Inquinamento ambientale: rischio biologico, fisico e chimico Ernesto Burgio ISDE Scientific Committee

PREMESSA 1

• I

rischi

legati all’inquinamento sono tanto maggiori quanto più

precoce

è l’esposizione del soggetto. • • I

bambini

sono molto più sensibili degli adulti.

L’embrione, il feto, il neonato e il lattante

lo sono ancora di più.

La gran parte dei dati inerenti alla maggior suscettibilità del bambino sono tratti dai seguenti articoli: Armstrong TW, Zaleski RT, Konkel WJ, Parkerton TJ.

A tiered approach to assessing children's exposure: a review of methods and data

Toxicol Lett. (2002)28;127(1-3):111-9; Cohen Hubal EA, Sheldon LS, Burke JM, McCurdy TR, Berry MR, Rigas ML, Zartarian VG, Freeman NC.

Children's exposure assessment: a review of factors influencing Children's exposure, and the data available to characterize and assess that exposure

Environ Health Perspect. (2000);108(6): 475-86

• Le comuni

valutazioni epidemiologiche e tossicologiche

e, di conseguenza, le principali

politiche sanitarie

sono basate su

modelli umani e animali adulti.

• Per la maggior parte delle sostanze chimiche

non è stata testata

la tossicità specifica per il

bambino

, e non vengono individuate le

sottopopolazioni più vulnerabili

Maggior sensibilità del bambino all’inquinamento (i fattori biologici)

Le cosiddette “finestre di suscettibilità” Le immaturità anatomo-funzionali L’immaturità metabolica I fattori di una maggiore esposizione La lunga durata dell’esposizione I possibili effetti trans-generazionali Le esposizioni multiple (e la sinergia tra inquinanti)

Le “finestre di suscettibilità”

Durante la crescita e lo sviluppo di organi e sistemi si susseguono periodi caratterizzati da un alta vulnerabilità agli stimoli nocivi.

In questi periodi l’esposizione a xenobiotici può produrre lesioni che non si verificano in altre età.

Nell’embrione e nel feto Dall’embrione ai primi due anni Dalla nascita fino ai 5-6 aa Durante lo sviluppo puberale Alterazioni del fetal programming (e/o mutazioni e anomalie congenite) Lesioni del SNC, con danni neurologici permanenti Lesioni polmone e app.respiratorio Lesioni al sistema riproduttivo

Da Selevan SG Environ Health Perspect. 2000 (modificata)

Il

periodo critico

, per quanto concerne il

sistema nervoso centrale,

dura particolarmente a lungo (praticamente per tutta l’infanzia) Formazione di nuove sinapsi in conseguenza di stimoli esperienziali

Plasticità del cervello e modulazione precoce della sua struttura e delle sue funzioni

la

motilità neuronale e soprattutto la formazione di nuove connessioni (sinapsi)

possono essere infatti

condizionate

o

alterate

da

esposizioni

e

sollecitazioni ambientali precoci

Wingate, 2006. Imagining the brain cell: the neuron in visual culture. Nature Reviews Neuroscience 7: 745-752.

Caratteristiche anatomiche e funzionali

• • • • • I sistemi psico-neuro-immuno-endocrino, gastroenterico e riproduttivo sono immaturi alla nascita. La mielinizzazione continua fino all’adolescenza. La sinaptogenesi è particolarmente attiva nelle prime fasi della vita La barriera emato-encefalica è immatura alla nascita Anche lo sviluppo polmonare si compie solo dopo la nascita La funzionalità renale del neonato è ridotta

La cute

• • • Il bambino pretermine ha una barriera epidermica scarsamente sviluppata 

maggiore assorbimento

di sostanze chimiche Il neonato a termine ha una barriera cutanea adeguata, ma ha una maggiore idratazione 

maggiore

assorbimento di sostanze idrofile Neonati e bambini hanno una maggiore superficie corporea rispetto all’adulto

Immaturità metabolica

Le reazioni di trasformazione/eliminazione di specifiche sostanze chimiche sono catalizzate da sistemi enzimatici detossificanti: particolare rilievo assume in quest’ambito il sistema dei citocromi P450 (CYP). All’età di 1 anno Il P450 epatico presenta

circa 1/3 di attività rispetto all’adulto

Caratteristiche metaboliche

• •

La glicurono-coniugazione è significativamente più bassa nel neonato Le attività enzimatiche di

ossidazione-idrossilazione-riduzione

raggiungono i valori adulti a circa 6 mesi

Tossicocinetica

• • •

La distribuzione delle sostanze chimiche è molto diversa tra bambino e adulto, per la differente composizione in acqua e tessuto adiposo

I neonati hanno una bassa concentrazione di albumina (e quindi una ridotta capacità di

ligare sostanze tossiche) L’eliminazione epatica e renale sono generalmente ridotte

Maggiore esposizione

I bambini sono maggiormente esposti per unità di peso corporeo perché:

Mangiano Bevono Inalano di più

Sostanza Bambino (< 1 anno) Adulto Ratio (bambino/ adulto) Aria Liquidi Cibo 0.44 m 3 /kg/die 161 g/kg/die 140 g/kg/die 0.19m

3 /kg/die 33.5 g/kg/die 23 g/kg/die 2.3

4.8

6.1

US Environmental Protection Agency (1997), National Research Council (1993) e Gephart et al. (1994).

Fattori di maggiore esposizione Assorbimento intestinale maggiore ( es. I bambini assorbono fino al 50% del piombo presente nel cibo, mentre gli adulti ne assorbono solo il 10% ) Comportamento dei bambini: sono piccoli e bassi, mettono in bocca tutto (giocattoli, plastiche.. quindi plastificanti, vernici e coloranti..) Hanno una dieta più ripetitiva Passano la maggior parte del tempo in casa e sono quindi maggior esposti all’inquinamento indoor (ivi compresi: radon, insetticidi..) Ryu JE, Ziegler EE, Fomon SJ.

Maternal lead exposure and blood lead concentration in infancy

. J Pediatr.(1978);93(3):476 –478

T.W. Armstrong et al. / Toxicology Letters 127 (2002) 111 –119

Durata dell’esposizione

I bambini hanno una aspettativa di vita maggiore degli adulti e quindi

più tempo per essere esposti ad agenti e sostanze inquinanti e per sviluppare

malattie croniche che necessitano di anni e persino di decenni per neurodegenerative). manifestarsi (ad es. patologie neoplastiche, immuno-mediate, Kuh DJ. Paediatr Perinat Epidemiol. 1997

PREMESSA 2

• • Quando si parla di inquinamento si tende a pensare a luoghi e situazioni nelle quali la concentrazione di sostanze inquinanti è particolarmente alta. Da alcuni decenni la situazione è cambiata: l’inquinamento è ormai un problema che concerne tutti e in particolare, appunto, i bambini nelle prime fasi della vita. L’esposizione avviene attraverso le catene alimentari e tramite il passaggio di molecole chimiche di sintesi e di altri inquinanti dalla madre al feto attraverso la placenta (praticamente in tutti gli studi eseguiti finora nel mondo sono state trovate nel sangue cordonale centinaia di molecole cancerogene e in grado di danneggiare il DNA o di interferire con la sua espressione … )

Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health April 20, 2007, online edition ENVIRONMENTAL SCIENCE & TECHNOLOGY • PFOA perfluorooctanoate sulfonate and PFOS perfluorooctane nei NEONATI PFOS PRESENTE NEL 99 % DEI CAMPIONI PFOA PRESENTE NEL 100 % DEI CAMPIONI • • L

’

ANALISI SU 300 CAMPIONI DI SANGUE DI CORDONE OMBELICALE PFOS and PFOA SOSTANZE UBIQUITARIE ( PELLICOLE PER CIBI, TESSILI, MOQUETTE

…

.). IMPATTO SULLA SALUTE NON E

’

PERFETTAMENTE CONOSCIUTO: IN TEST SU ANIMALI (A DOSI ELEVATE) SVILUPPO DI TUMORI E TOSSICITA

’

VARIE http:// www.innovations-report.com/html/reports/medicine_health/report-83364.html

PREMESSA 3

• • Molte “nuove” sostanze inquinanti (

XENOBIOTICI

) possono essere dannose anche alle (comuni) dosi (minime) quotidiane. L’esposizione cronica a dosi minime altera progressivamente il funzionamento di cellule, tessuti, organi, interferendo, in particolare, con l’espressione del DNA.. senza produrre

segni e sintomi immediatamente evidenti.

• • A xenobiotic is a chemical which is found in an organism but which is not normally

produced or expected to be

present in it.. However, the term

xenobiotics

is very often used in the context of pollutants such as dioxins and polychlorinated biphenyls and their effect on the biota, because xenobiotics are understood as substances

foreign to an entire biological

system, i.e. artificial

substances, which did not exist in nature before their synthesis by humans DDT: 1,1'-(2,2,2-Trichloroethylidene) bis(4-chlorobenzene) POLYCHLORINATED DIBENZO - p – DIOXINS AND Congener

Everyday levels matter

At high levels… arsenic kills people

At moderately low levels… it causes a range of diseases At truly low levels … it interferes with gene activation

Ci si è resi conto che talune sostanze, che a certe dosi sono

immediatamente tossiche,

a dosi veramente

minime

possono risultare altrettanto pericolose nel medio-lungo termine, interferendo con l’espressione del DNA e causando la sua

instabilità

Kaltreider et al. 2002

Di molte sostanze

non si conoscono

i limiti reali di

tossicità e tollerabilità

. Spesso si è stati costretti a

ridurre progressivamente tali limiti

: come nel caso del

piombo

, delle

diossine

o dei cosiddetti

interferenti endocrini

in genere, che si sono dimostrati pericolosi

a dosi “molecolari

”

60 Acceptable Childhood Blood Lead Levels 60 Dioxines PCBs 50 Hg 40 40 30 30 25 20 20 15 10 10 2 0 CDC 1960 CDC 1973 CDC 1975 CDC 1985 WHO 1986 Agency and Year EPA 1986 CDC 1990 CDC 2006?

ZERO

Metalli pesanti, diossine

e altri agenti cancerogeni immessi in ecosfera e così veicolati all’interno degli organismi viventi, si

bio-accumulano

nei tessuti (osseo e adiposo) e si

bio-magnificano

nelle

catene alimentari.

Dai tessuti in cui si sono

accumulati

(a volte per decenni) il loro rilascio è generalmente lento e continuo

Biomagnificazione

Con il termine

Carico Chimico Globale

(

Global Chemical Burden

..) ci si riferisce appunto al

bioaccumulo progressivo in tessuti e organi umani (

in particolare

materni)

di sostanze inquinanti e potenzialmente tossiche e della loro trasmissione alla prole Praticamente

nel sangue e nei tessuti

di

tutti

gli uomini e le donne che vivono in ambienti urbani e/o industriali e

persino nel sangue cordonale e placentare e nei tessuti fetali

sono presenti gli stessi inquinanti in quantità di anno in anno, di decennio in decennio maggiori

Si è potuto dimostrare che

metalli, diossine e altri inquinati lipofili accumulatisi nei tessuti materni

possono passare, anche

a distanza di anni dal loro assorbimento, nel sangue

e raggiungere il

feto, o nel latte …

PREMESSA 4

• • Incredibilmente la gran parte dei medici, soprattutto in Italia, ha una conoscenza assai limitata di questi problemi: la formazione del medico nel nostro paese non prevede infatti uno studio approfondito di tali problematiche.

Il dono che nessuna mamma vorrebbe fare al proprio bambino

http://www.ewg.org/reports/generations/

XENOBIOTICI METALLI PESANTI INTERFERENTI ENDOCRINI PARTICOLATO ULTRAFINE (UP) IL Carico Chimico Globale e la Teoria delle origini fetali (epigenetiche) delle malattie dell’adulto

Cosa si intende per epigenoma Nel cuore delle cellule, il DNA è circondato da una vera e propria nube di molecole (enzimi e altre proteine, piccoli RNA..) che devono leggere e trascrivere il suo messaggio, e che lo difendono e riparano.

Questo è l’epigenoma, che alcuni ricercatori hanno definito il

software

del DNA

Mentre il DNA (l’

hardware

), che contiene il programma-base (tipico della specie) è una molecola stabile che si conserva tale e quale nei secoli, con minime “mutazioni” della sua sequenza; l’epigenoma (il

software

) cambia continuamente in risposta alle sollecitazioni provenienti dall’ambiente. E’ in questo modo che le cellule si differenziano e che il fenotipo si (trans)forma. Meno una cellula è differenziata, maggiore è la plasticità

dell’epigenoma

IL PROCESSO DI SVILUPPO EMBRIO FETALE (ONTOGENESI) È UN PROCESSO EPIGENETICO (DI DIFFERENZIAZIONE CELLULARE)

• E’ in questo modo che si attua, tra l’altro, l’intero processo di sviluppo che da una singola cellula (lo

zigote

) porta a un organismo, composto da migliaia di miliardi di cellule, • tutte identiche sul piano genetico ma ognuna dotata di un

diverso epi-genoma

e differenti sul piano

morfo-funzionale

(cellule del sangue, nervose, epiteliali etc)

Il processo ontogenetico di differenziazione cellulare è un processo epigenetico Nature

447, 425-432 (24 May 2007)

Differentiation Fetal

Programming E’ durante questo

PLASTICITE’ processo delicato e complesso

che qualsiasi interferenza da ( parte di

agenti esogeni “epigenotossici”

caractérise par un degré impressionnant de restructurations

metalli pesanti, interferenti endocrini

etc.) può alterare la

programmazione sensibles à l'introduction de divers types d'erreur di organi e tessuti (fetal programming) 2

epi-mutations

“FINESTRE DI ESPOSIZIONE”

Una “Pandemia” Silenziosa

• Nel 2006 due famosi ricercatori (un pediatra e un epidemiologo) hanno pubblicato, sulla prestigiosa rivista The Lancet un articolo che ha fatto il giro del mondo, nel quale si sottolineava come la scienza conosca a fondo solo poche centinaia di molecole pericolose per la salute dei bambini.. Poca cosa rispetto alle decine di migliaia di sostanze soprattutto neuro-tossiche che minacciano la salute dei nostri bambini e che potrebbero essere la causa della “pandemia” di autismo, ADHD, dislessia che si diffonde nel mondo nel silenzio generale …

Solo di pochi agenti neurotossici (piombo,

metilmercurio, PCBs, toluene e arsenico)

sappiamo che interferiscono sul neurosviluppo durante la vita embrio-fetale..

di altre 200 conosciamo la neurotossicità sull’adulto. Di altre migliaia abbiamo solo sospetti e non ci sono

regole precise che

proteggano i nostri bambini

Grandjean P.

A Silent Pandemic

Industrial Chemicals Are Impairing The Brain Development of Children Worldwide For immediate release: Tuesday, November 7, 2006

Secondo i due studiosi

l’esposizione precoce

(embrio-fetale ) a metalli pesanti e ad altri

inquinanti industriali rischia di danneggiare in

modo irreversibile lo sviluppo cerebrale del bambino Landrigan Ph

• • • L’allarme lanciato da Grandjean e Landrigan dalle pagine di una delle più importanti riviste al mondo e le ricerche che hanno documentato la presenza di un gran numero di molecole in grado di danneggiare le cellule e il DNA in tutte le catene alimentari e nel sangue placentare ed embrio-fetale assume particolare rilievo di fronte all’aumento sempre più evidente e preoccupante di malattie del neuro-sviluppo: autismo, ADHD, dislessia…

I dati sono impressionanti: il disturbo, secondo le ultime cifre dei CDC (Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie), è oggi diagnosticato a

un piccolo americano su 88:

come a dire che la patologia e' praticamente

raddoppiata nell’ultimo decennio

Blaxill MF.

What's going on? The question of time trends in autism.

Public Health Rep. 2004 119(6):536-51

Secondo l’OMS i casi nel 2050 potrebbero essere circa 115 milioni In 1997, the prevalence in the US was 2.32 million Un

trend

di crescita altrettanto preoccupante

si registra, in tutto il mondo (in proporzione al grado di “sviluppo”) per le malattie neurodegenerative (e in particolare per la Malattia di Alzheimer ,che si manifesta in genere in età tarda, ma la cui epoca di insorgenza potrebbe essere assi più precoce ..) Alzheimer_and_other_dementias_world_map_-_DALY_-_WHO2004_svg

Effetti epigenetici dell’inquinamento atmosferico Ernesto Burgio ISDE Scientific Committee

Inquinamento atmosferico e danni per la salute

• • In genere si pensa ai danni diretti su soggetti adulti e si ammette in linea teorica che i bambini sono più fragili e sensibili. Su un piano scientifico il discorso è assai diverso:

gli effetti dell’inquinamento atmosferico sugli organismi in via di sviluppo sono assai più

profondi e spesso irreversibili. E’ dimostrato infatti che nei bambini che risiedono in aree altamente inquinate (centri urbani delle grandi città) lo sviluppo anatomo-funzionale

dell’apparato respiratorio risulta compromesso

• • I danni maggiori concernono infatti, anche in questo caso, embrione e feto: è stato dimostrato che particolato ultrafine, metalli pesanti, interferenti endocrini passano il filtro placentare e raggiungono i tessuti in via di sviluppo e le cellule in via di differenziazione, caratterizzate da un genoma particolarmente plastico. Le conseguenze, anche gravi, possono

manifestarsi dopo anni o decenni e persino nelle

generazioni successive a quelle esposte (il che è causa di ulteriore sottovalutazione del problema).

Bambini italiani protestano contro l’inquinamento da traffico indossando mascherine antismog

• • Alcuni anni fa sul

New England Journal of Medicine (NEJM),

la più antica e prestigiosa rivista medica al mondo, fu pubblicato uno studio che mostrava come il particolato atmosferico delle grandi città raggiunga facilmente

gli alveoli polmonari dei bambini e penetri nei globuli bianchi

: l’immagine al microscopio elettronico, tratta da quell’articolo, mostra appunto

i globuli bianchi di “bambini sani” pieni di PM10

(diametro: 10 m )

New England Journal of Medicine 2006 ; 355:21-30

• Le due

slides

successive concernono studi più specifici, ai quali possiamo, in questa sede, solo accennare.. che mostrano come il particolato

fine

(2,5 m) e quello

ultrafine

(0,1 m), come diremo ancor più invasivi e pericolosi del PM 10, • non si limitino a infiltrare i globuli bianchi, ma interferiscano addirittura con la loro formazione nel

midollo ematopoietico

… e con l’ espressione stessa del

DNA:

quindi con la determinazione delle diverse

popolazioni di globuli bianchi..

con il funzionamento e l’orientamento dell’intero cioè

sistema immunocompetente

(il che potrebbe contribuire all’incremento continuo delle condizioni di

iper reattività: allergie/asma

e malattie

autoimmuni

)

• L’articolo del NEJM spiegava come ogni incremento di 1.0

mg

/m 3 di PM 10 nell’aria delle nostre città determini un incremento di 0.10 mm 2 di particelle carboniose all’interno dei globuli bianchi • già questi dati ci aiutano a capire come mai • non solo la

OMS

, ma la stessa

Comunità Europea

impongano livelli di PM sempre più bassi e

sanzioni severe

a chi non le rispetti..

Deaths from urban air pollution in 2000, as estimated by the WHO World Health Report, 2002 The WHO estimates that air pollution is responsable for

3 million premature deaths each year

.

• Come si evince dalla slide precedente l’OMS parla di circa

3 milioni di morti premature

in più ogni anno per inquinamento atmosferico: • come a dire che

7 o 8 persone

muoiono

ogni minuto

prematuramente per una causa almeno in parte

evitabile

, una cifra già di per sé drammatica, che per di più rappresenta, come vedremo, soltanto la punta di un’

iceberg..

• Visto che come ci ricorda la prossima

slide

(anche questa ricavata da un

famoso articolo

comparso sul

NEJM)

il computo dei morti

si basa essenzialmente sull’aumento

notevole di

patologie acute

a carico dei sistemi

respiratorio

e

cardiovascolare

(e quindi per la gran parte in soggetti adulti e in particolare anziani..) • mentre gli

effetti a medio-lungo termine

, in particolare quelli concernenti gli

organismi in via di sviluppo,

sono i più gravi e non entrano nel computo generale …

There is consistent evidence that

the levels of fine particulate matter in the air are associated with the risk of death from all causes and from cardiovascular and respiratory illnesses

. These findings strengthen

the rationale for controlling the levels of respirable particles in outdoor air.

(N Engl J Med 2000;343:1742-9.)

• Tali problemi dovrebbero essere presi in più seria considerazione, soprattutto dai

pediatri

, • tanto più che negli ultimi anni le conoscenze e le evidenze circa i rischi per la salute infantile di questo tipo di inquinamento e, in particolare, circa gli effetti

gravi

e spesso

irreversibili

che alcune sostanze presenti sul particolato (

metalli

pesanti e

IPA

: idrocarburi poliaromatici) possono produrre sulla salute infantile sono andate via, via crescendo..

• E’ infatti noto ormai da anni, come attestano i due studi seguenti - uno pubblicato ancora su

The Lancet

, l’altro su

Environmental Health Perspectives,

rivista ufficiale dell’EPA, l’ Agenzia Americana per la Protezione Ambientale – che

l’esposizione residenziale (dunque cronica)

a inquinamento (essenzialmente da

traffico veicolare

) interferisce negativamente con lo stesso

sviluppo dell’apparato respiratorio del bambino

Il vero problema: il particolato ultrafine (UP)

• Oggi sappiamo inoltre che le particelle ancora più piccole rispetto al PM10 e in particolare il

particolato ultrafine

e le cosiddette

nanoparticelle

(che hanno un diametro 100 volte inferiore:

0,1m

) sono infinitamente più pericolose. • Essenzialmente perché

attraversano tutte le barriere biologiche (placenta, barriera ematocerebrale, membrane cellulare e nucleare..)

che la

Natura

ha messo in campo in milioni di anni per difendere le cellule e il DNA da possibili

interferenze

esterne …

Assenza totale di

standard

PM2,5 PM10 Capello di monitoraggio per le nanoparticelle Da questa immagine possiamo indurre quali siano le dimensioni relative delle diverse componenti del particolato. E’ evidente come già le

particelle PM 2,5

abbiano dimensioni ridottissime.

Le nanoparticelle

non sono

neppure rappresentabili

a questa scala Ma il dato più critico concerne le modalità correnti di monitoraggio di questi pericolosi inquinanti: ancora oggi e a dispetto di tutti i dati scientifici che abbiamo esposto si continua a “monitorare” le particelle più grandi e meno pericolose e la “massa” totale delle particelle e le nanoparticelle che rappresentano una

massa insignificante ma coprono una superficie 1000 volte più ampia non sono prese in considerazione

Eppure è ormai noto che il PM 2,5 -10 é in larga parte trattenuto dal muco , degradato dagli enzimi, eliminato dal movimento delle microscopiche ciglia che tappezzano i bronchi e non arriva agli alveoli dove avvengono gli scambi gassosi Mentre le nanoparticelle oltrepassano facilmente le suddette barriere, vanno a tappezzare le pareti degli alveoli, penetrano all’interno delle cellule, passano in circolo, attraversano la

barriera ematocerbrale e la

placenta..

In breve: “sfiorano” i polmoni e determinano danni sistemici

, d’organo e persino

transgenerazionali

In questa immagine le dimensioni relative delle diverse componenti del particolato sono messe a confronto con le stesse cellule bronchiali, e appaiono ancora più evidenti le dimensioni submicroscopiche delle

nanoparticelle.

Nelle prossime slides si chiarirà come queste tendano a occupare l’intera superfice della parte alveolare, determinino uno stress ossidativo locale,

assorbano centinaia di molecole

tossiche e le veicolino attraverso il torrente circolatorio nei vari organi e tessuti e dentro le cellule trasformandosi in vere e proprie “

navette tossiche

”

Una certa massa di nanoparticelle occupa sulla parte alveolare una superficie enormemente superiore a quella occupata dalle particelle generalmente misurate e questo è causa di

stress

ossidativo locale e potrebbe aprire la strada a patologie destinate a manifestarsi anche molti anni dopo l’esposizione: broncopneumopatie croniche ostruttive, fibrosi polmonare, tumori.

Gli affetti avversi delle nanoparticelle sono dovuti (1) allo

stress ossidativo

(anche sistemico) indotto, (2) alle alterazioni dei globuli bianchi (linfociti e macrofagi), (3) alla loro capacità di penetrare in tutti i tessuti e nelle cellule interferendo con l’espressione del DNA, (4) al loro ruolo di navette di sostanze tossiche …

PM10 PM < 1 b

d

In queste immagini al microscopio elettronico si vede come le nanoparticelle penetrino anche nei mitocondri (le centraline energetiche delle cellule) causando ulteriore stress ossidativo

Ma ancor più che sull’apparato respiratorio le nanoparticelle agiscono sul sistema cardiovascolare con vari meccanismi, tra cui l'attivazione di processi trombotici, aritmie, vasocostrizione arteriosa e una risposta infiammatoria sistemica

(endotelite...) e apre la strada all’

aterosclerosi

(che è processo infiammatorio sistemico, prima ancora che patologia da accumulo distrettuale di grassi..)

Le nanoparticelle attraversano la barriera ematocerebrale e penetrano nel sistema nervoso centrale; attraversano il nervo olfattivo e raggiungono con facilità il lobo frontale e l’ippocampo. Essendo queste le aree cerebrali maggiormente interessate dalla malattia di Alzheimer, vari gruppi di ricerca hanno studiato e dimostrato tramite studi sperimentali (su primati) ed epidemiologici (su autopsie di soggetti, anche giovani (!), particolarmente esposti) che le nanoparticelle e i metalli pesanti in esse contenute possono favorire la formazione delle placche di b

-amiloide

Ma è ovviamente l’esposizione

in utero

a destare le maggiori preoccupazioni. E anche in questo caso sono molti gli studi , sia sperimentali (su primati e altri mammiferi), che epidemiologici che dimostrano come le nanoparticelle con il loro carico di sostanze tossiche attraversino la placenta e interferiscano con la programmazione epi-genetica

di organi e tessuti (

fetal programming

) aprendo la strada a numerose patologie, destinate a manifestarsi tanto nel bambino che a distanza di anni o decenni (

Teoria delle origini embrio-fetali delle malattie dell’adulto

)

*

** ..alle origini della rivoluzione epidemica del XX secolo

Come spiegano gli autori di questa revue,

l’esposizione nelle prime fasi della vita a piccole dosi quotidiane

di pesticidi, farmaci, agenti inquinanti, metalli pesanti,

interferenti endocrini ..

inalati o assunti dalla madre con gli alimenti e trasmessi al feto interferisce con vari meccanismi *con la

programmazione (epi)genetica

in utero

di tutti i tessuti e organi, e dei principali sistemi

di programmazione e regolazione psico neuro-endocrino immuno-metabolica

aprendo la strada alle

patologie cronico degenerative e tumorali (tutte in grande incremento)**

Le sostanze

obesogene

la Pandemia di

obesità

e e

diabesità

Fra tutte la patologie croniche in grande aumento in tutto il mondo, quelle endocrino-metaboliche destano particolare apprensione: da una diecina di anni l’OMS parla apertamente di una pandemia di

obesità

e

diabesità.

Negli USA un cittadino su 3 (34%) è infatti affetto da obesità patologica e addirittura il 68% è sovrappeso e la maggior parte dei paesi sta sperimentando incrementi notevoli (anche se in genere minori di quelli americani) messi generalmente in relazione con il tasso di sviluppo e/o da alcuni autori con la produzione di sostanze chimiche “obesogene”

Diabetes. 2011 Jul;60(7):1838-48 .

Questa recente review elenca le molte sostanze in grado di indurre obesità e diabete 2 (insulino resistenza) in animali esposti in utero…

…

ne analizza la

diffusione sempre più

massiccia in tutta la biosfera , le catene alimentari, il tessuto adiposo di uomini e donne, il sangue cordonale.. e illustra i possibili meccanismi patogenetici (e in particolare epigenetici) che potrebbero spiegare la rapida

diffusione pandemica di obesità e diabete 2..

Particolarmente convincente appare il grafico, che mostra il quasi-perfetto parallelismo tra l’aumento della produzione di molecole di sintesi e l’incremento dei casi di diabete 2…

A questo punto almeno un accenno di definizione più specifica la meritano i cosiddetti

interferenti endocrini (DDT pesticidi, disossine, plastificanti,

Esattamente 50 anni orsono (1962) apparve

Silent Spring

uno dei libri più profetici (e denigrati ) dei nostri giorni: vi si affrontava per la prima volta in modo sistematico il tema degli interferenti endocrini: molecole artificiali in grado di interferire con ormoni, citochine neurotrasmettitori e loro recettori, in migliaia di organismi diversi.. Oggi sappiamo che si trattava di un allarme fondato e cominciamo a conoscere i meccanismi molecolari innescati da queste «

molecole mimetiche

» che si bio-accumulano nei nostri tessuti e nelle catene alimentari e rischiano di sovvertire equilibri delicati e complessi che sono il portato di milioni di anni di

co-evoluzione molecolare..

I problemi

della sfera genitale e riproduttiva

Tra quelli profeticamente già descritti in Silent Spring Un grande rilievo hanno assunto i problemi della sfera genitale e riproduttiva quali ipospadia,

criptorchidismo, alterazioni quali-quantitiative dello

sperma, pubertà precoce – tutte patologie in grande aumento, non solo nell’ambito della nostra specie – quasi certamente da imputare alla diffusione in ambiente e catene alimentari e al passaggio transplacentare di

interferenti endocrini

Cheryl Lyn Walker UT MD Anderson Cancer Center

L’aumento dei tumori infantili

Studi sempre più convincenti dimostrano come anche per ciò che concerne i tumori valga la Teoria dell’origine fetale delle malattie croniche. Non solo i tumori dell’infanzia, ma molte neoplasie destinate a manifestarsi in età adulta avrebbero origine da alterazioni dell’assetto

(epi)genetico verificatesi nelle prime fasi dello sviluppo embrio-fetale

o a carico dei gameti (

trasmissione transgenerazionale

del cancro) …

In genere si afferma che i tumori infantili sono una patologia rara. Bisogna però intendersi. E’ opportuno ricordare come, in termini assoluti, di cancro si

ammali un bambino su 5-600 e che oltre 13 mila bambini si ammalano ogni anno di

cancro nei soli USA; come nonostante i significativi miglioramenti prognostici degli ultimi decenni il cancro rappresenti la prima

causa di morte per malattia In età

pediatrica ; come

anche in questa fascia

d’età, da 40 anni a questa parte, si assista in tutto il mondo a un

incremento continuo e

significativo della patologia tumorale

Incidenza di tumori (anno/100.000) Poumon Sein Colon Estomac Lymphôme Rein Cerveau Leucémie lymphati que 80 60 40 20 10 5 4 2 1,5 1 <1 Leucémie lymphatique Encéphale Lymphômes

Alberto Tommasini, Laboratorio Immunologia Pediatrica, IRCCS Burlo Garofolo

Neuroblastoma-Retinoblastoma Tessuti molli, rene (Wilms), gonadi

Come risulta dal recente progetto

ACCIS

(

Automated Childhood Cancer Information System

) - un ampio monitoraggio condotto da epidemiologi della IARC su 63 registri oncologici di 19 paesi europei, per un totale di oltre 130 mila tumori di tutti i tipi (113 mila pediatrici e 18 mila di età adolescenziale)

Cancer incidence in childhood and adolescence IN EUROPE

( 1970-1999) Steliarova-Foucher E, Stiller C, Kaatsch P, Berrino F, Coebergh JW, Lacour B, Parkin M. Lancet. 2004 Dec 11 17;364(9451):2097-105 Salta subito all’occhio come

l’aumento massimo

concerna i bambini del

primo anno di età mother

Un primo

report

del progetto, pubblicato su

Lancet

nel 2004, evidenziò un incremento annuo dell’1-1,5 % per tutte le neoplasie (con aumenti più marcati per linfomi, sarcomi dei tessuti molli, tumori delle cellule germinali e del sistema nervoso). Tali risultati furono successivamente confermati in numerose revisioni

Trasmissione

transgenerazionale 1

Alterazione memoria epigenetica-gameti

2 3

…. il che significa che l’esposizione

transplacentare

e al limite quella

transgenerazioale

(gametica) devono svolgere un ruolo molto importante

Come per altro chiarito anche da studi epidemiologici che mostrano come vi sia un nesso tra l’esposizione materna ad agenti inquinanti e l’insorgenza di tumori nei prodotti del concepimento

Campi elettromagnetici (CEM) e rischi per la salute • Nel giugno del 2011 L’Agenzia Europea di Ricerca sul Cancro (IARC), sulla base di studi che hanno documentato un incremento di tumori cerebrali in

soggetti esposti da oltre dieci anni a dosi consistenti

(ma non inconsuete), ha inserito i

cellulari

e i campi elettromagnetici a radiofrequenza (

wireless

) nel "Gruppo 2B" che indica un possibile rischio

cancerogeno sugli esseri umani

Anche in questo caso si pone il problema dell’esposizione collettiva /crescente

Technological Advances

Extremely Low Frequency (ELF) to Radio Frequency (RF)

EHS exposure ?

Long-term Health Effects?

RFID smart meter WiFi, WiMax miscarriages 2000’s CFL cancers 1980’s cell phone brain tumors 1970’s computers cancers radio wave sickness 1950’s screen dermatitis 1940’s television electrocution 1920’s radar radio “ wireless” ~1900 electricity Elizabeth Kelley, M.A.

1900 2000 time

1 Il problema dell’esposizione collettiva /crescente  limiti epidemiologia

Fino al 1930 circa , la parte dello spettro delle onde radio sopra i 30 MHz era praticamente vuota

:

non esistevano segnali prodotti dall'uomo

Ai giorni nostri, lo spettro delle frequenze radio è estremamente sfruttato e viene per comodità

diviso in varie bande di frequenza dai 3 kHz delle frequenze molto basse (VLF) fino ai 300 GHz delle frequenze estremamente alte (EHF).

Le bande di frequenza sono

divise in base alle caratteristiche che ne determinano l'impiego in certi settori

piuttosto che in altri.

http://www.torinoscienza.it/dossier/ le_bande_di_frequenza_2336

Lezioni ed esercizi di elettronica 2 Editrice La Scuola

WI-FI PRODOTTO DAL PC Il segnale irradiato supera i 13 V/m

Dr. Fiorenzo Marinelli

Istituto di Genetica Molecolare IGM-CNR Bologna

2) Il problema della plausibilità biologica (limiti delle attuali rappresentazioni: radiazioni ionizzanti e

non

…) La luce è la radiazione elettromagnetica con lunghezza d'onda dai circa 380 nm del violetto ai 760 nm del rosso.

Tanto più è alto il valore della frequenza dell'onda tanto minore è la lunghezza d'onda della stessa..

Se l'energia della radiazione incidente sulla materia è sufficiente a ionizzarne gli atomi, la radiazione si chiama ionizzante

. Se la

radiazione ionizzante

investe un tessuto biologico può creare dei danni biologici, agendo sul DNA o su altre biomolecole complesse …

Dr. Fiorenzo Marinelli

Istituto di Genetica Molecolare IGM-CNR Bologna

In generale è vero che le alte frequenze delle radiazioni ionizzanti danneggiano più facilmente le cellule e il DNA. Ma è ormai dimostrato che anche l'esposizione prolungata a campi magnetici di bassa intensità e bassa frequenza può aumentare il rischio di leucemie, linfomi e tumori al cervello, in specie in bambini residenti a distanza insufficiente da elettrodotti (100mt?)

EFFETTI BIOLOGICI SEGNALATI

• DANNI AL DNA ( Lai 1997) e alla REGOLAZIONE GENICA (Marinelli 2004) • DANNI AI CROMOSOMI ( Phillips) • PRODUZIONE DI RADICALI LIBERI • INVECCHIAMENTO PRECOCE • ALTERAZIONE FUNZIONI CEREBRALI • PERDITA DI MEMORIA •

NEURODEGERAZIONE

• RIDUZIONE DI MELATONINA • CANCRO

Dr. Fiorenzo Marinelli

Istituto di Genetica Molecolare IGM-CNR Bologna

Specific DNA sequences on the promoter of the HSP70 stress gene are responsive to EMF…

Hsf-1

HSP70 stress gene

Synthesis of this stress protein is initiated in a

region of the promoter

where a transcription factor known as

heat shock factor 1 (HSF-1) binds to a heat shock element (HSE).

The EMF sensitive region on HSP70 promoter is upstream from the thermal domain of the promoter and is not sensitive to increased temperature. The binding of HSF-1 to HSE occurs at −192 in the HSP70 promoter relative to the transcription initiation site. The

EMF domain contains three nCTCTn myc-binding sites

−230, −166 and −160 relative to the transcription initiation site and upstream of the binding sites for the heat shock (nGAAn) and serum responsive elements….

The electromagnetic response elements (EMREs) have also been identified on the c-myc promoter and are also responsive to EMF

EMF interaction with signaling pathways (2) P P P P P P

The four mitogen-activated

protein kinase (MAPK) signaling cascades

that regulate transcriptional activity in response to extracellular stimuli (

ELF

and/or

RF

) The four MAPK cascades are: (1) ERK, (2) c-Jun-terminal kinase (JNK), (3) stress activated protein kinase (SAPK) and (4) p38SAPK. Each of the cascades is composed of three to six tiers of

protein-kinases

, and their signals are transmitted by

sequential phosphorylation

and ... The result is activation of a large number of regulatory proteins, which include a set of transcription factors, e.g., c-Jun, c-Fos, hsp27 and hsp70.. involved in regulating

cell proliferation, differentiation and metabolism

• • • • Anche in questo caso è importante sottolineare la particolare fragilità dei bambini: sia per il fatto che la parte di tessuto cerebrale

esposta è molto maggiore

sia per la maggior permeabilità della barriera

emato-cerebrale

sia per la scarsa capacità di auto-limitare

l’esposizione

sia per la possibile lunga-lunghissima

esposizione (decenni) …

Nel bambino la

parte di tessuto cerebrale esposta è molto maggiore.

Il minimo che dovremmo fare è

consigliare ai genitori

di

limitare

al massimo l’uso dei cellulari da parte dei figli. Ecco di seguito 10 consigli per ridurre l’esposizione:

Consigli fondamentali

• Già a questo punto dovrebbe essere evidente come un minimo di informazione corretta,

di responsabilizzazione di medici e genitori

e di attenzione quotidiana potrebbe ridurre

enormemente l’esposizione e quindi i rischi per la salute umana e, soprattutto, per la

salute infantile e delle generazioni future …

CEM: ecco 10 modi semplici per ridurre l'esposizione

• • • • •

1. Utilizzare il vivavoce o un auricolare.

2. Tenere il telefonino lontano dal corpo.

3. Scrivere SMS è meglio che parlare.

4. Non chiamare quando il segnale è una barra o

meno (un minor numero di tacche significa che lavora di più ed emette più radiazioni per ottenere il segnale dal ponte radio)

5

. Attendere il collegamento al ponte radio prima di metterlo all'orecchio

(i cellulari emettono più radiazioni quando provano a connettersi )

• • • • •

6. Tenere i bambini lontani dai cellulari 7. Parlare meno a lungo possibile

(i rischi aumentano con la durata e frequenza dell’esposizione)

8. Riagganciare mentre guidate

(anche perché il segnale è più labile)

9. Acquistare un telefonino con un SAR basso 10. Utilizzare un telefono fisso

Se già le mamme fossero sollecitate a tener conto del fatto che …

• • • • l’allattamento al seno oltre agli enormi vantaggi già noti da decenni potrebbe avere effetti positivi quale “antidoto”

la riduzione dell’esposizione a traffico veicolare

durante la gravidanza e nei primi anni di vita del bambino sia di importanza fondamentale per il suo sviluppo respiratorio la riduzione nella dieta di cibi più ricchi di sostanze pericolose (esempio emblematico il pesce di grande taglia, che può contenere mercurio e altre sostanze di accumulo) la riduzione dell’esposizione a fumo passivo di sigaretta e al cellulare..

• Da alcuni mesi ISDE, IBFAN, MAMI e altre associazioni hanno organizzato in tutt’Italia una Campagna di difesa del latte materno dall’inquinamento: non possiamo lasciare che

pesticidi, diossine e altre sostanze tossiche

danneggino quello che è il più prezioso, praticamente insostituibile fattore di sviluppo

neuropsichico e immunitario del bambino..

Due grandi lezioni e una

riflessione finale

Lezione 1

Il termine inquinamento nel XXI secolo non andrebbe riferito tanto/soltanto a singole aree del pianeta caratterizzate da un’alta concentrazione di sostanze o agenti inquinanti, ma alla rapidamente progressiva trasformazione della composizione molecolare dell’ecosfera (atmosfera, idrosfera, litosfera e soprattutto biosfera) e alla altrettanto rapida produzione e diffusione di

particolato ultrafine, metalli pesanti e radiazioni ionizzanti e non ionizzanti (campi elettromagnetici)

Lezione 2

Tale inquinamento non concerne (sol)tanto taluni “esposti” per motivi essenzialmente occupazionali, ma tutti noi e soprattutto gli organismi in via di sviluppo (embrioni, feti, bambini, “generazioni future”). Gli effetti principali non sono le malattie professionali *, ma patologie complesse e sistemiche che sono il prodotto di un’esposizione collettiva e precoce a un

cocktail

complesso di agenti chimici, fisici, biologici che interferiscono (spesso in modo sinergico) sulla programmazione epi-genetica di organi e tessuti … * Il “classico” oggetto di studio di discipline tradizionali quali la tossicologia e l’epidemiologia ambientale

Un’unica vera soluzione esiste: la

prevenzione primaria

Solo una drastica riduzione:

tanto

della produzione e immissione in ambiente (e soprattutto in biosfera e catene alimentari) di sostanze e agenti inquinanti,

quanto

dell’esposizione materno-fetale e, più in generale, dei soggetti in età fertile permetterebbe una progressiva riduzione degli effetti di un inquinamento sempre più pervasivo. Un dato almeno potenzialmente positivo concerne la teorica reversibilità delle marcature epigenetiche. Ma bisogna fare in fretta.

..e per finire due riflessioni “illuminanti” • • Vorrei concludere questa introduzione alle possibili connessioni tra inquinamento e salute/malattie con due “illuminanti” riflessioni di Albert Einstein: Un uomo intelligente riesce a risolvere problemi anche complessi. L’uomo veramente saggio evita di

crearli.

In genere non è possibile risolvere i problemi con le stesse modalità di pensiero che li hanno prodotti

God does not play dice È la celebre affermazione che suggella l'acceso dibattito tra Einstein e i sostenitori di una certa interpretazione della fisica quantistica… I believe in Spinoza's God who reveals himself in the orderly harmony of what exists ‘‘We

can’t solve

problems by using the

same kind of thinking

we used when we

created

them’’ “A clever man

solves

a problem...

a wise man

avoids

it” God is subtle but not malicious