Recidiva dopo trapianto - ASPE - Associazione Studio Patologie
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Transcript Recidiva dopo trapianto - ASPE - Associazione Studio Patologie
Quando è
il momento del trapianto
Epatite C e Trapianto
La causa più frequente di trapianto
Dopo trapianto la viremia aumenta rapidamente
La recidiva di malattia è la regola
Ridotta sopravvivenza dell’organo trapiantato
Una terapia in profilassi può alterare la storia
naturale della recidiva epatitica
Necessario ottimizzare i risultati
Ridurre la mortalità in lista d’attesa
Obiettivi del trattamento
prima del trapianto
Stabilizzare la malattia per ridurre la necessità di trapianto
Prevenire la recidiva epatitica
Migliorare la sopravvivenza dell’organo trapiantato
− Ma il trattamento è limitato da:
1. Scarsa tollerabilità
2. Aumentato rischio di scompenso e morte
Il 35% è eleggibile a terapia antivirale (MELD score < 18)
Stabilizzare la malattia
Lo stadio di fibrosi influenza la SVR
− Naive F4 GT1: SVR 33%, GT2/3: SVR 57%
− Experienced dello studio HALT-C stratificati in 4 gruppi:
F3, piastrine > 125; F3, piastrine < 125;
F4, piastrine > 125; F4, piastrine < 125
La SVR varia dal 23% al 9% e nella metà dei pazienti
era necessario ridurre la dose
I pazienti con cirrosi sono difficili da trattare per la scarsa tollerabilità,
ma sono anche difficili da curare perché resistenti alla terapia
Studio HALT-C: SVR unico predittore di
regressione della fibrosi
− Solo nei pazienti che ottengono la SVR vi è riduzione significativa
degli eventi clinici maggiori e della mortalità
− Nei cirrotici il 33% degli SVR migliora di almeno uno stadio
Modello di Markov: la terapia nel cirrotico
GT1 in lista di attesa per LT è utile?
Terapia pre-trapianto nella malattia compensata
Terapia pre-trapianto nella malattia scompensata
Terapia nel post-trapianto
Il paziente con cirrosi è difficile da trattare, è difficile da curare ma in
quali pazienti il trattamento è vantaggioso?
− nei pazienti compensati, la SVR permette di risparmiare 42.000 €
per paziente, permette di ridurre la mortalità e l’incidenza di HCC
− questi risultati sono superiori a quelli ottenibili nella fase di
scompenso o nel post-trapianto
Selezione nella cirrosi scompensata
Questi pazienti hanno scarsa probabilità di risposta alla terapia e sono
ad alto rischio di complicazioni (scompenso e morte)
• Sono candidabili a terapia antivirale i soggetti in lista di attesa per LT
con MELD score < 18; bisogna iniziare con basse dosi
La SVR migliora gli outcomes clinici
nella cirrosi scompensata
La scarsa responsività del GT1 e la comparsa di eventi avversi seri hanno
limitato sino ad ora l’uso della terapia antivirale in questo setting di pazienti
Prevenzione della recidiva post-trapianto
Il 20% dei pazienti con cirrosi scompensata può
ottenere SVR, ma durante trattamento il virus può
diventare «undetectable» nel 30-60% dei pazienti
Una considerevole proporzione di pazienti può arrivare
al trapianto con virus non detectabile
SVR, ETR si associano a minor recidiva post-trapianto
I pazienti che sono HCV-RNA negativi 12 settimane
dopo trapianto (pTVR) non vanno incontro a recidiva
nel successivo follow-up
Effetto della durata della terapia
sulla % di pTVR
La maggior durata del trattamento influenza significativamente la risposta nel
regime LADR: PegIFN α-2b 0.75 mcg/kg/sett. sino a 1.5 mcg/kg se tollerato in
associazione a RBV 600 mg/die sino a 1200 mg/die se tollerata
La clearance di HCV-RNA e la
sopravvivenza OLT
La clearance di HCV-RNA prima del trapianto ha
conseguenze sull’organo trapiantato?
Dalla valutazione retrospettiva del registro nazionale
trapianti emerge:
− Una maggiore sopravvivenza a 5 anni dell’organo
trapiantato (92% vs 66%)
Algoritmo per protocollo LADR
Trattamento preventivo
nei pazienti in lista di attesa
Viremie pretrapianto più elevate correlano con aumentata
mortalità nel post-trapianto
Molteplici e gravi effetti collaterali in corso di terapia
Regime LADR: Nessuno dei pazienti HCV RNA negativi al
momento del trapianto sperimenta la recidiva dopo il
trapianto
L’eradicazione virale è possibile, perciò la sicurezza e
l'efficacia di questo protocollo deve essere valutata in
pazienti in attesa di trapianto
Direzioni future
Gli IP hanno tre potenziali vantaggi:
− Rapido declino di HCV-RNA
− Più alta percentuale di clearance virale
− Minore relapse
Lo studio LADR ha dimostrato che un trattamento di
almeno 16 settimane si associa a una maggiore pTVR
− Gli IP eliminando rapidamente il virus consentono ad un
maggior numero di pazienti di divenire negativi al momento
del trapianto
− Non ci sono ancora studi con BOC o TVR in pazienti in lista
di attesa trapianto
Monitoraggio per la recidiva
Transaminasi e livelli viremici non correlano con la
clinica, né con la funzionalità dell’organo trapiantato
Necessaria la conferma istologica dell’infezione e della
progressione della fibrosi in biopsie consecutive
effettuate annualmente
In aggiunta la biopsia deve essere considerata anche in
presenza di flares epatitico
Non è ancora stabilito il momento migliore per avviare la
terapia antivirale, anche se si ritiene appropriato iniziare
in presenza di fibrosi ≥ F2
Fattori associati alla
severità della recidiva
Viremia elevata pre-OLT e nelle 2 settimane successive
Coinfezione da Cytomegalovirus
Intensità dell’Immunosoppressione
Età del donatore e del ricevente
Ricevente: femmine, razza nera
Prolungati tempi tecnici
Anni in cui il trapianto è stato eseguito
Fattori condizionanti
la severità della recidiva
Terapia preemptive nel post-trapianto
Inizia entro 6 mesi dal trapianto, prima che vi sia
evidenza istologica del danno, e induce SVR in meno del
20% dei pazienti con infezione da GT1
Può rallentare la progressione di malattia
Pochi pazienti sono eleggibili, comuni la riduzione del
dosaggio e la interruzione del trattamento a causa della
limitata tollerabilità
Controverso è il rischio di rigetto acuto con IFN,
comunque facilmente gestibile
Terapia empirica in presenza
di danno epatico
Il regime iniziale prevede PegIFN alfa-2b 0.5
mcg/kg/settimana o PegIFN alfa-2a 90 mcg/settimanali
più Ribavirina 600 mg/die per poi aumentare sino ad
arrivare alla massima dose tollerata entro 4 settimane
Gli eventi avversi sono simili a quelli che incontriamo
nella comune pratica clinica ma sono più frequenti e
più severi
Il paziente va monitorato ogni 2 settimane inizialmente
poi ogni mese. HCV-RNA va controllato ogni 3 mesi
Fattori condizionanti la SVR
Genotipo e viremia pre-trattamento
Età del paziente
Mantenimento delle dosi raccomandate*
Durata della terapia
Capacità di ottenere la EVR*
Polimorfismo CC di IL28B
Solo il 30% dei pazienti è in grado di mantenere dosi adeguate perché
l’immunosoppressione esacerba l’effetto mielosoppressivo di IFN/RBV
L’assenza di EVR non ha valore predittivo del 100%, infatti in questo
contesto ci vuole più tempo per raggiungere le dosi raccomandate
Risultati nei pazienti trattati
per prevenire la recidiva
La SVR comporta il miglioramento dell’istologia nelle
biopsie successive e si traduce anche in un aumento della
sopravvivenza complessiva
Ma solo il 30% dei trattati ottiene la SVR
La sopravvivenza a 5 anni negli SVR è del 92% mentre
scende al 66% nei non responders
Anche la stessa sopravvivenza del graft migliora dopo
trattamento se si ottiene la SVR (92.5% vs 66.1%)
Rapporto costo/efficacia del trattamento
Il trattamento della recidiva dopo trapianto è
moderatamente efficace, almeno nel prolungare la
sopravvivenza libera da malattia, soprattutto tra quelli
che ottengono la SVR
La terapia antivirale dopo trapianto si dimostra
conveniente, soprattutto per quelli a più alto rischio di
sviluppare cirrosi e per i pazienti più giovani
Il rapporto costo/efficacia si mantiene vantaggioso
almeno finché la SVR è >10% e il costo della terapia
antivirale si mantiene inferiore del 200% rispetto al
costo valutato al momento dello studio
Durata del trattamento
nell’infezione ricorrente
La durata si basa sulle linee
guida sviluppate per pazienti
immunocompetenti
Necessari studi controllati per
definire la durata ottimale
SVR del 20% con trattamento
di combinazione per 6/12 mesi
Se epatite colestatica severa
necessaria una terapia di
durata indefinita
Trattamento antivirale dopo trapianto
nei coinfetti HIV/HCV
Maggiori problemi derivanti da:
− Interazioni farmacologiche
− Ridotta tollerabilità
− Fibrosi accelerata
Sopravvivenza complessiva a 5 anni:
− nei coinfetti 33% vs 72% dei monoinfetti
Sopravvivenza del graft a 5 anni:
− 31% nei coinfetti vs 64% dei monoinfetti HIV negativi
Curva di Sopravvivenza dei pazienti
dopo trapianto per Epatite C
Il danno al fegato trapiantato
conseguente alla recidiva
dell’epatite C è altamente
variabile.
In generale, la storia naturale
nel post-trapianto è accelerata
con un intervallo libero da
cirrosi di 10 anni.
La velocità di progressione
della
fibrosi
è
andata
riducendosi negli ultimi 10
anni.
Berenguer M, Prieto M, Crippen J, et al. HCV-related fibrosis progression following liver transplantation:
increase in recent years. J Hepatol. 2000;32:673-684.
Istologia del fegato trapiantato:
Follow-up a 5 anni
Almeno il 90% dei pazienti
HCV positivi ha epatite cronica
dopo 5 anni rispetto al 20% dei
soggetti HCV negativi.
Il 20% ha già cirrosi 5 anni
dopo trapianto.
Inoltre alcuni soggetti che
avevano un’epatite lieve nel
follow-up iniziale sviluppano
progressione della fibrosi più
tardivamente.
Immunosoppressione e recidiva
I boli steroidei si associano a incrementati livelli
viremici, ridotta sopravvivenza del graft, aumento
della mortalità
La ciclosporina, in associazione con IFN e RBV, può
indurre un aumento della SVR
Il tacrolimus, utilizzato nel mantenimento, aumenta la
sopravvivenza del graft e prolunga la sopravvivenza
del paziente
Tacrolimus utile sino alla comparsa del danno
epatico significativo, quindi operare lo switch a
ciclosporina durante terapia antivirale
Ritrapianto
È associato ad una prognosi peggiore
Se effettuato per recidiva epatitica: aumento di mortalità
del 30% vs ritrapianto effettuato per altra causa
Fattore associato ad outcome favorevole:
− MELD score < 21
Fattori associati ad outcome sfavorevole:
− Età del ricevente > 55 anni
− MELD score > 21
− Insufficienza renale
Recidiva dopo trapianto
La recidiva può portare al danno irreversibile
dell’organo trapiantato e rappresentare una
indicazione al ritrapianto
Il ritrapianto avviene però solo nel 3-5% dei casi
poichè l’outcome in questi soggetti è solitamente
peggiore
Noi dobbiamo essere pronti a dare risposta a questa
necessità poichè con l’aumento dei trapianti per
epatite C ci attendiamo anche un’aumentata
necessità di ritrapianto
Terapie future
IP in associazione a PegIFN/RBV sono efficaci
nell’abbattimento rapido della viremia ma sono gravati
in questo setting di pazienti da effetti collaterali severi
Al momento attuale non vi sono studi e pertanto è
necessario esplorare quale impatto essi hanno su:
− Livelli di immunosoppressione
− Rischio di rigetto acuto
Barriere da superare sono: scarsa tollerabilità, interazioni
farmacologiche, costi elevati
Conclusioni
La comprensione della storia naturale e la gestione corretta
dell’epatite C nei pazienti trapiantati è migliorata negli ultimi 10 anni
Dobbiamo identificare meglio i pazienti ad incrementato rischio di
recidiva epatitica severa
Dobbiamo identificare quei pazienti che davvero possono giovarsi
del trattamento antivirale
Dobbiamo capire quando iniziare e per quanto tempo andare avanti
È auspicabile che trattamenti benefici possano essere sviluppati
prima che la storia naturale imponga la necessità del trapianto
I pazienti cirrotici in attesa di trapianto necessitano di terapia
antivirale efficace e tollerabile per giungere al trapianto aviremici