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Le Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie
EA 4258
FR CNRS 3038 INC3M - SF 4206 ICORE
Le Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie
Créé en 1974 par le Prof Max Robba
Dirigé entre 1998 et 2010 par le Prof Sylvain Rault
Moyens Humains
29 Personnels permanents dont 12 HDR (au 1er octobre 2012)
7 Professeurs
10 Maîtres de Conférences dont 5 HDR
5 Ingénieurs de Recherche (dont 1 partagé avec le LCMT et 2 contractuels
au sein du LMR)
1 Ingénieur d’Etudes
1 Assistant Ingénieur (partagé avec le GMPc)
2 Techniciens
2 Adjoints Techniques
1 AST
7 Personnels temporaires (au 1er octobre 2012)
1 Ingénieur de Recherche
1 Ingénieur d’Etudes
3 Post-Doctorants
2 ATER
2 Consultants
9 Doctorants (au 1er octobre 2012)
Nombreux stagiaires : M1, M2, IUT, Elèves Ingénieurs etc…
Locaux
Nouveaux locaux intégrés en janvier 2009, Bd Becquerel
sur le campus de l’UFR des Sciences Pharmaceutiques
Surfaces : 1420 m²
Bientôt voisins (rentrée 2014) du nouveau Pôle de Formation de Santé
Budget 2013 (hors salaires titulaires) : 899.000 euros dont 779.000 de contrats
dotation UCBN fonctionnement
45.000 euros
CPER
prestations
51.000 euros
12.000 euros
taxe apprentissage
12.000 euros
programmes scientifiques
779.051 euros
Production scientifique 2012
Publications et articles d’ouvrage : 24 (Impact Factor moyen : 3,27)
J Chem Inf Model
Tetrahedron
Behavioural Brain Research
Bioorg Med Chem
Org Lett
Med Chem Commun
Steroids
Pure Appl Chem
Ecotoxicol Environ Saf
Molecules
J Enzyme Inhib Med Chem
Eur J Med Chem
J Med Chem
J Biomaterials
Brevets : 3
Conférences dans congrès :11
Thèses soutenues : 7
Activités de l’Unité
L’activité de l’unité est orientée prioritairement vers le domaine du Drug Design
appliqué à la cancérologie et aux neurosciences en intégrant les travaux
ressortant aux disciplines de la chimie médicinale, de la chimie organique, de la
chimie analytique, de la biophysique, de la galénique et de la
chemoinformatique, ainsi qu’à la constitution et à l’exploitation de
chimiothèques.
Une dernière thématique chimie-santé-environnement est en émergence. Elle
a pour objectif d’estimer les risques pour la santé et l’environnement qui sont
associés aux composés chimiques et de proposer le remplacement des
composés jugés les plus préoccupants.
Organigramme fonctionnel
Le CERMN s’articule autour de trois plate-formes (chimie médicinale,
chemoinformatique, screening et drugabilité) dont les personnels sont répartis
dans trois équipes thématiques (cancérologie, neurosciences, chimie-santéenvironnement).
Ces équipes bénéficient également :
- des services d’une chimiothèque qui gère les nouveaux composés
synthétisés (près de 15000 aujourd’hui) ainsi que leur évaluation biologique,
- d’un plateau analytique pour la détermination structurale
- et d’une cellule de valorisation, composée de consultants issus de
l’industrie pharmaceutique, pour l’éventuelle exploitation commerciale des
découvertes.
Organigramme fonctionnel
La chimiothèque, sous certaines conditions, est également accessible aux
biologistes et pharmacologues extérieurs qui souhaitent évaluer les composés
qu’elle contient. Les résultats sont exploités en commun par le CERMN et le
partenaire biologiste ou pharmacologue et peuvent donner lieu à de nouveaux
travaux de chimie réalisés au CERMN.
Enfin un Laboratoire Mixte de Recherche (LMR), entité commune entre
l’Université de Caen Basse-Normandie et les laboratoires Servier, emploie
depuis plus de 10 ans au sein du CERMN une équipe constituée de plusieurs
personnels qui développent des programmes de recherche collaboratifs.
Equipe Neurosciences
Plate Forme Chimie
Médicinale
F Fabis, Pr (Resp)
Centre
d’Etudes
et de Recherche
sur le Médicament
de Normandie
LMR
S Rault, Pr (Resp)
X Feng, IR
M Jouanne, IE
S Lemaître, IR
Sérotonine et Imagerie
Alzheimer et MTDL
Equipe Cancérologie
Plate Forme
Chemoinformatique
AS Voisin Chiret, MC-HDR (Resp)
T Cailly, MC
V Collot, Pr
P Dallemagne, Pr
F Fabis, Pr
C Fossey, IR
C Lecoutey, IR
J Quintin, MC
C Rochais, MC-HDR
S Stiebing, TCH
A Lepailleur, MC
J Sopkova, Pr
Stratégies Antiangiogéniques
Stratégies Proapoptotiques
E Chosson, MC
M De Giorgi, Post-doc
L El Kihel, Pr
S Perato, ATER
M Pereira Rosenfeld, MC
S Rault, Pr
AS Voisin Chiret, MC-HDR
Equipe
Chimie-Santé-Environnement
R Bureau, Pr
J Sopkova, Pr
R Bureau, Pr (Resp)
Modèles Prédictifs en
(Eco)Toxicologie
Protection des Abeilles
R Bureau, Pr
F Dulin, Post-doc
MP Halm Lemeille, MC-HDR
A Lepailleur, MC-HDR
Plate Forme Screening et Drugabilité A Malzert Fréon, MC-HDR (Resp); C Ballandonne, TCH; S Corvaisier, ASI; E Lohou, ATER; M Since, MC
Chimiothèque
S Rault, Pr (Resp); JC Lancelot, IR; A Lesnard, IE; C Lebon, ADT; P Suzanne, IE
Plateau Analytique
F Fabis, Pr (Resp); R Legay, IR; JF Lohier, IE; J Sopkova de Oliveira Santos, Pr
Cellule de Valorisation
Directeur : P Dallemagne, Pr
Directeur-Adjoint : R Bureau, Pr
Secrétariat, Comptabilité : M Feuillet, ADT
ACMO Hygiène et Sécurité : C Fossey, IR
Entretien : JF Ernault, ADT ; C Lebon, ADT
P Bovy, consultant; S Mignani, consultant; JM Stuzmann, consultant
Animation Scientifique : C Rochais, MC-HDR
Communication : A Lepailleur, MC ; J Quintin, MC ; A Lesnard, IE
Prospective : A Malzert-Fréon, MC-HDR ; AS Voisin-Chiret, MC-HDR
Ouverture Internationale : MP Halm-Lemeille, MC
Bd Becquerel 14032 Caen cedex France
33 (0)2 31 56 59 10 (tel) – 33 (0)2 31 56 68 03 (fax)
www.cermn.unicaen.fr
L’activité de recherche principale du CERMN a trait à la découverte de principes
actifs à visée thérapeutique ou diagnostique dans le domaine de la cancérologie
et des neurosciences
 Drug Discovery ou Drug Design, 1ère phase du cycle de vie du médicament
Maladie = dérèglement cellulaire
que l’on peut espérer corriger au moyen d’un principe actif thérapeutique
capable d’interagir avec une cible cellulaire impliquée dans le dérèglement
cible = serrure, principe actif = clef
La cible cellulaire appartiendra soit au malade soit à un organisme infectieux
- Enzyme (catalyseur biochimique),
- Récepteur (bouton déclencheur d'événement),
- Canal membranaire (voie de communications entre cellules),
- ADN etc...
Le principe actif aura pour mission
- Soit de restaurer le fonctionnement de la cible devenu défaillant  la clef
déverrouille la serrure (ex : antidépresseurs)
- Soit d’empêcher la cible de fonctionner  la clef ferme le verrou
pour :
- éviter l'emballement du système (ex : certains antihypertenseurs)
- ou détruire le microorganisme auquel elle appartient (ex : les
antibiotiques)
La démarche de Drug Design
- Choisir une maladie
En rapport avec les thématiques de l’Unité de Recherche
Exemple la maladie d’Alzheimer (MA)
La démarche de Drug Design
- Choisir une maladie
- Choisir une cible cellulaire
D’intérêt thérapeutique dans la maladie choisie
Exemple : l’enzyme acétylcholinestérase dont l’inhibition restaure la
transmission cholinergique défaillante dans la MA
La démarche de Drug Design
- Choisir une maladie
- Choisir une cible cellulaire
- Sélectionner une molécule hit potentiellement active sur la cible
(= hit discovery)
En fabriquant une nouvelle copie de la clef originale : me too drug !
Exemple du composé MR26086, analogue du Donépézil (Aricept®) un
médicament anti-Alzheimer
MR 26086
donepezil
La démarche de Drug Design
- Choisir une maladie
- Choisir une cible cellulaire
- Sélectionner une molécule hit potentiellement active sur la cible
(= hit discovery)
Ou bien en essayant toutes les clefs déjà fabriquées au laboratoire : la fouille
de chimiothèque
3 démarches possibles
La démarche de Drug Design
- Choisir une maladie
- Choisir une cible cellulaire
- Sélectionner une molécule hit potentiellement active sur la cible
(= hit discovery)
Ou bien en essayant toutes les clefs déjà fabriquées au laboratoire : la fouille
de chimiothèque
A) Fouille in vitro de toutes les molécules contenues dans la chimiothèque vis-àvis de la cible biologique  High Throughput Screening
La démarche de Drug Design
- Choisir une maladie
- Choisir une cible cellulaire
- Sélectionner une molécule hit potentiellement active sur la cible
(= hit discovery)
Ou bien en essayant toutes les clefs déjà fabriquées au laboratoire : la fouille
de chimiothèque
B) Fouille in silico par recherche de similarité structurale entre les molécules de
la chimiothèque et les principes réputés actifs sur la cible (approche
pharmacophorique)
H acceptor
Le travail des chemo-informaticiens
6.7Å
3.7Å
Aromatic
ring
8.1Å
9.4Å
11.3
Å
Aromatic
ring
3.8Å
Basic
centre
La démarche de Drug Design
- Choisir une maladie
- Choisir une cible cellulaire
- Sélectionner une molécule hit potentiellement active sur la cible
(= hit discovery)
Ou bien en essayant toutes les clefs déjà fabriquées au laboratoire : la fouille
de chimiothèque
C) Fouille in silico par recherche d’interactions entre les molécules de la
chimiothèque et la cible retenue (approche par docking)
Le travail des chemo-informaticiens
La démarche de Drug Design
- Choisir une maladie
- Choisir une cible cellulaire
- Sélectionner une molécule hit potentiellement active sur la cible
- Démontrer l’activité in vitro du hit : In vitro veritas !
Exemple : le test d’Ellman pour évaluer l’activité inhibitrice de
l’acétylcholinesterase exprimée par le hit
 Hit avéré
La démarche de Drug Design
- Choisir une maladie
- Choisir une cible cellulaire
- Sélectionner une molécule hit potentiellement active sur la cible
- Démontrer l’activité in vitro du hit
- Transformer le hit en lead (= hit to lead chemistry)
Au tour des pharmacochimistes !
Aménagements chimiques du hit
pour améliorer ses activités biologiques
Synthèse et tests in vitro
 Sélection du lead
La démarche de Drug Design
- Choisir une maladie
- Choisir une cible cellulaire
- Sélectionner une molécule hit potentiellement active sur la cible
- Démontrer l’activité in vitro du hit
- Transformer le hit en lead
- Vérifier la drugabilité du lead (= lead optimisation)
La démarche de Drug Design
- Vérifier la drugabilité en mesurant les paramètres physicochimiques
du lead
- et proposer des aménagements chimiques ou galéniques pour, le cas
échéant, améliorer celle-ci : ex la vectorisation du lead sous la forme de
nanoparticules
Cible cellulaire
O
O
O
S
S
S
N
N
N
O
MeO
OH
20
MeOH
S
N
MeOH
MeOH
O
O
S
OH
OH
MeOH
OH
OH
N
N
La démarche de Drug Design
- Choisir une maladie
- Choisir une cible cellulaire
- Sélectionner une molécule hit potentiellement active sur la cible
- Démontrer l’activité in vitro du hit
- Transformer le hit en lead
- Vérifier la drugabilité du lead
- Enfin confier le lead aux pharmacologues
La démarche de Drug Design
- Choisir une maladie
- Choisir une cible cellulaire
- Sélectionner une molécule hit potentiellement active sur la cible
- Démontrer l’activité in vitro du hit
- Transformer le hit en lead
- Vérifier la drugabilité du lead
- Enfin confier le lead aux pharmacologues
Tests comportementaux in vivo notamment chez le rongeur éventuellement
transgénique (ex : souris Alzheimer)
Principaux programmes en cours au CERMN
Équipe neurosciences
Recherche de principes actifs d’intérêt thérapeutique pléiotrope dans la
maladie d’Alzheimer
Recherche de marqueurs d’intérêt diagnostique dans la maladie d’Alzheimer
Principaux programmes en cours au CERMN
Équipe cancérologie
Recherche de perturbateurs des interactions protéine-protéine à potentialités
pro-apoptotiques
Recherche d’inhibiteurs spécifiques de la kinase FLT3-ITD
Principaux programmes en cours au CERMN
Équipe chimie-santé-environnement
Mise au point de modèles prédictifs en (éco)toxicologie
Lutte contre les parasites des abeilles
Le Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie
EA 4258
FR CNRS 3038 INC3M - SF 4206 ICORE
Contact :
Prof Patrick Dallemagne, directeur
02 31 56 68 13
[email protected]