Transcript 10.神经梅毒诊断探讨(广东省皮肤病医院杨斌)

神经梅毒诊断探讨
广东省皮肤病医院
杨斌
Case

患者女，35岁

主诉：排尿排便困难1年，双下肢无力、
行走不稳半年，加重2个月

病史：1年前无诱因出现排尿困难，半年前出现双下肢无力、行走不
稳，行走时有踩棉花感，并出现反复发作性头晕、头痛，双耳听力下
降，精神行为异常及记忆力减退。曾在多家医院就诊，查血TRUST
阴性，TPPA阳性，并行多次脑脊液检查，发现深黄色脑脊液，红细
胞4+，pandy反应2+，蛋白升高，氯、葡萄糖均降低，RPR及
TPPA均阴性。予苄星青霉素120万单位肌注，每周一次，共数次，
未缓解，并进行性加重，门诊拟“神经梅毒”收入院。

离婚2次，否认冶游史、输血史

母亲梅毒血清筛查阴性
体查：神清，双耳听力粗测减低，搓手无法听见，
击掌能听见。伸舌稍偏右侧，闭目难立征阳性。
腰腹部有麻木疼痛感，双小腿胫前及足背、足底
麻木，行走有踩棉花感。双侧肢体腱反射亢进，
跖反射阳性，Babinski征阳性，Oppenheim征、
Gordon征阴性；颈稍抵抗，颏胸距离一横掌，双
侧Kerning征阳性。
辅助检查
 MR(深圳北大医院): 示脊髓萎缩，脊髓及脑干、小脑表面信
号减低，考虑陈旧性出血含铁血红素沉积，脊髓周围强化表现，
考虑血管畸形
 头部CT示：前、后纵裂池高密度影，考虑蛛网膜下腔出血可
能。
 头颅MR(中山大学一附院)示：双侧额顶叶多发散在点状脑缺
血灶，脑沟内脑表面异常信号，结合病史，可符合蛛网膜下腔
出血后遗改变，并脑积水（交通性）；左侧小脑半球异常信号，
疑血管畸形。
 尿流动力学检查：膀胱感觉减退、容量增大，逼尿肌收缩功能
受损。
外院多次腰穿查脑脊液白细胞、蛋白、红细
胞增多，氯、葡萄糖减少，
脑脊液 TRUST（-）、TPPA（-）
血TRUST（-）， TPPA（+）。
我院实验室检查：
 血TRUST（—）、TPPA 1:320（+）、 FTA-ABS（+）
HIV抗体（—）
 CSF常规：红色，蛋白: 4+、红细胞:12800/ulX106/L
、白细胞:11X106/L;
 CSF生化：总蛋白: 4832.36mg/l ↑
葡萄糖: 1.78mmol/l ↓
 脑脊液TRUST、TPPA、TP-IgM、 FTA-ABS均阴性
诊断
神经梅毒？
神经梅毒的自然病程及临床表现
未经治疗的梅毒病人的自然病程
感染梅毒螺旋体
感染梅毒螺旋体
中枢神经系统感染
2-6周
一期梅毒
1-3月
二期梅毒
1-3月
潜伏梅毒
2-50年
70%
30%
终生潜伏梅毒
30%
三期梅毒
梅毒树胶肿
心血管梅毒
脊髓痨, 麻痹性痴呆
Natural History of Untreated Syphilis in Immunocompetent Individuals
Golden, M. R. et al. JAMA 2003;290:1510-1514.

梅毒感染各期均可出现中枢神经系统改变，未经治
疗的一、二期梅毒病例中，脑脊液异常的发生率分
别为13％、25％-40％，其中约5%出现有症状性神经
梅毒。
 早期梅毒患者脑脊液异常可在感染后第3周或数月内
出现，CSF异常改变通常是短暂的，但一些未治疗的
患者可持续性异常。
 晚期神经梅毒约占梅毒患者2-10%，多在感染后3-20
年发病。晚期神经梅毒代表着早期梅毒侵犯的继续
Hunter, EF, et al. 1982. J. Clin. Microbiol. 16:483-486
分型
 无症状神经梅毒
 脑脊膜梅毒（梅毒性脑膜炎和梅毒性硬
脊膜炎）
 脑膜血管梅毒
 脑实质梅毒( 麻痹性痴呆和脊髓痨)
 树胶样肿性神经梅毒
梅毒性视神经萎缩可作为单独的一型?
无症状神经梅毒

指无任何神经系统症状，但血和脑脊液检查异常

无症状神经梅毒约占临床诊断为神经梅毒病例
的33%，脑脊液异常的发生率在感染后12~
18 个月达高峰。 脑膜炎通常有自限性, 但无症
状神经梅毒未经治疗或感染持续存在可发生有
严重症状的神经梅毒。
脑脊膜梅毒
常在感染梅毒螺旋体后2 个月～2 年内发病
① 梅毒性脑膜炎: 无菌性脑膜炎是早期梅毒的常见
表现之一。可出现发热、头痛、恶心、呕吐、颈项
强直、精神异常和视乳头水肿等。部分患者可出现
颅神经麻痹, 受累频度依次为第Ⅱ、Ⅵ、Ⅷ、Ⅶ对
颅神经。
② 梅毒性硬脊膜炎: 少见, 表现为臂和手放射痛、感
觉异常、腱反射消失和肌肉萎缩、受累部位以下节
段感觉缺失、强直性轻瘫和颈项强直。
脑膜血管梅毒
常在感染梅毒螺旋体后4～7 年内发病
①脑膜血管梅毒: 表现为偏瘫、截瘫、失语、癫
发作。
②脊髓脑膜血管梅毒: 少见, 基本过程是慢性脊髓
脑膜炎, 引起脊髓实质退行性变, 严重时可出现
横断性脊髓炎表现。
脑实质梅毒
常在感染后3～20年内发病
①麻痹性痴呆: 为大脑皮层弥漫性脑实质损害，
导致进行性精神衰退和神经病变。易出现阿罗(Argyll- Robertson)瞳孔
②脊髓痨: 为脊神经后根及脊髓后索发生变性及
萎缩所致。典型三联征包括闪电样疼痛、感觉
障碍和尿潴留。
瞳孔小而固定, 散瞳药不能
散大瞳孔, 对光反射消失,调
节反射存在
树胶样肿性神经梅毒
CNS 树胶样肿罕见
T1相 ： T3-T11节段
①脑树胶样肿：脑树胶样肿的表
现类似于脑肿瘤、脑脓肿或脑
结核病变。
②脊髓树胶样肿：脊髓树胶样肿
实际上就是脊膜肉芽肿。
脊髓等低信号（增粗）
视神经梅毒
 可以单独发作或与神经梅毒同时发作，或
为神经梅毒治疗的后遗症。
 可以是梅毒螺旋体侵入脑膜组织，经由颅底
引起视神经炎，也可以由房水途径引起。临
床上表现为视乳头炎或球后视神经炎
实际上，各类型之间常常是连续并
部分重叠，不少神经梅毒患者常兼有
实质与间质病变，很难将其截然分开
而简单归于一类。
神经梅毒的诊断
神经梅毒
 有症状
 早期
 无症状
 晚期
神经梅毒临床表现无特异性，临床诊断
困难，需要实验室辅助诊断。
传统的实验室诊断方法
下列检查的结合
 梅毒血清试验阳性
 CSF细胞计数↑
 CSF蛋白↑
 CSF VDRL试验阳性
神经梅毒实验室检测方法的评价
1、非梅毒螺旋体抗原检测试验

快速血浆反应素环状卡片实验( RPR)
 TP甲苯胺红不加热血清试验 (TRUST)
 性病研究实验室试验(VDRL)
2、梅毒螺旋体抗体检测试验
 梅毒螺旋体颗粒凝集试验 (TPPA)
 梅毒螺旋体血球凝集试验 (TPHA)
 荧光螺旋体抗体吸收试验（FTA-ABS）
 酶联免疫吸附试验（EIA）
 化学发光免疫分析法（CLIA）
 免疫层析法-梅毒快速检测 (RST)
 蛋白印迹试验（WB）
脑脊液常规及生化检查
 通常CSF中WBC>5个/mm3，总蛋白>400mg/L.
表明CSF炎症可能为活动性神经梅毒.
 CSF白细胞计数与蛋白量增加也可见于其他
CNS疾病
 有些神经梅毒患者CSF白细胞计数与蛋白量
可正常或稍高
脑脊液VDRL检测
 CSF VDRL是唯一认可的可以用于诊断神经梅毒的标准
试验，特异性很高（90.6%），但不够敏感（50%）。
 试剂反应成分中有胆固醇，但CSF中胆固醇含量远较
血浆中低（1 /200-1/300），所以CSF–VDRL阳性率
远低于血清。
 30%-70%神经梅毒患者CSF VDRL试验阴性，尤其无症
状感染、晚期梅毒和HIV感染者。CSF VDRL试验阴性
不能排除神经梅毒。
 VDRL 试剂保存困难,需要当日配制，操作不便，且
试剂缺乏、价格昂贵，临床上难以推广。
脑脊液常规检测：
WBC>5个/mm3，总蛋白>400mg/L.表明CSF炎症
可能为活动性神经梅毒
脑脊液VDRL试验:
CSF标准血清学试验，特异性强（90.6%） ，敏感
性较低（50%）
Sensitivity was 61.5% and specificity was 83.6%
using both the CSF-VDRL and CSF-WBC criteria
RPR／TRUST是否可以替代
VDRL试验用于神经梅毒的诊断？
非梅毒螺旋体抗原试验
（VDRL／RPR／TRUST)
原
理

采用心磷脂、卵磷脂、胆固醇作
为抗原与来自患者血清或脑脊液
中被损害的宿主细胞及梅毒螺旋
体细胞表面所释放的类脂质抗体
相结合（反应素）。

抗原抗体结合，由于摇动、碰撞，
使颗粒与颗粒互相黏附而形成肉
眼可见的颗粒沉淀
VDRL试验原理
梅毒螺旋体感染人体后，宿主会产生抗类
脂抗原的抗体（反应素），与一定比例的
心磷脂、卵磷脂及胆固醇混合物形成抗原
抗体反应，可检测梅毒患者体内的抗类脂
抗原的抗体。阳性结果为显微镜下可见絮
状凝集物。
RPR/TRUST试验原理
RPR/TRUST试验是VDRL试验的一种改良
方法。该法在心磷脂、卵磷脂及胆固醇等
组成的抗原中加入活性炭颗粒，与待检血
清或血浆中的反应素结合，形成肉眼可见
的黑色絮状物。
RPR与VDRL在神经梅毒诊断中的比较

就试验原理而言，二者敏感性、特异
性不应有太大差异。

文献资料显示RPR与VDRL对比研究较
少，且无明确定论。
CSF-RPR与VDRL比较
8例有症状性神经梅毒，16无症状性神经梅毒 （CSF）
VDRL
RPR
敏感性
70.8%
75%
特异性
99%
99.3%
结论： RPR和VDRL都用于测定CSF标本时,两者具
有相似的特异性和敏感性,RPR可以代替VDRL用于
神经性梅毒的诊断。
Castro R, et al. Nontreponemal tests in the diagnosis of neurosyphilis:
an evaluation of the Venereal Disease Research Laboratory (VDRL) and
the Rapid Plasma Reagin (RPR) tests. J Clin Lab Anal. 2008;22(4):25761.
CSF-RPR与VDRL比较研究
27例NS， FTA-Abs （+）27例，VDRL （+） 19例，RPR（+）21例
洪俊等.脑脊液快速血浆反应素试验与性病研究实验室试验用于
神经性梅毒诊断的比较研究 。四川医学.2010年31卷11期
特异性
敏感性
CSF RPR
99.1%
77.8%
CSF VDRL
98.6%
70.4%
结论： CSF-RPR和VDRL,两者特异性和敏感性无显著性差
异，RPR可以代替VDRL用于神经性梅毒的诊断
洪俊等.脑脊液快速血浆反应素试验与性病研究实验室试验用于
神经性梅毒诊断的比较研究 。四川医学.2010年31卷11期
CSF-RPR与VDRL比较
CSF-VDRL more sensitive than CSF-RPR
CSF-VDRL 敏感性大于CSF-RPR :
CSF-VDRL 45/149 (30.2%) + for NS ->
CSF-RPR 29/45 (82.2%) +
Sensitivity
Clin NS %
Lab NS %
CSF-VDRL
66.7
71.8
CSF-RPR
51.5
56.4
Marra CM, et al. The rapid plasma reagin test cannot replace
the venereal disease research laboratory test
for neurosyphilis diagnosis. Sex Transm Dis. 2012 Jun
 结论: CSF-RPR比VDRL的假阴性高，不能
替代CSF-VDRL作为NS诊断试验。
 在无条件进行VDRL的情况下，CSF-RPR
可以考虑作为一种替代试验进行神经梅毒
初筛，进而根据血清学、临床、影像学资
料明确神经梅毒的诊断。
RPR在神经梅毒诊断中的应用
30例脑脊液
CSF-RPR阳性率80%
CSF-TPPA阳性率96.7%
CSF蛋白增高阳性率66.7%,
细胞数增高阳性率53.3%.
陈小红，《中国艾滋病性病》，2007
RPR在神经梅毒诊断中的应用
2000年-2009年37例神经梅毒患者
CSF RPR试验阳性率为67.6%
TPHA试验阳性率为100%
脑脊液检查蛋白增高阳性率为64.9%
细胞数增高阳性率为54.1%
姚龙腾 . 神经梅毒37例临床分析.中国实用医刊,2010,37(7):12-14
RPR能否替代VDRL尚无定论。研究结
果偏差是否受不同厂家试剂质量不同以及
不同实验室、不同人员检测，结果判读可
能有偏差等因素影响有待进一步证实。
脑脊液TPPA 和FTA- ABS检测

敏感性很高, 但由于血液中的抗体IgG被动扩散
可产生假阳性结果，特异性不如脑脊液VDRL高
，不能判断疾病活动性，故不作为神经梅毒的确
诊依据，更多用于排除诊断。
脑脊液TPPA 及FTA- ABS试验阴性（-）可基本
排除神经梅毒，HIV感染患者可例外
螺旋体IgM 检测

螺旋体进入机体产生体液免疫应答，最早出现抗体
IgM抗体（约2周），然后IgG抗体（约3-4周）

经正规梅毒治疗后IgM抗体水平会逐渐下降并最后消
失，有报道IgM抗体在正规治疗后12个月左右就会消
失，且阴转时间较RPR短。

机体内只要有活的梅毒螺旋体抗原不断刺激，梅毒螺
旋体IgM抗体就会一直存在并且维持一定的水平 。

IgM不能通过胎盘屏障、血脑屏障
TP-IgM实验室检查方法
TP-IgM检测方法：ELISA、FTA-ABS、WB等。

ELISA：适用批量样本检测，不能区分特异性抗体条带。
敏感性和特异性较低

FTA-ABS：适用单个样本检测，19S-IgM-FTA-ABS试验特异性
高，但操作费时费力，需要荧光显微镜。

WB：适用单个样本检测，可区分特异性抗原条带
（45/47KD、17KD、15/15.5KD），特异性、敏感
性较其他方法高，但实验室要求条件高。
以上方法目前均无商业试剂盒导致临床应用受限
WB（TP-IgM）
患1：阳性
对照条
患2：阴性
梅毒螺旋体IgM抗体
对于神经梅毒的诊断意义
病例：神经梅毒21例，其它梅毒28例，非梅毒28例。
方法：ELISA-IgM检测CSF
结果：
结论：CSF-Tp-IgM 检测有助于神经梅毒诊断 阴性不
能排除神经梅毒
施辛等，中国皮肤性病学杂志，2002，16（6）376
47例怀疑神经梅毒患者CSFIgM检测结果（WB）
项目
IgM+
IgM-
VDRL+、TPPA+
17
1
VDRL-、TPPA+
2
5
VDRL-、TPPA-
23
CSF-Tp-IgM 检测特异性较高，但同样不够敏感
广东省皮肤病医院 黄进梅等，2010
脑脊液TPHA指数
TPHA 指数的计算公式：
脑脊液TPHA滴度×血白蛋白/脑脊液白蛋白 ×1000
Luger 等认为脑脊液TPHA 指数大于100对诊断
神经梅毒有帮助，脑脊液TPHA 指数诊断神经梅
毒的特异性为100%，敏感性为98.3%。
Luger AF, Int J STD AIDS,2000,11:224-234.
其他CNS检测方法
检测脑脊液中的B 淋巴细胞计数
检测某些神经鞘内产生的抗梅毒螺旋体IgM及IgG
PCR 或反转录RT-PCR 检测脑脊液中的梅毒螺旋体等
以上方法用于诊断神经梅毒均缺乏足够的依据
影像学检查
CNS 影像学检查对诊断神经梅毒无特异
性， 但对判断神经梅毒的预后可能有帮助
小
结
 CSF VDRL是唯一认可的可以用于诊断神经梅毒的标
准试验：特异性很高，但不够敏感（假阴性2530%）。
 CSF的FTA－ABS试验阴性可基本排除神经梅毒：
FTA－ABS对神经梅毒诊断的敏感性高，特异性差，
 CSF-Tp-IgM 检测特异性较高，但同样不够敏感
 CSF-RPR比VDRL的假阴性高，在无条件进行VDRL
的情况下，CSF-RPR可以考虑替代。
神经梅毒的诊断没有金标准，需要
结合各种资料综合判断
Sexually Transmitted Diseases
Treatment Guidelines, 2010 (美国)
 血清学试验阳性
 CSF 白细胞>10/mm3
 CSF蛋白质异常(>500mg/L)
 CSF VDRL阳性（有或无临床表现）
 CSF FTA-ABS阴性可基本排除神经梅毒。
确诊需要上述几项检查的结合
CDC. Sexually transmitted diseases treatment guidelines,
2010. MMWR,2010，59(RR12):26-38
神经梅毒的实验室诊断2008—欧洲
梅毒螺旋体血清学试验阳性
 脑脊液TPHA和(或)FTA-ABS试验阳性
 CSF白细胞计数>5-10x106/L
 或CSF VDRL/RPR试验阳性

补充说明：仅脑脊液TPHA和(或)FTA-ABS试验阳性不能
确诊神经梅毒，但阴性可以排除神经梅毒；
以上这个标准可能不适用HIV感染者。
French P，et al. IUSTI:2008 European guidelines on the management of
syphilis. Int J STD AIDS.2009,20:300-309
英国2008年梅毒工作组
神经梅毒的实验室诊断- 中国
 梅毒螺旋体抗原血清学阳性试验
 非梅毒螺旋体抗原血清学试验阳性
 脑脊液：白细胞>10/mm3，蛋白量>500mg/L,且
无其他引起这些异常的原因。脑脊液VDRL或
FTA-ABS试验阳性。无条件做后两项试验时，
可行RPR和TPPA试验。
王千秋,张国成.性传播疾病临床诊疗指南.上海:上海科学技术出版社,2007:4-5
鉴别诊断







癫痫
脑血管病
颅内占位性病变
脊髓病变
阿尔茨海默病(alzheimer disease)
脑炎
精神科疾病
几乎要与所有神经科疾病和部分精神疾病进行鉴别
HIV 感染与神经梅毒
 HIV 感染可改变梅毒的自然病程，合并HIV 感染
的早期梅毒患者更易侵犯神经系统和眼，且病情
进展快。
 HIV(+)梅毒患者中，神经梅毒发生率（23．5％
） 高于HIV(一)梅毒患者中神经梅毒的发生率（
约10％）。
Lynn WA et al．Lancet Infect Dis，2004，4(7)：456—466
HIV 感染与神经梅毒
 当HIV(+)梅毒患者外周血cD4+细胞计数低于
350时，CNS受累的风险提高了3倍。
 在HIV(+)梅毒患者中，血清RPR滴度≥1：32，
并且外周血cD4+细胞计数≤350／时，神经梅毒
发生率是没有这两个表现者的18．6倍。
Mnom GR et al．Infectious diseases 2nd edition)[M]．2004．807—816．
Marra CM，Maxwell CL，J Infect Dis，2004，189(3)：369—376．
并发HIV 感染时神经梅毒的诊断更为复杂
原因：
 在CD4 细胞还未下降时, HIV 感染本身可使脑
脊液中的淋巴细胞和蛋白质增高
 在CD4 细胞极低时, 即使是并发神经梅毒, 脑脊
液中的淋巴细胞和蛋白质也可表现为正常
 HIV 感染本身可引起神经系统损害
HIV感染与神经梅毒
 神经梅毒CSF CXCL13升高，有症状梅毒患者血
清CXCL13显著升高。
 CXCL是趋化因子家族成员之一，主要由次级淋巴
组织，淋巴结和树突细胞分泌，在脑脊液B淋巴细
胞的迁移和归巢中起重要作用。
Marra CM et al. STD 2010;37:283-7
神经梅毒CSF CXCL13显著升高，有症状梅
毒患者血清CXCL13显著升高
与CSF-VDRL比较，CXCL 13 的敏感性和特
异性
敏感性
特异性
CSF CXCL13
≥10pg/ml
90%
37%
CSF CXCL13
≥250pg/ml
41%
79%
CSF:血清 CXCL13
58%
84%
CSF VDRL
55%
86%
CSF-VDRL阴性的无症状神经梅毒患者
CSF CXCL 13 的敏感性和特异性
敏感性
特异性
CSF CXCL13
≥10pg/ml
97%
53%
CSF CXCL13
≥250pg/ml
41%
93%
CSF:血清 CXCL13 ≥ 1
46%
98%
神经梅毒患者CSF CXCL13在治疗后
3,6,12个月的下降趋势
结论：CXCL13可以作为HIV感染者
神经梅毒脑脊液标志物检测。
 CSF
TPHA、TPPA、FTA-ABS
等主要用以检测IgG抗体，因其分子
量小可透过血脑脊液屏障，且CSF在
抽吸过程中可能受到外周血污染，因
而此类实验目前主要用于NS的排除
诊断。
总 结
 各期梅毒均可发生CNS 病变。
 如果梅毒患者具有神经系统受累的临床表现，应进
行脑脊液检查
 神经梅毒的临床表现无特异性, 神经梅毒的确诊不能
仅凭某一项试验, 需要结合多种试验结果及临床评估
进行判断。
 早期明确诊断并给予规范的青霉素治疗有助于改善
预后，减少残疾的发生。
诊断神经梅毒是否成立?
年龄: 35岁
感染史:不明确
神经症状体征: 严重
血清 TRUST（—）TPPA 1:320（+）
FTA-ABS（+）
脑脊液常规：红色，蛋白:4+; 红细胞
:12800/ulX106/L; 白细胞
:11X106/L;
脑脊液生化：总蛋白:4832.36mg/l ↑; 葡
萄糖:1.78mmol/l ↓
脑脊液TRUST、TPPA、TP-IgM、 FTAABS均阴性
致谢
实验室薛耀华博士、黄进梅主任
皮肤科王柳苑、柯吴坚医生
Ben Tin Goh 教授
Thanks For
Your Attention !