Transcript A virulencia evolúciója - ELTE Növényrendszertani, Ökológiai és

A HIV jövője
Általános háttér: a kórokozók evolúciója

A hagyományos nézet
Elegendő idő alatt minden gazda-parazita kapcsolat
békés együttéléssé szelídül.
Indoklás: jobban terjed a betegség, ha tovább
életben marad a gazda.
Folyomány: a virulens fertőzések fiatal evolúciós
múltra tekintenek vissza, azaz nemrég terjedt át a
kórokozó az új gazdára.
Példák: HIV, Ebola, Legionella, SARS, stb.

Ellenpéldák: kanyaró (~10000 év), malária (~100000 év),
fügedarazsak fonálféreg parazitái (több millió év), stb.
Torzított mintavétel
A kórokozók evolúciója: cserearány


trade-off = cserearány
virulencia és fertőzőképesség általában összefüggenek
gyorsabb replikáció
a hordozók
fertőzőképessége
*
a fertőző időszak
hossza
előny
a kimenetel a pontos „paraméterektől” függ
hátrány
A fertőzési ráta
lineárisnál lassabban
lineárisan
lineárisnál
gyorsabban
nő a virulencia
függvényében.
Lineárisnál lassabban
növekvő függvény esetén
a virulencia valamilyen
köztes értéke
maximalizálja a kórokozó
terjedőképességét.
R0: basic reproductive ratio
b: fertőzési ráta
v: virulencia, a fertőzés okozta halálozás rátája
HIV-1




Evolúciósan fiatal gazdaváltás
Nagy evolúciós potenciál
Örökletes variabilitás a virulenciában
Változik-e a virulencia?
© Anup Shah / naturepl.com
HIV: a cserearány becslése
Vírusszint szerint sztratifikált
kohorsz: magasabb vírusszint
rövidebb túlélést jósol.
Az átadódás éves valószínűsége
HIV-diszkordáns párokban és a
várható élettartam a vírusszint
függvényében.
Magasabb vírusszint nagyobb fertőzőképességgel és rövidebb
élettartammal párosul: cserearány
Source: Fraser et al. PNAS 2007
HIV: az optimális virulencia becslése
Folytonos vonal: transzmissziós
potenciál a vírusszint
függvényében (modellbecslés).
Oszlopok: a vírusszint eloszlása
(hisztogram) Amszterdamban
(fekete) és Zambiában (fehér).
A jelenlegi vírusszint nagyon közel van
a vírus számára optimális értékhez!
Source: Fraser et al. PNAS 2007
Adatelemzés: megfigyelhető-e trend?

Változott-e a dokumentált járványokban a
ténylegesen megfigyelhető virulencia?

Swiss HIV Cohort Study – SHCS
>13000 beteg
adatok 1983-tól

MASTER kohorsz (Olaszország)
>17000 páciens
adatok 1981-től

Számszerűsíteni kell a virulenciát.
A virulencia számszerűsítése
CD4 fogyási ráta
vírusszint
A virulencia számszerűsítése

a CD4+ T sejtek fogyási rátája
a lappangási periódus vírusszintje („setpoint”)

adatszelekció:

sosem kezelt
fehér
lappangási időszak
Időbeli trend tesztelése

A fertőzések datálása: legkorábbi pozitív teszt

Statisztika: többváltozós lineáris regresszió
dátum
nem
rizikócsoport (HET, IDU, MSM)
életkor
kezdeti CD4 sejtszám
(mixed-effect models)
A Svájci HIV Kohorsz (SHCS)


>13000 beteg
adatok 1983-tól


CD4 fogyás (n=817)
vírusszint (n=549)
Nem találtunk időbeli tendenciát.
AIDS 2006, 20:889–894
SHCS: csúszóablakos átlag
Rövid távú ingadozások
hosszú távú tendencia nélkül
Az olasz MASTER kohorsz



>17000 páciens
adatok 1981-től
CD4 fogyás (n=1423), vírusszint (n=785)
Szignifikáns trend növekvő virulencia felé.

Kb. 30 év alatt felére rövidülhet a lappangási
időszak.

A vírusszint évi 15%-kal emelkedik.

Különbségek a rizikócsoportok között.
MASTER: csúszóablakos átlag
CD4 fogyás rátája
IDU HET MSM
vírusszint
Konklúzió

A HIV virulenciája az egyes járványokban eltérő
trendeket mutathat.

Nincs egyetlen „globális trend”.

Halvány fogalmunk sincs, mi történik Afrikában.

Más vizsgálatokban csökkenő, stabil és növekvő
virulencia egyaránt előfordul.
Spekuláció

A különböző járványok virulenciája konvergál.

Alacsony kezdeti szint (pl. olasz IDU) →
növekedés

Optimális szint (Svájc) → fluktuáció trend
nélkül

(magas kezdeti szint → csökkenés)
A jelenlegi virulencia közel lehet az optimálishoz.
Az AIDS rövid távon nem szelídül meg.
SIV: nempatogén fertőzések
SIV: majom (simian) immundeficiencia vírus
 A természetes SIV-fertőzések (koadaptált
afrikai majmokban) nem okoznak betegséget.



Magas vírusszint!
Nincs krónikus
(szisztémás)
immunaktiváció.
Az evolúció útja?

A vírus evolúciója
Magas mutációs ráta
Gyors replikáció, rövid generációs idő
De: rövidlátó evolúció

A gazdaszervezet evolúciója:
Lassabb
De: a hosszabb túlélés közvetlen előny
A természetes SIV-fertőzések tanulságai
Nem a vírusok „szelídültek meg”.
 Lehet, hogy a gazdafajok alkalmazkodtak.
 A gazda evolúciója megváltoztathatja a vírus
cserearány-görbéit.


Spekuláció: a SIV vírusok lokális
immunaktiváció kiváltására szelektálódtak
– a szisztémás aktiváció nem kívánt
melléktermék lehet.
Bartha, I., Simon, P. & Müller, V. (2008) Has HIV evolved to
induce immune pathogenesis? Trends Immunol 29, 322-328.
Immunaktiváció és betegség a HIV-fertőzésben:
adaptáció vagy evolúciós véletlen?
Bartha István1, Simon Péter2, Müller Viktor1
1ELTE
Biológiai Intézet, Növényrendszertani és Ökológiai Tanszék
2ELTE Matematikai Intézet
http://ramet.elte.hu/~viktor
Krónikus immunaktiváció és patogenezis


B- és T-sejtek általános, kóros és krónikus
aktivációja
Az immunaktiváció a betegségprogresszió
legerősebb prediktora
A krónikus immunaktiváció a HIV-fertőzés
patogenezisének kulcsfolyamata.

Természetes SIV-fertőzésekben: mindkettő hiányzik.
Krónikus immunaktiváció és patogenezis


B- és T-sejtek általános, kóros és krónikus
aktivációja
Az immunaktiváció a betegségprogresszió
legerősebb prediktora
A krónikus immunaktiváció a HIV-fertőzés
patogenezisének kulcsfolyamata.

Természetes SIV-fertőzésekben: mindkettő hiányzik.
 A patogenezis nem szükségszerű velejárója a vírusreplikációnak!
Adaptáció vagy evolúciós véletlen?
Krónikus immunaktiváció és patogenezis
Miért lehet „jó” a vírusnak?
Aktivált célsejtek fertőzhetők  a fertőzhető állomány növelése
Triviális?
Modellezés: általános feltevések

A vírus koncentrációfüggő módon
aktiválja a nyugvó célsejteket.

Csak az aktivált célsejtek fertőzhetők.

(A vírus szintjét a vírustermelő sejtek
szintjével írjuk le).
Modellezés: az aktiváció hatótávja
Kétféle immunaktivációt modellezünk:

Szisztémás
minden célsejtre hat

Lokális
csak az aktiváló vírus szomszédságában hat
A szisztémás immunaktiváció modellje
Quiescent and activated Target
cells and Infected cells
Q: nyugvó célsejtek
T: aktivált célsejtek
I: fertőzött sejtek
A szisztémás immunaktiváció modellje

Magasabb aktivációs hatékonyság
magasabb vírusszintet eredményez!

Szelekciós előny?
Evolúciós kísérlet

Kompetíció: két vírusváltozat eltérő
aktivációs képességgel.

Győz-e az erősebb aktivációs képességű
vírus?
A kimenetel megjósolja az evolúció irányát.
Szisztémás modell: két versengő változat
NINCS SZELEKCIÓS ELŐNY!
Kulcs: az aktivált célsejtek az
összes vírus számára
egyformán hozzáférhetők.
Lokális immunaktiváció: szimulációs modell
AZ AKTIVÁTOR
VÍRUS ELTERJED!
Kulcs:
 “alapító hatás”
 A lokális vírusreplikáció
a lokális célsejtaktiváció függvénye
A lokális immunaktiváció szelekciós előnyt biztosít
Az előny az alapító hatás függvénye.
Konklúzió
A lokális immunaktiváció hatékonysága szelekció
alatt áll, de a szisztémás aktivációé nem.
Hipotézis
A szisztémás és a lokális immunaktiváció
szétkapcsolható.
 A patogenezis a szisztémás immunaktiváció
következménye.
  A virulencia csökkenhet az evolúció során.

természetes SIV-fertőzések!
az időskáláról semmit sem mond a modell.
nem világos, hogy a gazda vagy a vírus evolúciója révén
történhet-e.

(A lokális immunaktiváció okozhat szisztémás
aktivációt nem koevolvált gazdafajokban).
Gyógyászati jelentőség (predikció)

A kóros immunaktivációt gátló kezelés
gátolná a patogenezist.

A szisztémás aktivációt célzottan gátló
kezelés ellen nem alakul ki rezisztencia.
Köszönetnyilvánítás
Bartha István
Simon Péter, ELTE Matematikai Intézet