в 1999 году. • Россия стала первой страной в мире, • в которой ксенон (Xe) официально разрешен • для медицинского применения Н.Буров, 2010 Прошло 165 лет с момента публичной демонстрации эфирного наркоза, но механизмы общей анестезии остаются нераскрытой тайной современной науки. В связи с широким практическим применением инертного газа ксенона в качестве нового анестетика наметилось оживление среди представителей фундаментальных наук, поскольку ксенон оказался тем ключиком, с помощью которого можно быстрее открыть потаенный замок с неизвестными механизмами наркоза. В лице ксенона ученый мир получил анестетик, о котором только мечтали, поскольку он удовлетворяет почти всем требованиям, которыми должен обладать « идеальный» общий ингаляционный анестетик. Порядковый номер - 54 Мол. масса - 131,29 д. Плотность - 5,897 г/л Не горит, без запаха, без цвета, не токсичен, благороден, индифферентен, легко управляем, вызывает приятные ощущения Ксенон ( Xe ) МАК = 50 - 71% МАК (N2O) = 105% Растворимость: в масле = 1,7 в воде = 0,085 в крови = 0,14 Точка кипения - 108,1С Точка замерзания - -140С Cоотношение масло/вода - 20,0 Теории наркоза КоагуляционнаяW.Kuhne,1864 Липоидная -Hermann,1866, Meyer a.Overton,1901 Пограничного натяжения- J.Traube,1904,1913 Мембранная Bershtein, 1912 АдсорбционнаяS.Loewe,1912, Молекулярная L.Pouling, 1961, Протеиновая Tompson, Waffort, 2001 Резюме: Несмотря на достижения современной науки молекулярные механизмы действия общих анестетиков остаются неразгаданной тайной фармакологии и анестезиологии. Рефлекторная дуга ТЕОРИЯ СПЕЦИФИЧНОСТИ БОЛИ Рене Декарт, 1662 г. ТЕОРИЯ ИНТЕНСИВНОСТИ (Осязание, тепло и холод в случае их чрезмерной интенсивности суммируются, что и воспринимается мозгом как боль) A. Goldscheider, 1894 Проводящие пути боли. Точки приложения Хе. 4-я стадия Полная аналгезия и анестезия, наркоз. Кора мозга 3-я стадия Аналгезия, Част.ичная амнезия, седация ,сновидения Таламус Средний мозг 2-я стадия Эйфория, Дизартрия,брадикар дия, гиперпноэ. миотония Ствол мозга Мышцы Кожа Спин. ганглий Viscera Сосуды 1-я стадия Спинной мозг Гипоалгезия Парестезия онемение Периферические медиаторы ноцицепции ТКАНЕВЫЕ АЛГОГЕНЫ, ВЫДЕЛЯЮЩИЕСЯ ВО ВНЕКЛЕТОЧНУЮ СРЕДУ ПРИ ПОВРЕЖДЕНИИ: а. ТУЧНЫХ КЛЕТОК (гистамин, ионы К+ и Н+) б. ТРОМБОЦИТОВ (серотонин, АДФ) в. МАКРОФАГОВ (интерлейкины) г. ЭНДОТЕЛИЯ (интерлейкины, ФНО, эндотелины, простогландины) АЛГОГЕНЫ, ЦИРКУЛИРУЮЩИЕ В ПЛАЗМЕ КРОВИ: а. БРАДИКИНИН б. КАЛЛИДИН АЛГОГЕНЫ ИЗ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ С-АФФЕРЕНТОВ: а. СУБСТАНЦИЯ Р б. НЕЙРОКИНИН А в. КАЛЬЦИТОНИН ГЕН-РОДСТВЕННЫЙ ПЕПТИД Влияние ксенона на медиаторы ноцицепции не изучено! Проводящие пути боли. Точки приложения Хе. 4-я стадия Полная аналгезия и анестезия, наркоз. Кора мозга 3-я стадия Таламус Аналгезия, Эйфория, Част.ичная амнезия, седация ,сновидения Средний мозг 2-я стадия Дизартрия,брадикар дия, гиперпноэ. Миотония, Эйфория, Ствол мозга Мышцы Кожа Спин. ганглий Viscera Сосуды 1-я стадия Спинной мозг Гипоалгезия Парестезия онемение Стадии моно-анестезии ксеноном* При ингаляции Хе:О2 (70:30) 1. 11. 111. 1V... Гипалгезии и парестезии На (FiХе= 10-15%) 1-2-й мин Эйфории и психомоторной активности (FiХе=20-30%) 2-3-й мин 3.1.Аналгезии ( FiХе=35-45%) 3.2.Аналгезии и частичной амнезии (FiХе=45-65%) 3-4-й мин Анестезии (Fi Хе = 65-80%) (полной аналгезии и амнезии) 5-6-й мин *Буров Н.Е. и др.1993 г. Динамика показателя ИНЭЭГ при моноанестезии Хе 100 90 80 70 60 50 40 30 20 0 Время 2 мин 3-4 мин 5-6 мин 9:27 10 ИНЭЭГ Строение синапса Ксенон снижает нейросекрецию медиатора Синаптические функции Хе Хе снижает нейросекрецию медиатора • • • • • • Влияние Хе на Нейромедиаторы NMDA - N-метил D- аспартат Перевозбуждение NMDA-рецепторов (N-метил-D-аспартат) приводит к раскрытию новых кальциевых каналов (активация фосфолипаз, LDG, протеинкиназ, эндонуклеаз процессов свободнорадикального окисления и ПОЛ, что приводит к эксайтоксичности нервной клетки – Ксенон подавляет активность NMDA медиатора и способствует нейропротекции особенно в сочетании с легкой гипотермией. • GAMK -Y-амино маслянная кислота Является одним из важных нейромедиаторов в ЦНС. Селективно пропускает ионы СI в клетку и гиперполяризует нейроны. • Барбитураты, бензодиазепины, этомидат, пропофол, летучие анестетики подавляют ГАМК-рецепторную функцию , на основе этого предложен BISспектральный индекс Ксенон не действует на GAMK - медиаторную функцию и BIS – спектральный индекс не может быть объективным по отношению к анестезии ксеноном! – В отношении серотониновых, глициновых, дофаминовых рецепторов определенной ясности о действии ксенона нет. NMD A Процент максимального контролируемого потока 100 NMD A 90 Контроль 80 70 Контроль 60 500 pA + Ксенон 10 S 50 40 + Ксенон 30 20 Franks et al. Nature, 396:324, 1998 10 0 0 5 10 45 Концентрация NMDA 100 450 (М.Maize,2004) 1000 In vitro модель острого нейронального повреждения Нейроны выросшие в культуре и уязвимые для NMDA на короткий период (10 мин) Данные триггеры каскада эксайтотоксичности после 24 часов коррелируют с выделением специфического энзима лактатдегидрогеназы (LDH) Степень выделения LDH ингибируется мерой нейропротекции Выделения LDH (стандартизировано) Нейропротективный эффект Ксенона при 37° и 33°С 1,2 1 0,8 37°С 0,6 0,4 33°С 0,2 0 0 10 20 30 Концентрация Ксенона (%атм.) 50 70 M.Maize,2004 80 Аппоптоз клеток . Иммунофлюорисценция коры M.Maize,2004 Молекулярные мишени Липоидная теория Согласно правилу-Мейер-Овертона – сила анестетических газов связана с их растворимостью в оливковом масле. “Если данное вещество растворяется в масле, он должен обладать наркотическим эффектом” Концепция сохраняет свое правило в отношении ксенона, поскольку коэфф. растворимости его в масле у Хе=1,7. Молекулярные мишени Хе Протеиновая теория Подтверждает взаимодействие ксенона с гидрофобными участками протеинов, аминокислотныхми цепями с образованием водных микрокристаллов , которые по мнению Л. Полинга создают условия для стабилизации клатратов в организме . Доказательством связи анестетиков с белками являются . Объективные методы диагностики (рентгенодифракция, ЯМР-спектроскопия) , которые подтверждают, что молекулы Хе и других анестетиков могут связываться с гидрофобными участками белков Остается неясным какой характер связей несут химические соединения анестетиков с белками:химическиебводородныебковалентные или другие? Но как быть с ксеноном? Он ни в какие химические реакции не вступает. На этом фоне Л.Полинг (1961) выдвинут молекулярную теорию наркоза. Молекулярная теория наркоза (по Л.Полингу,1961г) Методом рентгеноструктурного анализа было обнаружено, что молекула Ксенона в нервной ткани с молекулами эндогенной воды образует клатраты (гидраты ксенона-Хе.(Н2О)6). Клатраты- это“соединение включения” по типу “хозяингость” на основе молекулярного взпимодействия с участием слабых Ван дер Ваальсовых сил. Н.Буров, 2010. КЛАТРАТЫ Клатраты вступают в пространственные частотнополевые взаимодействия с рецепторами и участками мембраны нервных клеток, захватывают электрически заряженные цепочки белков и нарушают скорость их химических реакций, снижают метаболизм, создают помеху (импеданс) электрическим колебаниям и вызывают наркоз. Клатрат нестойкое соединение и легко распадается при снижении концентрации анестетика (Хе) и повышении температуры . Гидрат ксенона Хе.(Н2О)6 Содержит 8 камер в кубической единице клетки. Две из этих камер содержат 20 молекул и образуют пентогональный додекаедрон. Другие 6 заполнены 24 молекулами воды с образованием геометрической фигуры с 2 гексагональными и 12 пентагональными поверхностями. Малые камеры могут заниматься атомами ксенона, большие камеры другими анестетиками или молекулами метаболитов Атом Аргона в центре ассоциата воды Свойства воды образовывать клатраты и кластеры Вода при контрастно-фазовой микроскопии состоит из ячеек. В ячейках находится 40 млн структурных элементов, которые выступают ,как логические элементы, если ячейку рассматривать ,как биокомпьютер. Она обладает памятью. Вода – информационно-фазовое состояние материи . « Тот, кто научится управлять состоянием водной среды - научится управлять состоянием живого организма» –(А. Сент Дьерди –Лауреат Нобелевской премии). Тип структуры льда, снега, талой воды, клеточной воды Образование клатратов Феномен кластерообразования –это эволюционно сложившаяся защита организма на молекулярном уровне от внедрении различных химических агентов (Хе, N2О, эфир, хлороформ, этран и пр.) . Образование клатратов из молекул воды предохраняет нервную и соматическую клетку от прямого действия. токсического агента и вода в этом играет спасительную роль Модель газового гидрата Гидрат ксенона – Хе. 6(Н2O) Гидраты ксенона - (Хе.Н2О)6 Имеют кристаллическую структуру, соответственно I или II типа Для структуры I на 46 молекул воды имеется 6 полостей диаметром 0,59 нм и 2 полости диаметром 0,52 нм. Для структуры II на 136 молекул воды приходится 8 больших полостей диаметром 0,69 нм и 16 малых полостей диаметром 0,48 нм. Низкая температура и повышенное давление удерживают молекулы-гостя внутри этих полостей Образование клатрата ксенона ( или других инертных газов) с образованием полостей в молекулах гидрата – это эволюционно сложившийся механизм молекулярного взаимодействия в живом организме и структурированная вода, выполняет здесь важнейшую роль защитника клетки! Гипотеза Образование клатратов Хе) с их полостями, создает условия для адсорбции токсинов, продуктов тканевого метаболизма, что и определяет механизм «супрамолекулярной детоксикации» После выхода Хе из состава клатрата, оставшийся мобилизованный «ассоциат воды», сохраняет свою функцию «клатрата-осциллятора» в течение 6-72 часов и оказывает лечебный детоксирующий эффект. Таким образом: Концепция «супрамолекулярной детоксикации» -является патогенетической основой лечебного действия ксенона (Xe) и других инертных газов (Kr, Ar). (Н.Буров, 2008, 2010)) • Физиологические свойства Хе • Ксенон обладает: • Аналгетическим • • • • • • Спазмолитическим Кардиотоническим Нейропротекторным Антистрессорным Антигипоксическим • Иммуностимулирующим • Противовоспалительным • Анаболическим • Нейрогуморальным • Вазоплегическим • Миоплегическим Противосудорожным действием. • Детоксикационным • Эти свойства предопределяют широкий спектр применения Хе с лечебной эцелью! Н.Буров,2010. БЛАГОДАРЮ ВАС! Основные признаки механизма действия анестетика характеризуются следующими закономерностями: 1.Механизм действия наркотических веществ должен быть одинаков 2.Он не должен сопровождаться химическим взаимодействием 3.Обнаружена зависимость от коэффициента растворимости 4.Найдены различия в действии на нервную и соматическую клетку 5.Обнаружено соответствие МАК от от величины сил Ван дер Ваальса 6.Найдена корреляция между наркотической концентрацией анестетика и образованием клатратов 7.Стабилизаторами клатратов должны быть гидрофобные цепочки белков 8. Действие анестетиков и ксенона не может быть локализовано в каком-то анатомической области ЦНС, 9.Они действуют на синаптическую функцию, где есть липиды и белки, 10.Анестезиологический эффект анестетиков обусловлен связями гидрофобных цепочеак с протеинами. Величайшее открытие • Открытие инертных газов в конце Х1Х в стало важнейшим событием в науке , определившим развитие научно-технического прогресса • всего ХХ века. • Инертные газы нашли широкое применение в различных отраслях науки и техники: ядерной, ракетной, криогенной технике, металлургии, светотехнике, полупроводниках, сварке, лазерах • и медицине. КАК АНЕСТЕТИКИ ВЛИЯЮТ НА ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКУЮ ФУНКЦИЮ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ? Паттерн-генерации. Доказано, что клинические концентрации анестетиков влияют на паттерн-генерирующие нейронные цепи в ЦНС (большинство анестетиков оказывают выраженное действие на частоту и глубину дыхания - на дыхательный центр ствола головного мозга). Возбудимость нейронов. Доказано, что анестетики , включая и Хе могут гиперполяризовать спинальные моторные и кортикальные нейроны. Синаптические функции. Распространено мнение, что действие анестетиков является результатом их влияния на химические синапсы в ЦНС, чем на аксональную проводимость: 1)Пресинаптические эффекты. Анестетики, скорее всего, способны угнетать нейросекрецию (предупреждая поступление кальция в клетку) как подавляющих, так и возбуждающих нейромедиаторов. Также доказано, что некоторые общие анестетики могут усиливать выброс угнетающего нейромедиатора – γ-аминомасляной кислоты (ГАМК). В отношении Хе известно, что он подавляет NMDA рецепторы, а на ГАМК –медиатор почти не действует 2)Постсинаптические эффекты. Многочисленные анестетики (барбитураты, этомидат, пропофол, летучие анестетики) воздействуют на синаптическую функцию, усиливая постсинаптический эффект ГАМК. • ВЛИЯНИЕ КСЕНОНА НА ВЫСВОБОЖДЕНИЕ МЕДИАТОРОВ И ГОРМОНОВ Ксенон в концентрациях 30-50-70 % не изменяет концентрацию в плазме крови дофамина и норадреналина, однако уровень адреналина снижается за счет надежной анестезиологической защите • В послеоперационном периоде уровень катехоламинов, кортизола растет – органоммишенью является надпочечник; • В субнаркотических концентрациях снижаетуровень гидрокортизона и повышал содержание инсулина. Анестезия при оперативных вмешательствах в соотношении Хе/О2 (70/30) повышала по сравнению с закисью азота уровень в крови соматотропного гормона (СТГ) и соотношение СТГ/кортизол; По данным Н.Е.Бурова, М.Шулунова (1995), А.В. Година и соавт. (1999) Хе повышает индекс СТГ/кортизол и снижает АКТГ/СТГ, что свидетельствует о преобладании анаболического эффекта ксенона на организм; • Не влияет на уровни тиреотропного гормона (ТТГ), гормонов щитовидной железы (Т3, Т4). Подобное действие Хе позволило сделать заключение об его антистрессорном эффекте в отношении систем жизнеобеспечения человека с преобладанием в структуре клеточных эффектов толерантной стратегии адаптации Молекулярная теория Л.Полинга (1961 г.) Парциальное давление Ксенона, оответствующее наркотической концентрации, прямо пропорционально давлению кристаллизации с образованием гидрата ксенона (клатрата). (Клатрат-по греч. отгороженный) .Ксенон с молекулами воды образует “соединение включения “в результате действия Ван дер Ваальсовых сил по типу “хозяин-гость” без химических взаимодействий между собой. Эти соединения С гидрофобными цепями белков Снижают электрический импеданс Нервной клетки и нарушают проведение импульсов, снижают Метаболизм, наступает наркоз Свойства воды образовывать клатраты и кластеры Перевозбуждение НМДАрецепторов (N-метил-Даспартат) приводит к раскрытию новых кальциевых каналов (активация фосфолипаз, протеинкиназ, эндонуклеаз процессов свободнорадикального окисления и ПОЛ) Резкое усиление окислительных процессов при недостаточности системы антиоксидантной защиты приводит к развитию оксидантного стресса. При возбуждении NMDA-рецепторов наблюдается высвобождение NO Токсическое его действие связано с наруше-нием митохондриального окислительного фосфорилирования и метаболизма рибонуклеотидредуктазы, образованием свободно-радикального соедине-ния пероксинитританиона, которое блокирует ряд нейрональных рецепторов, инактивирует фермент супероксиддисмутазу Влияние воды на мембрану клетки СТРУКТУРА ВОДЫ Дистиллят Японии Лёд Антарктиды Масару Эмото «Послания воды» Вода озера в Мембрана клетки Механизм лечебного действия Хе ( рабочая гипотеза ) Феномен кластерообразования –это своеобразная защита организма на молекулярном уровне от внедрения химических агентов (Хе, N2О, эфир, хлороформ, этран и пр.). и выражается в образовании клатратов из молекул воды для связывания их и устранения прямого токсического действия . Образование кластеров ксенона ( или других инертных газов) с образованием полостей в молекулах гидрата –это эволюционно сложившийся механизм защиты у каждого живого организма и структурированная вода, выполняет здесь важнейшую роль защитного механизма в биологических тканях, Образование клатратов Хе) с их полостями, создает условия для адсорбции токсинов, продуктов тканевого метаболизма , что и определяет механизм «супрамолекулярной детоксикации» (Н.Буров,2008). После выхода Хе из состава клатрата, оставшийся мобилизованный «ассоциат воды», сохраняет свою функцию «клатрата-осциллятора» в течение 6-72 часов и оказывает лечебный детоксирующий эффект. (лечебный эффект после ксенона!) Таким образом: Концепция «супрамолекулярной детоксикации» -является патогенетической основой лечебного действия ксенона (Xe) и других инертных газов (Kr, Ar). (Н.Буров, 2008, 2010)) Н Н.Буров, 2010 МЕСТО ДЕЙСТВИЯ ксенона в ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЕ Спинной мозг Задние корешки спинного мозга, пластины Рекседа, желатинозная субстанция , где воспринимается и модулируется ноцицептивная импульсация (первая релейная станция) . Доказательством служит клиника :гипоалгезия,парастезия, вазоплегия, тяжесть в ногах Структуры ствола мозга , ретикулярная активирующая субстанция Дыхательный и сосудодвигательный центры Вовлеченность ствола мозга в сферу действия ксенона подтверждается изменениями соматосенсорных вызванных потенциалов., клиническими симптомами ,связанными с брадикардией, гиперпное, миотонией, вазоплегией Таламус,гипоталамус. Действие Хе подтверждается клиникой наркоза: эйфория, логорея, положительные эмоции, аналгезией, частичной амнезией, сновидениями, позднее седация и заторможенность Кора мозга Анестетики , включая Хе изменяют электрическую активность коры мозга, о чем свидетельствуют соответствующие изменения в электроэнцефалограмме , вызванных потенциалах и BIS –спектральном индексе, а также клиникой наркоза (выключение сознания, снижение рефлексов, показателями стресс-гормонов, гемодинамики и дыхания По нашему мнению, феномен «супрамолекулярной детоксикации» составляет патогенетическую основу лечебного действия ксенона, который проявляется не только в гладком течение анестезии, но и ближайшего послеоперационного периода. Особенно это заметно после наркоза ксеноном у ослабленных онкологических больных, которые ощущают прилив новых свежих сил, начинают обслуживать сами себя, у них повышается качество жизни . С применением инертных газов в открывается новое направление в медицинской науке.