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GLUCONEOGÉNESIS
Vía metabólica que resulta en la generación de la glucosa a partir de no-carbohidrato
Es un proceso ubicuo, presente en plantas, animales, hongos, bacterias y otros MOO´s. En vertebrados en el hígado y riñón
Glicerol Lactato
Glucosa
Aa´s
Se asocia a menudo con LA CETOSIS y es también un objetivo de la terapia para la diabetes tipo II, como la metforfina, que inhibe la formación de la glucosa y estimula la captación de glucosa por las células El otro medio de mantenimiento de la sangre de glucosa en los nivel es a través de la degradación de glucógeno ( glucogenolosis)
Gluconeogénesis
Opera en sentido contrario a la glucólisis (NO INVERSIÓN) Ayuno prolongado o inanición. Respuesta lenta (8 hrs) Esencial para mantener la homeostasis de glucosa sanguínea Requiere fuente de energía (ácidos grasos) Formación de glucosa a partir de precursores como el lactato, piruvato, glicerol y α -cetoácidos.
Comparte los metabolitos glucolíticos Comparte las enzimas de las reacciones reversibles de la glucólisis (mitocondriales y citosólicas) 90% hígado y 10% riñones (noche) o ~ 40% (ayuno pro.)
Órganos con alta demanda de glucosa
La gluconeogénesis es la ruta anabólica por la que tiene lugar la síntesis de nueva glucosa a partir de precursores no glucosídicos.
Se lleva a cabo principalmente en el hígado, y en menor medida en la corteza renal Desde el punto de vista enzimático, producir glucosiliosas desde lacticosinidas cuesta más de lo que produjo su degradación fosfórica
Sustratos para la gluconeogénesis
A. Glicerol
Grasas : hidrólisis de triacilgliceroles (tejido adiposo hígado) .
Glicerol
Glucosa (2 ATP).
Ciclo de Triosas fosfato.
Glicerol Glicerol 3-fosfato Dihidroxiacetona fosfato
Glicerol cinasa Glicerol fosfato deshidrogenasa
Ácidos grasos
: son convertidos en productos de 2 o 3 C por la oxidación . Ácidos grasos de cadena impar y ramificada, que forman propinil-CoA (minoritarios).
Propionato : único utilizable en mamíferos para convertirlo en oxalacetato.
Acetato : utilizable en plantas, bacterias y algunos otros microorganismos para ser convertido en carbohidratos por medio del ciclo del glioxilato.
Propinil-CoA Metilmalonil CoA Succinil-CoA
Rasemasa y mutasa
Malato Oxaloacetato
Sale mitocondria PEP carboxicinasa
PEP y Glucosa
La glucosa no puede sintetizarse desde ácidos grasos
Cadenas ácidos para pares grasos, de no sirven como sustratos gluconeogénesis neta la Metabolización Acetil-CoA en el ciclo del ATC de Producción de energía Pérdida de 2C con CO 2
Oxidación
Ácidos grasos Acetil CoA
Condensación Oxaloacetato
Pérdida de 2CO
2
Isocitrato y a-cetoglutarato deshidrogenasa
Citrato
B. Lactato
o Liberación de lactato de céls. Anaerobias
Ciclo de Cori
Sangre Hígado y riñón
Músculo y eritrocitos
Lactato Piruvato
Citosol hígado y riñón NADH Malato
Glucosa
Circulación
Lactato como precursor gluconeogénico
: Durante ejercicio físico vigoroso, cuando se contrae el músculo esquelético: Glucolisis Ciclo del acido cítrico NADH es regenerado a NAD+ por LACTATO DESHIDROGENASA Formación de NADH por la glucolisis Regeneración a NAD+ por el metabolismo aeróbico ( Ciclo de ácido cítrico + cadena de transporte ) *Lactato como tal queda como punto muerto en el metabolismo: debe convertirse de nuevo en piruvato para poder ser metabolizado: es reconvertido a piruvato en el hígado
C. Aminoácidos
Aminoácidos : Fuente más importante de glucosa durante ayuno (Exc. Leucina y lisina)
Alanina y glutamina
: principales, reorganización de aa´s musculares. Se obtiene piruvato por desaminación.
Alanina
• Alanina aminotransferasa
Aspartato Piruvato
• Aspartato aminotransferasa
Oxalacetato Glutamato
• Glutamato deshidrogenasa
α cetoglutarato
Sustratos gluconeogénicos Intermediarios del ciclo ATC Malato
Los grupos amino se convierten en urea durante (hepatocitos). Se elimina en la orina.
el ciclo de la urea
Α-cetoácidos: glucosa.
Acetil-CoA, acetoacetato y aa´s como lisina y leucina no pueden producir una síntesis neta de Naturaleza irreversible de la
piruvato deshidrogenasa
Dan lugar a cuerpos cetónicos
Piruvato
• Piruvato deshidrogenasa
Acetil CoA
Nombres en azul indican los sustratos de la vía, flechas en rojo las reacciones únicas de esta vía, flechas de la cortadas indican reacciones glucolisis , que van en contra de esta vía, flechas en negrita indican la dirección de la gluconeogénesis.
GLUCONEOGENESIS: síntesis de glucosa a partir de piruvato.
•Cualquier metabolito un precursor de glucosa.
que pueda ser convertido a piruvato u oxalacetato puede ser •Los precursores gluconeogénicos se convierten a piruvato, o bien entran en la ruta por conversión a oxalacetato o dihidroxiacetona fosfato
Balance global de la gluconeogénesis:
La estequiometria de la gluconeogenesis es : 2 Piruvato + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 6 Glucosa + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi +2 NAD + 2H Mientras que la reacción inversa de la glucolisis seria : 2 Piruvato + 2 ATP + 2 NADH + 2 Glucosa + 2 ADP + 2 Pi +2 NAD + 2H • El coste extra de la gluconeogénesis es de 4 moléculas de alto potencial de transferencia de grupos fosforilo(2 ATP y 2 GTP): Se usa la energía del ATP y GTP para convertir una reacción energéticamente desfavorable como es la reacción inversa de la glicolisis(ΔG= 20 Kcal/mol) en una reacción energéticamente favorable (ΔG= -9 Kcal/mol).
Gluconeogénesis
La gluconeogénesis tiene enzimas exclusivas para la transformación de tres metabolitos:
Piruvato en fosfoenolpiruvato Fructosa-1,6-bisfosfato en fructosa-6-fosfato Glucosa-6-fosfato en glucosa
REACCIONES ÚNICAS PARA LA GLUCONEOGÉNESIS
7 reacciones glucolíticas reversibles 3 reacciones irreversibles deben sortearse en 4 Rxn´s alternativas
A.
Carboxilación del piruvato
Conversión irreversible Piruvato carboxilasa necesita Biotina (amino) + ATP (hidrólisis) biotina- CO 2 (mito) Piruvato carboxilasa: activada por Acetil-CoA Niveles elevados Acetil-CoA Sx. OOA Acetil-CoA : piruvato carboxilasa inactiva Piruvato Acetil-CoA (Ciclo del ATC) • Piruvato deshidrogenasa Piruvato • PEP
Piruvato cinasa
Mitocondrias
GLUCÓLISIS
Piruvato OAA PEP •
Piruvato carboxilasa
•
PEP- carboxilasa
GLUCONEOGÉNESIS
REACCIONES ÚNICAS PARA LA GLUCONEOGÉNESIS
B.
Transporte del oxalacetato al citosol
OOA •
PEP carboxilasa
NADH PEP
Mitocondrias Citosol Citosol OOA
1,3-BFG Mitocondria citosol •
Malato
Malato deshidrogenasa mitocondrial
•
OOA
Malato deshidrogenasa citosólica
Gliceraldehído 3-fosfato
GLUCÓLISIS Y GLUCONEOGÉNESIS
REACCIONES ÚNICAS PARA LA GLUCONEOGÉNESIS
C.
Descarboxilación del oxalacetato citosólico
Citosol
PEP OOA •
PEP carboxicina (PEPCK)
GTP (hidrólisis )
Fructosa 1,6 bisfosfato
RUTAS GLUCOLÍTICAS INVERSAS
Ruta energética favorable por piruvato carboxilasa y PEPCK
REACCIONES ÚNICAS PARA LA GLUCONEOGÉNESIS
D.
Desfosforilación de la fructosa 1,6-bisfosfato
PFK-1
• Fructosa 1,6 bisfosfato
Fructosa 1,6 bisfosfatasa
Fructosa 6 fosfato Regulación por nivel de energía AMP (poca energía): inhiben la fructosa 1,6-bifosfatasa ATP: estimulan la gluconeogénesis
SITIO REGULADOR IMPORTANTE GLUCONEOGÉNESIS
Regulación por fructosa 2,6-bisfosfato Influida por glucagón e inhibe la fructosa 1,6-bisfosfatasa (hígado/ riñón)
REACCIONES ÚNICAS PARA LA GLUCONEOGÉNESIS
E.
Desfosforilación de la glucosa 6-fosfato
Hexocinasa
D-glucosa • Glucosa 6 fosfato
Glucosa 6 fosfatasa
Hígado y riñón
Trasportadores específicos responsables de liberar de nuevo al citosol la glucosa libre y el fosfato y, para la glucosa a la sangre.
son
Glucosa 6-fosfato translocasa Glucosa 6 fosfatasa Transporte glucosa 6-fosfato (RE) Elimina fosfato y produce glucosa libre
RESUMEN GLUCONEOGÉNESIS
11 Rxn´s, 7 glucolíticas Rxn´s irreversibles glucólisis: hexocinasa, PFK-1 y piruvato cinasa
Sorteo
Glucosa 6-fosfatasa, fructosa 1,6 bisfosfatasa y piruvato carboxilasa/ PEP carboxicinasa Formación irreversible fructosa 6-fosfato y glucosa de PEP,
Regulación de la Gluconeogenesis / Glucolisis
Glucolisis y gluconeogénesis están
coordinadas
: una de las vías esta relativamente inactiva y la otra funciona a velocidad elevada .
Razón: ambas rutas
son relativamente exergónicas
GTP por cada ciclo de reacción.
y podrían estar funcionando al mismo tiempo, con un resultado final de consumo de 2 ATP y 2 Sistema de control: las CANTIDADES Y ACTIVIDADES de los enzimas característicos de cada ruta están controlados de tal manera que no pueden ser ambas rutas activas simultáneamente: - Velocidad de la
glucolisis
: controlada por concentración de glucosa - Velocidad de la
gluconeogenesis
: controlada por concentración de lactato y otros precursores
Regulación de la gluconeogénesis
A. GLUCAGÓN
Hormona de las células α -islotes del páncreas Estimula la gluconeogénesis Cambios en los efectos alostéricos • • • • fructosa 2,6-bisfosfato por el glucagón Activación fructosa 1,6 bisfosfatasa Inhibición FPK-1 Favorece la gluconeogénesis Modificación covalente de la actividad enzimática • • • • Glucagón+ Proteína G AMPc y proteincinasa dependiente de AMPc Piruvato cinasa (fosforilada) PEP a Piruvato (Sx glucosa) Inducción de la síntesis enzimática • • Aumento del gen PEP carboxicinasa Aumento disponibilidad sustrato durante el ayuno de
B. DISPONIBILIDAD DE SUSTRATO
Principalmente aa´s glucógenos Insulina: favorece la movilización de aa´s desde proteínas musculares y proporcionan los esqueletos carbonados para la gluconeogénesis.
ATP y NADH: proporcionados por catabolismo de ácidos grasos.
C. ACTIVACIÓN ALOSTÉRICA POR EL Acetil-CoA
Activación de piruvato carboxilasa por Acetil-CoA (ayuno) Lipólisis aumentada Aumento de ácidos grasos (hígado) Acetil-CoA ( β -oxidación) Activación de piruvato carboxilasa
D. INHIBICIÓN ALOSTÉRICA POR AMP
Inhibición de la fructosa 1,6-bisfosfatasa por AMP Activa FPK-1 Regulación recíproca de glucólisis y gluconeogénesis