UNIVERSITA’ Degli Studi Di PADOVA

Clinica Chirurgica Generale 3

a

I TUMORI NEUROENDOCRINI GEP STATO DEL’ARTE

Bari 2010

Tumori Neuroendocrini Polmone

SNED

Feocromocitomi Paragangliomi Sindromi Poliendocr ine ?

Tumori Ipofisi

.

GEP

TUMORI SNED

Definizione attuale

Tumori inattivi od attivi funzionalmente per secrezione di ormoni e peptidi da parte di cellule disperse nell’organismo che costituiscono il SNE-GEP Essi sono caratterizzati da: Variabilità Biologica Mutabilità Clinica Latenza sintomatologica Ritardo diagnostico

Karzinoide Tumoren

S. Oberndorfer. Frank Z Pathol 1 1907; 1: 426–429 “ Ileal tumors, originating from the enterochromaffin cells (EC) that produce serotonin, characterized by a better prognosis in comparison with adenocarcinomas”

Epidemiologia

I. Modlin et al. Cancer 2003; 97 : 934–959

• Incremento 720% negli ultimi 30 aa

dei GD-NETs

Modlin IM et al. Lancet Oncol. 2008;9:61-72

Tumori Neuroendocrini GastroEnteroPancreatici (GEP NETs) Sopravvivenza Nessuna variazione nella prognosi!!!

Modlin IM et al. Lancet Oncol. 2008;9:61-72

Caratteristiche Biologiche dei tumori SNED

• Nodosità giallastre uniche o multiple • Crescita lenta • Discreto potenziale maligno • Multifocalità nel 40% dei casi • Associazione con altre neoplasie

CLINICA

FORME FUNZIONANTI G.EP. SNEDt Biologic. Attivi FORME NON FUNZIONANTI G.E.P. SNEDs Biologic. Inattivi

ALTERAZIONI CROMOSOMICHE NEI TUMORI SNE-GEP Mutazione di entrambi

gli alleli

Mutazione di un allele Mutazione parziale o tot. degli alleli ALTERAZIONI CROMOSOMICHE NEI TUMORI SNED K-ras/N-ras MEN 1(APC gene) (cr.1 e11q) P53(aneuploid./G3) Perdita cr.18

Forme dominanti TNE Gastrici Carcinoidi Mutaz gene b catenina Forme recessive Tumori N.E. G.I

TNE Duodenali e (carcinoidi

)

Pancreatici Leotela M et al. Endocrine-Related Cancer 2003; 10: 437–450

TIPO DI ALTERAZIONE EFFETTO Mutazione gene per la MEN 1 Foregut NETSs Iperespressione TGF

a

e EGFR Hindgut NETs Alterazione p53 > aneuploidia/G3 Alterazioni N- Ras forme gastriche Lollgen RM et al. Int J Cancer. 2001;92:812-15

GI-NETs

(CARCINOIDI) (

EC Cell Series

)

CELLULE EC CELLULE ECL

GI-NETs (CARCINOIDI) Ubiquitarie Stomaco

CLASSIFICAZIONE WHO

Solcia E, Klöppel G, Sobin LH. Histological Typing of Endocrine Tumors. WHO International Histological Classification of Tumors. 2 nd ed. Berlin: Springer, 2000: 56-70 TUMORI ENDOCRINI BEN DIFFERENZIATI

FUNZIONANTI / NON FUNZIONANTI

benigni <2 cm,< 2 mitosi, <2% Ki67 cell./10HPF potenz.maligni >2cm, >2 mitosi, >2%Ki67 cell./10HPF CARCINOMI ENDOCRINI BEN DIFFERENZIATI A BASSO GRADO DI MALIGNITÀ

FUNZIONANTI – NON FUNZIONANTI

Evidente invasione locale e/o metastasi CARCINOMI ENDOCRINI SCARSAMENTE DIFFERENZIATI AD ALTO GRADO DI MALIGNITÀ

PRINCIPALMENTE NON FUNZIONANTI

Metastasi a distanza Necrosi centrale, >10 mitosi/10HPF, >15%Ki 67 cell .

I Tumori neuroendocrini Gastro-Duodeno-Pancreatici

(9%) TNE dello Stomaco circa l’1.77 % di tutti i tumori gastrici

Dal 2.4 all’8.7% dei GI-NETs

.

Aumento dell’800% nelle donne negli ultimi 50 anni

TNE del Duodeno 1-3% di tutti i tumori duodenali

2-6.3% dei GI-NETs 10,3% nei giapponesi

Modlin IM et Al. Am J Gastroenter. 2004 TNE del Pancreas 3-4 casi/1.000.000/anno 1% dei tumori pancreatici Goldfain 1989, Modlin 1993, Bieligk 1995

NETs TUMORS

ANATOMIA PATOLOGICA Diagnosi di Natura • Esame Istologico • Immunoistochimica fnab carcinoide.jpg

Tumori Neuroendocrini GastroEnteroPancreatici (GEP NETs) Serum Markers

utili per

Monitoraggio terapia e progress. malattia Indicatori prognostici Diagnosi Modlin IM et al. Lancet Oncol. 2008;9:61-72

Cromogranina A

VANTAGGI

•

Elevata sensibilità

•

+ nei SNEDt non funzionanti

•

Staging correlato

•

Prognostico

•

Follow up SVANTAGGI

•

Bassa specificità

•

Aumenta anche per:

•

K prostata

•

IRC

•

Traumi

•

Ipertensione

•

IBD

•

Gastrite atrofica

Eriksson B et al. Digestion 2000; 62 (S1): 33-38

Sensibilità della CgA in funzione della diffusione della malattia

Estens. Malattia CgA% NSE% CEA% Loco-regionale 38.0 23.1 10.0

Metastasi Fegato “ Polmone 78.0 36.9 18.2

80.0 20.0 0 “ Scheletro “ Multiple 66.7 28.6 0 64.7 43.7 28.6

Bombardieri et al. 2001

Tumori endocrini del pancreas

Differente risposta dei Markers nei tumori a diversa differenziazione

Cromogranina A Sinaptofisina NSE

Tum. N.Endocrino

ben differenziato ++(+/-) ++ Carcinoma Endocrino scarsam. differenziato ++ ++ ++

TNE-GEP

Derivaz. Embriologica e differente produzione ormonale

Intestino Cefalico (Foregut) Cell.ECL

Intestino Medio Intestino Caudale (Midgut) Cell. EC (Hindgut) Cell. EC

Bronchi,

Stomaco ,

Vie Da

2 ° porz. Duodeno

biliari,

1 ° porzione Duodeno

,

Pancreas

Colon a Colon sinistro Flessura splenica del Retto Ano

Istamina

, 5HTP,

ACTH,

Insul. Gastr. Glucag. ecc.

Serotonina

, Bradichin. Istamina e 5HTP Tachichin., Prostagland. Eccezionalmente

SINDR. TIPICA

SINDR. ATIPICA

Sintomatologia in rapporto alla sede

TUMORI GEP-SNED

Presenza della Sindrome (7-10%) dei casi in rapporto a • • • •

Sede della Neoplasia e sua derivazione embriologica Tipo di ormone secreto Presenza di metastasi epatiche o Salto del filtro epatico

SINDROME DA CARCINOIDE

Massironi S. World J Gastroenterol 2008; 14: 5377-5384

COMPORTAMENTO TUMORI GEP-SNED

Paradigma tSNED Metastasi Linfonodi Tumore primitivo Metastasi Linfonodi Tumore primitivo

TUMORI GEP-SNED

Diagnosi di sede • • Rx Tubo Diger. Clisma Opaco • TC, RMN •

Endoscopia Digestiva +/- US

• Octreoscan

PET TC

TUMORI GEP-SNED Diagnosi di sede 1 8F-FDG

PET

85-100% (nei Tum. Metastatizzati ed altamente indifferenziati) .

Pancreas NETs Indagini di localizzazione

Sensibilità

Indagine Insulinoma Gastrinoma

Sampling portale Arteriografia

70-85% 45-90% + calcio 80-100%

+ secretina

60-90% 35-70% 55-100% Doppman ‘95, Reznik ‘97, Kuzin ’98, Aoki ’99, Imamura ‘93, Thompson ‘94, Jensen ‘97, Norton ‘98

TUMORI GEP-SNED

Diagnosi di sede

EGDS

TUMORI GEP-SNED

Valutazione Estensione Malattia

Eco-endoscopia

Interessam. parete gastrica Localizzazione del tumore

TUMORI GEP-SNED

Octreoscan Elevata Sensibilità • Nell’80% degli SNEDt esistono recettori per l’octreotide (SSTR-2).

• Oltre il 90% degli SNEDt capta l’octreotide marcato con 111-In Bassa Specificità

Octreoscan

Modlin IM et al. Lancet Oncol. 2008;9:61-72

Dimensioni del T e Metastasi Tumore < 1 cm 2% linfatiche ed epatiche Tumore da 1 a 1,9 cm 29% linfatiche ed epatiche Tumore > 2 cm 70-100% linfatiche ed epatiche

Tumori Neuroendocrini GEP Sindrome da Carcinoide SEDE METASTASI Sindrome Carcinoide.

 Appendice 0 –2,0% 2,0- 4,0%  Ileo 35 – 45%

60 – 70%

 Retto 10 – 15% 0,5 – 1,0%  Stomaco 10 – 20% 2,0 – 6,0%  Duodeno 10 – 15% 1,0 – 4,0%  Colon 40 – 60% 2,0 – 4,0%  Meckel 10 – 20% 0,5 – 2,0%

Tumori Neuroendocrini GEP Sopravvivenza e Diffusione di malattia Localizzati

Sopravvivenza a 5 aa. %

Regionale A Distanza Stomaco 74 35 10 Ileo Appendice Colon Retto Altre Sedi 74 94 90 90 84 73 84 66 40 55 40 26 22 22 7 Gustaffson G I.

Curr Op Onc

2008, 20:1–12

NETs

Trattamento

1. Controllo dei sintomi ormono-correlati

2. Controllo della crescita tumorale

NETs

Trattamento

1.Controllo dei sintomi ormono-correlati

• Rimozione chirurgica in assenza di metastasi

- Enucleazione - Pancreasectomia parziale (MEN-I) - DCP - Resezione intestinale

Resezioni laparoscopiche (!)

Service 1991, Wayne 1997, Kuzin 1998, Spitz 2000

• • Debulking chirurgico Chemioembolizzazione di meta epatiche

Rimozione chirurgica in assenza di metastasi

Pancreatic NETs

Tumori Occulti

Tattica Chirurgica

Esplorazione chirurgica Ecografia intraoperatoria Determinazione ormonale rapida + Reperimento exeresi problema (?)

NETs

Debulking

Consente un miglioramento della situazione clinica Permette l’impiego della Chemioterapia

NETs

Trattamento Metastasi Epatiche

Resezione Tecniche Ablative

●

Chemioembolizzazione ● Radiofrequenza ● Ecc.

NETs

Trattamento

1. Controllo dei sintomi ormono-correlati

2. Controllo della crescita tumorale

NETs

Trattamento 2. Controllo della crescita tumorale

• Trattamento medico

α interferone - chemioterapia - analoghi somatostatina:

• Terapia radioguidata

- octreotide marcato con indio/ittrio/lutezio

• Trapianto di fegato

Pancreatic NETs Controllo medico della sindrome  Insulinoma diazossido  Gastrinoma inibitori pompa protonica  Glucagonoma Octreotide/Lanreotide  Vipoma Octreotide/Lanreotide  Altri Octreotide/Lanreotide

I recettori sono presenti in >90% tumori GEP SST inibisce la proliferazione per stimolaz. della fosfo-tirosin-fosfatasi

SST ed Analoghi

I recettori mediano l’arresto del ciclo cellulare e l’apoptosi

NETs

Meccanismi d’azione degli Effetti Antiproliferativi dell’α -interferone

Induzione del sistema 2,-5 oligoadenylate-RNAsi Effetti sul sistema immunitario Cellula Tumorale Soppressione dei protoncogeni che inducono la proliferazione Effetti vascolari: inibizione angiogenesi per downregulation di BFGF-mRNA

NETs

Trattamento farmacologico

Efficacia

-Interferone (risposta nel 40% dei pz per 13,5 mesi) -Chemioterapia (STZ + 5FU) (Risposta nel 63% dei paz. per 17,4 mesi) Maton 1993, Modlin 1993, Arnold 1994, Gill 1997

Pancreatic NETs Responders dalla cessazione della terapia combinata

(SMS/IFN) all’ultimo follow-up

100 80 Pazienti % 60 40 20

Non responder responder

0 20 40 60 80 100 Sopravvivenza dopo progressione del tumore (in mesi)

Tumori Neuroendocrini GastroEnteroPancreatici (GEP NETs) Nuove Terapie Modlin IM et al. Lancet Oncol. 2008;9:61-72

NETs

Modlin IM et al. Lancet Oncol. 2008;9:61-72

Pancreatic NETs

Trapianto di fegato

TUMORI GEP-SNED

Glucagonoma e Carcinoide

PERSONAL EXPERIENCE 2 CASES

•

43 aa. e 62 aa. - donne Glucagonoma considerato come primitivo del fegato

•

Carcinoide intestinale con meta epat. diffuse OLTx

Carcinoide



deceduta per recidiva di malattia a 30 mesi dal trapianto Glucagonoma



aa post OLT scoperto il primitivo 2



morta a 33 mesi

Tumori Neuroendocrini GastroEnteroPancreatici (GEP NETs) CONCLUSIONI Aggiornamento e unificazione della classificazione Identificazione di nuovi markers sensibili e specifici Diagnosi Precoce e Sviluppo delle metodiche di imaging Nuove strategie per il downstaging delle forme avanzate Centri di eccellenza per trattamento multidisciplinare Costituzione di un database Nazionale ed Europeo (blood & tissue banking)

Grazie!!!

Pancreas NETs Indagini di localizzazione

Sensibilità

Indagine

Ecografia Ecoendoscopia TC RMN Scintigrafia

Insulinoma

25-60% 80-100% 30-80% 40-80% 20-60%

Gastrinoma

20-25% 20-60% 30-60% 25-30% 50-80% 18F-FDG

PET

85-100% (nei tum. Metastatizzati ed altam. indifferenziati) Bliss 1997, Reznik 1997, Kuzin 1998, Pasquali 1998, Norton 1998, Aoki 1999

SISTEMA NEURENDOCRINO DIFFUSO

CARATTERISTICHE DELLE CELL. SNED Origine Embrionale Comune Secrezione Contemporanea nel SNC e GE Unicità e Molteplicità Azioni Diversificate Mutabilità Ereditarietà Catteristiche Immunoistochimiche

TUMORI SNED

Caratteristiche

Variabilità Biologica Mutabilità Clinica Latenza sintomatologica Ritardo diagnostico

In sporadic endocrine pancreatic tumors, losses of chromosome 1 and 11q as well as gain on 9q appear to be early invents in development of pancreatic tumors because they are already present in small tumors. Gastrointestinal endocrine tumors (carcinoids) show predominantly genetic alterations concentrated on chromosome 18. There are losses of the entire chromosome as well as smaller deletions. The most frequently reported mutated gene in gastrointestinal neuroendocrine tumors is b-catenin.

TIPO DI ALTERAZIONE Mutazione gene per la MEN 1 Alterazione p53 Alterazioni N- Ras EFFETTO Foregut SNEDt >aneuploidia/G3 forme gastriche

I. Modlin et al. Cancer 2003; 97 : 934–959

Classificazione dei NETs Gastrici 1. -

Tipo 1

: tumore associato a gastrite cronica atrofica. Costituisce l'80% dei casi di NETs gastrici; 2. -

Tipo 2

: tumore associato a Sindrome di Zollinger-Ellison in paziente con MEN 1; 3. -

Tipo 3

: sporadico .

Modlin IM, Sachs GS. Acid-related diseases: biology and treatment. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2004

NETs TUMORS

Effetti Periferici Degli Ormoni • ISTAMINA ASMA • SEROTONINA FLUSHING • CALLICREINA DIARREA • BRADICHININA IPOTENSIONE

Pancreatic NETs

INSULINOMA

Localizzazione intraoperatoria

Indagine

Ecografia Palpazione

Sensibilità

75-90% 75-100% Norton 1985, Bottger 1993, Zeiger 1993, Pedrazzoli 1994, Kuzin 1998

Pancreatic NETs

INSULINOMA Sporadico Risultati del Trattamento Chirurgico

Dal 50 al 100% di guarigioni

complete efficacia della terapia medica anche a lungo termine

Wayne 1997, Kuzin 1998, Spitz 2000

Pancreatic NETs

INSULINOMA in MEN 1 Risultati del Trattamento chirurgico

Guarigione

biochimica

nella maggioranza dei casi N. W Thompson

Pancreatic NETs

GASTRINOMA Sporadico

Localizzazione

Sede pancreatica =

60-70% Testa Corpo Coda

Sede extra-pancreatica =

30-40% Duodeno Stomaco Fegato Altre sedi

Triangolo del Gastrinoma

Donow 1991, Kloppel 1993, Deftos 1994

Pancreatic NETs

Tattica chirurgica

•Esplorazione addominale completa

•Ricerca nel Triangolo del gastrinoma

•Palpazione + ecografia intraoperatoria •Transilluminazione •Duodenotomia Wilson 1997, Norton 1998

Pancreatic NETs

Gastrinoma Sporadico

Trattamento

-Enucleazione -Pancreasectomia distale -Eventuale duodenotomia

Pancreatic NETs

Gastrinoma Sporadico Risultati del trattamento chirurgico

Con la sola enucleazione

50% di recidive a 6 anni

Norton’98,Thompson ‘00

Pancreatic NETs

Gastrinoma Familiare

Trattamento

-Pancreasectomia distale -Enucleazione (testa, uncinato) -Duodenotomia -Linfadenectomia regionale

Pancreatic NETs

Gastrinoma in Men 1 Risultati del trattamento chirurgico

Guarigione biochimica 20%

Norton ‘98

Pancreatic NETs

GASTRINOMI benigni Risultati del trattamento

-

Guarigione a breve termine > 95% - Recidiva clinica a 5 anni: 10-20 % Fishbeyn 1993, Fraker 1994, Norton 1996

Pancreatic NETs

GASTRINOMI

Risultati

maligni

(Sopravvivenza a 10 anni)

Stadio Exeresi

I II III 94-96% 86-91% 65-90%

Non exeresi

68-82% 40-55% 7-50% Ellison 1995, Wilson 1997

Tumori Endocrini del Pancreas

Tumori Rari

     Glucagonoma Vipoma Ppoma Bassa

Incidenza

Somatostatinoma Altri

ALTERAZIONI CROMOSOMICHE NEI TUMORI SNE-GEP gli alleli Mutazione parziale o tot. degli alleli ALTERAZIONI CROMOSOMICHE NEI TUMORI SNED K-ras/N-ras Forme dominanti NETs Gastrici MEN 1(APC gene) (cr.1 e11q) P53(aneuploid./G3) Perdita cr.18

Mutaz gene b catenina Forme recessive Tumori G.I NETs Duodenali e (carcinoidi

)

Pancreatici Leotela M et al. Endocrine-Related Cancer 2003; 10: 437–450

DIAGNOSI BIOUMORALE

CROMOGRANINA A ENOLASI NEURONO-SPECIFICA ACIDO 5 IDROSSI INDOLACETICO URINARIO/24 H BETA HCG

Modlin IM et al. Lancet Oncol. 2008;9:61-72

Octreoscan

NETs

SST ed analoghi

 I recettori sono presenti in >90% tumori GEP  SST inibisce la proliferazione per stimolaz. della fosfo-tirosin-fosfatasi  I recettori mediano l’arresto del ciclo cellulare e l’apoptosi

Importanza dei Markers

    Ormoni specifici Insulina Gastrina Glucagone, ecc

CROMOGRANINA A, B e C ENOLASI NEURONO-SPECIFICA SINAPTOFISINA ACIDO 5 IDROSSI INDOLACETICO URINARIO/24 H BETA HCG

utili per    Monitoraggio della terapia e progressione malattia Indicatori prognostici Diagnosi

NETs

Trattamento farmacologico

Efficacia

-Interferone (risposta nel 40% dei pz per 13,5 mesi) -Chemioterapia (STZ + 5FU) (Risposta nel 63% dei paz. per 17,4 mesi) Maton 1993, Modlin 1993, Arnold 1994, Gill 1997