Transcript Прогестерон

Кафедра молекулярной фармакологии и радиобиологии МБФ
ГОУ ВПО РГМУ Росздрава
Половые гормоны
лекция для б/ф, б/х
Карева Е.Н.
2010
Основные пути передачи сигнала гормонов
(устаревшее)
Основные положения мембраннорецепторной
теории действия стероидных гормонов.
(Академик П.В.Сергеев, 1979).
1) стероид узнается плазматической мембраной
клетки-мишени,
2) ПМ связывает и осуществляет перенос лиганда
в клетку; включает систему вторичных
посредников,
3) в распознавании и транслокации гормона
принимают участие мембраны субклеточных
органелл;
4)
в превращении гормонального
сигнала
стероидов в биологический ответ клеткимишени первостепенное значение имеют
процессы транскрипции и трансляции.
ЕР и ПР принадлежат
к суперсемейству лигандспецифических
транскрипционных факторов NR.
К этому суперсемейству помимо стероидных,
тиреоидных и рецепторов витамина Д,
относятся рецепторы ретиноидной кислоты
(, ,  и х), рецептор пролифератора
пероксисом (PPARS) и целый ряд так
называемых рецепторов-сирот (орфан-),
лиганды для которых пока не
идентифицированы
(Christin-Maitre S., 1998; Funder JW, 2000).
GR
MR
777
984
100
100
94
57
PR
AR
ER
934
918
595
90
55
78
46
52
30
47
17
45
<15
42
<15
TR
RAR
VDR
456
448
427
Tsai, M.J., and O’Malley, B.W. (1994)
ПР принадлежат
к суперсемейству лиганд-активируемых
транскрипционных факторов S/T/A1.
Розен В.Б., 1994
ПР
ЕР
ГР
ТР
МР
сироты
АР
ДР
• ЕР участвуют в реализации эффектов
эстрогенов во многих тканях, включая
ЦНС, сердечно-сосудистую систему
(ССС),
иммунную
систему,
урогенитальный тракт, ЖКТ, почки и
легкие.
• ЕР
остается
предоминантным
субтипом в тканях матки и гипофиза.
холестерин
Cyp11A1
прегненолон
Cyp17
17-гидроксипрегненолон
Cyp17
3-HSD
дигидроэпиандростерон
прогестерон
Cyp17
17-гидроксипрогестерон
3-HSD
Cyp17
ЛГ
андростендион
Сур19
эстрон
17HSD
17-HSD
тестостерон
Сур19
эстрадиол
ФСГ
дигидротестостерон
•
•
•
•
эстрогены
стимулируют рост железистого эпителия
эндометрия, являются гормонами роста гладкой
мускулатуры матки и маточных сосудов.
стимулируют рост системы протоков
молочных желез.
в комплексе с Р4 и гонадотропными гормонами
регулируют процессы оплодотворения,
вынашивание беременности и лактацию,
половой цикл.
гипохолестеринемическое действие,
уменьшают коэффициент Хс/ФЛ, повышают
содержание в крови альфа-липопротеидов.
Эстрогены
назначают
• при недостаточности функции
яичников (ЗГТ – климактерический
синдром, гипогонадизм, овариэктомия,
профилактика и лечение остеопороза в
постменопаузе),
• как противопухолевые препараты
• в составе КПК.
• Противопоказаны при
новообразованиях половых органов,
молочных желез и других органов (в
возрасте до 60 лет), тромбофлебите,
заболеваниях печени и почек,
беременности.
• ПЭ: задержка жидкости, тошнота,
рвота, холестатическая желтуха,
мигрень, депрессия, напряжение
молочных желез.
эстрогены
•
•
•
•
для клинического применения:
Эстрадиол, Е1 и Е3;
Эстрадиола валерат;
Конъюгированные эстрогены
(эквилины): смесь эстрогенов,
получаемая из мочи жеребых кобыл
и (главным образом эстрона
сульфат и эквилина сульфат);
Синтетические эстрогены
(этинилэстрадиол); КПК
Эстрадиол - Прогинова – для перорального пр.
Дивигель - гель, климара – ТТС (стрипы)
3,9мг/12,5 см 2.- раз в неделю (50 мкг/сутки)
Эстриол - Овестин – супп. вагинальные 0,5 мг,
крем - атрофия моче-полового тракта,
связанная с гипоэстрогенией.
Этинилэстрадиол - гипофункция яичников,
РМЖ, РПЖ.
Эстрогены коньюгированные – премарин –
таблетки - ЗГТ.
Тиболон (ливиал) – сочетает эстрогенную,
прогестагенную и слабую андрогенную
активность.
Прогестерон
• секреторное преобразование
эндометрия в лютеиновой фазе м.ц.
• функциональные изменения в
маточных трубах, влагалище и
эпителии молочных желез.
• торможение сократительной
функции миометрия, особенно во
время беременности.
• Показания – меноррагии,
гиперплазии эндометрия,
невынашиванение
беременности, ЗГТ, КПК.
• Противопоказания –
нарушение ф-ции печени,
почек, склонность к
тромбозам, РМЖ и половых
органов.
Прогестагены делятся
на 2 основные группы:
I - прогестерон и его
аналоги;
II – аналоги тестостерона.
Прогестерон и
прогестероноподобные соединения
1. Натуральные: прогестерон (утрожестан,
прожестожель)
2. Синтетические:

дидрогестерон (дюфастон);
 производные прегнана (МПА );
производные норпрегнана
(промегестон).
Прогестагены - производные 19нортестостерона
1. Этинилированные прогестины
- эстран-дериваты (норэтистерон)
- гонан-дериваты (III поколение
прогестагенов): левоноргестрел,
гестоден
2. Неэтинилированные прогестагены:
диеногест
Прогестерон (Progesteronum) Форма выпуска:
ампулы по 1 мл 1 и 2,5% масляного раствора.
Оксипрогестерона-капроат [гормофорт (В),
Neolutm, Priniolut-Depot, Progesteron-retard и др.]
пролонгированного действия. ампулы по 1 мл
12,5%и (0,125 г) и 25% (0,25 г) раствора в масле.
МПА – 2,5 – 10 мг/сут.
ДЮФАСТОН – 10 мг.
ЗГТ.
Анжелик – эстрадиол 1мг+дроспиренон2мг.
Климонорм – эстрадиол 2мг+ левоноргестрел
0,15мг.
Климен – эстрадиол 2мг+ ципротерона ацетат 1мг.
Климодиен – эстрадиол 2мг+ диеногест 2мг.
Цикло-прогинова – эстрадиол 2мг+ норгестрел
0,5мг.
Дивина – эстрадиол 2мг+ МПА 10мг.
Дивитрен - эстрадиол 2мг+ МПА 20мг.
Гинодиан депо – шприц-амп.масло эстрадиол
4мг+прастерон 200 мг (дигидроэпиандростерон).
•
•
•
•
•
•
•
•
КПК.
ЭЭ+гестоден (логест 20 мкг + 75 мкг) – низкодоз.
ЭЭ+диеногест (гибридный
гестаген+антиандроген) – Жанин (30 мкг+2мг)
ЭЭ+дроспиренон – Ярина – 30 мкг+3мг
ЭЭ+гестоден - Фемоден – 30 мкг+75 мкг
ЭЭ+левоноргестрел – Микрогинон – 30 мкг+150
мкг, минизистон (30+125), триквилар (30 +
50/75/125)
ЭЭ+ципротерон –Диане 35 (35мкг+2мг)
гестаген –левоноргестрел – микролют (30мкг)
МПА (Вераплекс) в/м 100,250 и 500мг.
Механизм действия
оральных контрацептивов
- угнетающее
влияние
на
гонадотропную
функцию
гипофиза,
тормозят
овуляцию
(центральный эффект),
- снижают активность ворсинчатого эпителия
фаллопиевых труб,
- увеличивают вязкость шеечной слизи и др .
После отмены препаратов секреция гонадотропинов
восстанавливается, нередко даже увеличивается, что
способствует возникновению беременности в течение
2-3 последующих менструальных циклов.
ПЭ:
тошнота,
головная
боль,
увеличение массы тела, нагрубание
молочных желез.
Противопоказания:
длительное
использование
в
юношеском
возрасте,
при
беременности,
лактации, опухоли, нарушениях
функции печени.
Антипрогестины.
производные 11бета-арил-стероидов:
- мифепристон (RU-486),
- лилопристон,
- онапристон.
Мифепристон
Механизм антагонистического действия
мифепристона
1. прямая конкуренция за рецептор с Р4 и
вытеснение его из активного комплекса;
2. гетеродимеризация – образование
комплексов RP4/RRu486, которые слабо или
вовсе не связываются с ДНК;
3. Мобилизация корепрессора NCoR в
комплекс с промотором и тем самым
ингибирование транскрипции.
Коактиваторы
P4
PR
PR
RNA
Pol 2
ГЧЭ
RU-486
PR
PR
Корепрессоры
Функциональная активность
миометрия
в конце беременности и в родах
(Fraser I.S., 1998):
• Фаза «0» - состояние покоя;
• Фаза «2» - активация;
• Фаза «3» - стимуляция;
• Фаза «4» - инволюция.
Фаза «0»
Факторы
релаксации
Р4
iNOS
PgI2
PIBF
Релаксин?
инфильтрация ИКК
Факторы активации
Ионные каналы,
рецепторы Е2, Ох,
Пг, цитокинов,
ЦОГ-2,
МКК (коннексин D43),
Прогестерон
cтимулирует выработку лимфоцитами
прогестерон индуцируемого
блокирующего фактора (PIBF) –
предупреждающего реакцию
отторжения.
PIBF контролирует баланс цитокинов
в иммунной системе матери,
обеспечивая нормальное течение
беременности.
Фаза «0»
Фаза «1»
Фаза «2»
Факторы релаксации
iNOS
PgI2
PIBF
Релаксин?
Р4
Р4
Факторы активации
Ионные каналы,
рецепторы Е2, Ох,
Пг, цитокинов,
ЦОГ-2,
МКК (коннексин D43),
инфильтрация ИКК
48 часов
Ох
Пг
1. Созревание шейки матки
2. Координированные
сокращения миометрия
Мифепристон
Активная миграция лимфоцитов
и макрофагов в ткань
Секреция цитокинов
Il-8, Il-1β, Il-6, TNF,
повышение активности
лизосом
ММР
(коллагеназы, эластазы)
перестройка межклеточного матрикса
МИФ тормозит клеточный
цикл на G1-S стадии
↓синтез
циклинов А и Е
Диаметр шейки матки через 48 ч
после введения МИФ (600 мг) и
плацебо
Сила необходимая для расширения
цервикального каналa до размера
расширителя Гегара-8.
5
ньютоны
4,5
4
3,5
70
60
3
50
2,5
40
2
30
1,5
20
1
10
0,5
0
0
беременные
плацебо
беременные
небеременные
небеременные
Мифепристон
плацебо
Мифепристон
Gupta & Johnson, 1990
Строение межклеточных контактов
Gap junction
цитоплазма
коннексин
межклеточное пространство
цитоплазма
коннексон
Fraser I.S., 1998
http://academic.brooklyn.cuny.edu
Image courtesy: Matthias M. Falk, The Scripps Research Institute, La Jolla, CA and Lehigh University,
Bethlehem, PA, 2006.
Мифепристон
повышает чувствительность миометрия
Ох
Пг, Са++
Сокращение
миометрия
к Окситоцину,
Механизм действия: окситоцин + 7-TMS рецептор  Gq-белок  ФЛ С  ДАГ + ИФ3   Ca2+
 сокращения матки
В клинике антипрогестины
применяются в качестве:
1) ингибиторов имплантации;
2) контрацептивных средств;
3) средств, прерывания беременности
разных сроков по медицинским
показаниям;
4) препаратов, применяемых при болезни
Иценко-Кушинга;
5) в терапии гиперпластических процессов
тканей репродуктивного тракта.
АНТИЭСТРОГЕНЫ
Конкурентное ингибирование действия
эстрогенов.
Показания:
1. бесплодие (Кломифен – стимуляция
высвобождения гонадотропинов),
2. РМЖ (Тамоксифен),
3. остеопороз (Ралоксифен).
Андрогены
Действие тестостерона можно в общем ограничить
-протеосинтетическим
(ростовым
и
дифференцировочным) действием на ткани половых
органов, вторичных половых признаков и на кожу
(собственно андрогенное действие)
-протеоанаболическим действием, касающимся всех
тканей тела. Стимуляция синтеза органоспецифических
белков в почках, печени, сальных и потовых железах,
поддержание
плотности
костной
ткани.
Гемопоэтический эффект – стимуляция выработки
эритропоэтина в почках, эритропоэза в красном к.мозге.
Показания – ЗГТ при гипофункции, климакс,
импотенция, бесплодие, остеопороз, РМЖ,
гиперэстрогения.
Противопоказания – РПЖ и РМЖ мужчин,
печеночная и почечная недостаточность, ССС
патология в анамнезе, атеросклероз.
Побочные эффекты – акне, себоррея, отеки,
усиление
либидо,
гиперкальцемия,
тромбофлебит, вирилизация.
Фармакологические препараты,
Смесь эфиров тестостерона – Омнадрен
250, масл.р-р, Сустанон250.
Тестостерона ундеканоат –Андриол капс.
40 мг.
Местеролон – провирон табл., 25 мг.
-
-
Антиандрогены.
два наиболее эффективных вещества
- ципротерон и финастерид.
блок АР в тканях-мишенях.
Понижают синтез Те в яичках
препятствуют трансформации Те в дигидро-Те.
имеют гестагенную, глюкокортикоидную (ингибируют
секр.АКТГ + тимолитич.), антиэстрогенную,
андрогенную (увеличивают вес семенных пузырьков
кастрированных животных) и гемопоэтической
активностями.
увеличивают аккумуляцию 131-I в щитовидной железе.
Основные назначения
антиандрогенов:
- карциномы предстательной железы,
- гирсутизм женщин,
- кожные заболевания (акне, себорея),
- отдельные случаи преждевременного
полового созревания,
гиперсексуальность и половые
отклонения (Horn,1974).
АНАБОЛИКИ
Слабая андрогенная активность.
Стимулируют синтез белка,
фиксацию кальция в костях.
Повышают аппетит, увеличивает
мышечную массу.
Показаны при кахексии,
апластической анемии.
Нандролон – феноболин.
Препараты
Активность
Андрогенная
Тестостерон
1 - 2,9
Метандростенолон 0,01 - 0,11
Феноболин
0,14 - 0,82
Станозолол
0,03 - 0,46
Осиметалон
0,05 - 0,82
Галотестин
0,2 - 1,23
Неливар
0,12 - 1,18
Этилэстренол
0,2
Примоболан
0,2 - 0,84
Норболетон
0,17 - 0,62
Боластерон
0,6 - 1,03
Оксиместерон
0,43 - 0,52
Хлортестостерон
0,12 - 0,25
Оксакндролон
0,11 - 0,24
Ретаболил
0,18
Анаболическая
1 - 3,8
0,06 - 0,12
0,4 - 3,87
0,13 - 1,2
0,07 - 2,3
0,5 - 2,35
0,6 - 7,1
0,38
1,04 - 4,0
1,82 - 3,2
1,12 - 1,9
0,68 - 1,34
0,29 - 0,42
0,21 - 0,31
1,76
АИ
0,91 - 1,35
0,7 - 7,5
2,0 - 16,0
0,7 - 5,0
0,69 - 4,3
0,68 - 2,5
1,3 - 20,0
1,9 - 2,6
1,27 - 20,0
2,96 - 20,0
1,87
1,58 - 4,3
1,7 - 2,3
1,29 - 1,8
10,0