Transcript Chemioterapia - Infermieri Pisa

CHEMIOTERAPIA
Terapia con prodotti chimici
•Farmaci ottenuti per sintesi chimica:
chemioterapici
•Farmaci ottenuti dal metabolismo di
microrganismi: antibiotici
Definizione:
Con il termine antibiotico si definiscono sostanze
prodotte da batteri o funghi in grado di inibire la
crescita di altri microrganismi.
Dal momento che attualmente molte molecole vengono
prodotte per via sintetica o semisintetica è preferibile
utilizzare il termine CHEMIOANTIBIOTICO
A poster from World War Two
Requisito fondamentale per un
antibiotico o chemioterapico
Colpire la cellula microbica con estrema
selettività, senza interferire con le cellule
eucariote dell’organismo ospite
TOSSICITA' SELETTIVA
E' la capacità degli antibiotici di risultare tossici esclusivamente nei
confronti dei microrganismi e non nei confronti delle cellule
eucariotiche.
I disinfettanti non presentano tossicità selettiva, non possono pertanto,
essere impiegati nel trattamento sistemico delle malattie infettive.
Gli antibiotici debbono la loro tossicità selettiva:
1) Assenza nelle cellule eucariotiche di particolari siti che rappresentano il
bersaglio dell'azione degli antibiotici (es. parete cellulare)
2) Diversa capacità di penetrazione del farmaco nelle cellule eucariotiche e
procariotiche (es. tetracicline)
3) Diversa affinità del farmaco per strutture simili funzionalmente, ma non
strutturalmente. (es. antibiotici che bloccano la sintesi proteica, per la diversa
struttura del ribosoma procariotico)
N.B. Gli antibiotici antibatterici non
possiedono attività nei confronti dei virus
per l'assenza in quest'ultimi di bersagli
specifici che possono indirizzare un'azione
specificatamente tossica.
Un antibiotico può essere attivo
verso un microrganismo:
A: inibendone la crescita –
attività batteriostatica
B: determinandone la morte –
attività battericida
I farmaci battericidi sono ulteriormente
divisi in base alla velocità d’azione:
farmaci rapidamente battericidi (o dose-dipendenti):
per esempio
AMINOGLICOSIDI FLUOROCHINOLONICI
farmaci battericidi lenti (o tempo-dipendenti):
per esempio
BETALATTAMICI
Un antibiotico può essere batteriostatico per un
microrganismo e battericida per un altro.
Per valutare l'efficacia di un antibiotico su un certo
microrganismo:
Si inoculano in diverse provette concentrazioni fisse del
microrganismo da studiare e concentrazioni decrescenti di
antibiotico.
Dopo 24 ore di incubazione si misura la concentrazione
più bassa alla quale non c'è più crescita batterica, cioè la
concentrazione minima
inibitoria (MIC = MinimumInhibitory Concentration).
Dalle provette si toglie l'antibiotico e si ricoltivano i
batteri; se ricominciano a crescere in tutte le provette
l'antibiotico è solo un batteriostatico, altrimenti è
un battericida.
In questo caso si misura la concentrazione più bassa che
uccide il 99% dei batteri, cioè la concentrazione minima
battericida (MBC = Minimum Bactericidal Concentration
).
Gli antibiotici possono avere effetto battericida:
concentrazione dipendente, se il tasso di microrganismi
uccisi aumenta con l'aumentare della concentrazione;
tempo dipendente, se il tasso non aumenta in modo
significativo con l'aumento della concentrazione.
Nel primo caso si somministrano con bolo di farmaco ad alte
dosi, nel secondo caso per infusione continua.
I capostipiti
1935 PRONTOSIL ROSSO
(Domagk)
1952 ERITROMICINA
(Mc Guire)
1941 PENICILLINA G
(1929) (Fleming, Chain, Florey)
1955 VANCOMICINA
(Mc Cormick)
1944 STREPTOMICINA
(Waksman, Shatz, Bugle)
1955 AMFOTERICINE A,B
(Gold)
1945 CEFALOSPORINE P,N,C
(Brotzu)
1959 RIFAMICINE A,B,C,D,E
(Sensi)
1947 CLORTETRACICLINA
(Duggar)
1959 STAFILOMICINA
(Vanderhaege)
1947 CLORAMFENICOLO
(Burkholder)
1962 AC. NALIDIXICO
(Lesher)
1952 ISONIAZIDE
(Fox)
1987 DuP 721
Classificazione in FAMIGLIE
Vengono classificati in "famiglie" molecole che presentano caratteristiche
simili (es. penicilline, cefalosporine etc.)
Classificazione secondo l' ORIGINE
Estrattiva:
da batteri e funghi (Penicillium, Cephalosporium, Streptomyces);
Semisintetica:
partendo da una struttura base, ottenuta per estrazione (fermentazione) e
aggiungendo catene di sintesi;
Sintesi chimica:
molti
composti
si
ottengono
monobattami,cloramfenicolo etc).
per
sintesi
chimica
(chinoloni,
Classificazione in base al meccanismo d’azione
Gli antibiotici possono agire secondo differenti modalità: possono agire in modo selettivo sulla
membrana o sulla parete cellulare del batterio, oppure possono bloccare la sintesi delle proteine o
di altre molecole vitali della cellula batterica.
Classificazione in base alla colorazione di Gram
La colorazione di Gram è un metodo per l'identificazione dei batteri, messo a punto dal
medico danese Hans Christian Joachim Gram.
A seconda di alcune caratteristiche della parete cellulare, alcuni ceppi batterici
(classificati come Gram positivi) si colorano di violetto, mentre altri rimangono
completamente incolori,o diventano rossi, a seconda della tecnica utilizzata (classificati
come Gram negativi).
Staphylococcus aureus (cocco, Gram positivo) e Escherichia coli (bacillo Gram negativo bacilli).
SPETTRO D’AZIONE
Si intende per spettro d'azione, il ventaglio delle specie
batteriche nei riguardi delle quali l'antibiotico mostra
attività.
Lo spettro d'azione sarà:
ampio: la molecola è attiva verso batteri Gram positivi
e negativi;
medio: la molecola è attiva ad es. verso batteri Gram
positivi e verso taluni Gram negativi (o viceversa);
ristretto: la molecola è attiva ad es. solamente verso
batteri Gram positivi o solo verso Gram negativi.
Piastra insemenzata con una coltura batterica, su cui sono stati posti dischetti di carta
bibula impregnati con antibiotici diversi. Il diametro dell’alone di inibizione fornisce la
Misura della sensibilità all’antibiotico (Metodo Kirby-Bauer).
Meccanismi principali
Meccanismi principali
•Inibitori sintesi parete cellulare batterica: i batteri hanno una
pressione osmotica molto elevata, per questo, oltre alla membrana
cellulare, necessitano di una parete cellulare rigida, che negli eucarioti
non è presente.
•Inibitori sintesi proteica batterica →legano le subunità ribosomiali
30S e 50S: i batteri hanno ribosomi più piccoli, 70S (formati dalle
subunità 30S e 50S) mentre nei mammiferi ci sono gli 80S (formati dalle
subunità 60S e 40S).
•Inibitori replicazione DNA batterico →alterano il metabolismo degli
acidi nucleici: i batteri utilizzano enzimi diversi da quelli eucariotici per
la sintesi degli acidi nucleici; questi enzimi sono indispensabili per la
replicazione del DNA.
•Inibitori metabolismo batterico →bloccano vie metaboliche essenziali
per i batteri: nei batteri ci sono vie metaboliche fondamentali non
presenti negli eucarioti.
•Inibitori membrana cellulare batterica
Zsuzsanna Jakab, direttore regionale dell'Oms
La resistenza agli antibiotici sta raggiungendo «livelli senza precedenti» e nuovi
antibiotici non sono ancora stati realizzati per far fronte ai batteri resistenti. Si è
arrivati «ad un punto critico» e c'è il rischio di tornare indietro nel tempo, «in
un'epocapre-antibiotica, dove anche le infezioni più semplici non rispondono ai
trattamenti».
È l'allarme lanciato da Zsuzsanna Jakab, direttore regionale dell'Oms per
l'Europa, alla vigilia della Giornata Mondiale della Salute 2011 che si celebra
domani e ha come slogan "Nessuna azione oggi, nessuna cura domani".
L'Oms lancia un appello alle industrie farmaceutiche, ai politici, ai medici e a
tutte le parti in causa per promuovere un uso corretto degli antibiotici per la cura
delle malattie. Da un'indagine informale dell'Oms su 21 Paesi europei, è emerso
che in 14 di questi, l'acquisto di antibiotici al banco è pratica comune. Solo 7 dei
21 Stati hanno un piano d'azione nazionale sulla resistenza agli antibiotici e
hanno un istituito un comitato di coordinamento nazionale. Inoltre, meno della
metà ha delle linee guida nazionali per l'igiene in ambito sanitario e solo un terzo
dispone di un sistema nazionale di sorveglianza e di un database nazionale.
Meccanismo d’azione battericida e batteriostatico
Antibiotici
Battericidi
Batteriostatici
Attività
Conseguenze in terapia
Determinano rapida lisi e
Effetto terapeutico rapido.
morte dei microrganismi
Preferibili in tutte le infezioni.
patogeni.
Obbligatori in quelle gravi.
Detrminano l’arresto della.
Effetto terapeutico lento.
dei microrganismi patogeni.
Da non usare nelle infezioni gravi (in
particolare nell’endocardite batterica
e nelle meningiti). In tutte le altre da
usare tenendo conto di questa
caratteristica
Principali antibiotici battericidi e batteriostatici
Battericidi
Batteriostatici
Note
Penicelline
Cefalosporine
Monobattami
Carbapenemi
Aminoglucosidi
Rifamicine
Fosfomicina
Cotrimossazolo
Teicoplanina
Colistin
Metronidazolo
Chinoloni
Tetracicline
Cloramfenicolo
Macrolidi
Lincosamidi
Acido fusidico
Sulfamidici
Trimetoprim
Alcuni antibiotici batteriostatici (eritromicina, acido
fusidico) possono essere battericidi in vitro ad
elevate concentrazioni, difficilmente raggiungibili
nella pratica clinica. L’associazione cotrimossazolo
possiede azione battericida sebbene i due componenti
(trimetoprim e sulfametossazolo) impiegati
separatamente possiedono azione batteriostatica
Vie di somministrazione, assorbimento e livelli sierici
Via di
somministrazione
Assorbimento
Livelli sierici
Note
Orale
Buono per alcuni farmaci;
mediocre ed incostante per
altri; nullo per altri ancora.
Variabili in proporzione
all’assorbimento. Solitamente inferiori a quelle
ottenibili per via parenterale
Adatta solo per
infezioni non
gravi e per alcuni
antibiotici ben assorbibili. Il cloramfenicolo si assorbe meglio per
via orale che per
via i.m.
Parenterale
Sermpre eccellente per via
e.v. Buono per via i.m. Solo
il cloramfenicolo si assorbe
meglio per via orale che per
via i.m.
Elevati per via i.m.
Elevatissimi per via e.v.
In linea generale
da preferire per
un’azione rapida.
Da usare di preferenza nelle infezioni gravi.
Legame dell’antibiotico con le proteine plasmatiche
Tipo di legame
Quota di farmaco attiva
Eliminazione
Basso
Elevata
Talora rapida (alcune
penicilline e cefalosporine); talora lenta
(aminoglucosidi).
Elevato
Modesta
Generalmete lenta.
Emivita degli antibiotici
Tipo
Caratteristiche
Conseguenze
Note
Emivita breve
Scarsa permanenza
in circolo
Necessità di somministrazioni ravvicinate.
Maneggevoli nell’insufficienza renale.
Legame sieroproteico
variabile.
Somministrazioni distanziate. In genere
inadatti alla terapia
nell’insufficienza renale.
In caso di effetti collaterali,
prolungamento nel tempo
degli stessi.
Legame sieroproteico
spesso elevato.
Emivita lunga
Misure per ridurre la resistenza batterica
• Ridurre le prescrizioni: solo quando vi sia reale
necessità
• Adottare negli ospedali misure di asepsi che possono
ridurre l’incidenza delle infezioni nosocomiali
• Ricercare nuovi antibiotici con differente meccanismo
d’azione
• Somministrare gli antibiotici per un periodo sufficiente
per essere sicuri della scomparsa dell’agente patogeno
• Somministrare gli antibiotici ad intervalli di tempo
idonei per avere sempre un efficace concentrazione
Principali famiglie di antibiotici attualmente in uso
Penicilline
Cefalosporine
Monobattami
Carbapenemi
Penicillina G
Penicillina V
Propicillina
Ampicillina
Amoxicillina
Bacampicillina
Carbenicillina
Ticarcillina
Mezlocillina
Azlocillina
Piperacillina
Meticillina
Oxacillina
Cloxacillina
Dicloxacillina
Flucloxacillina
Cefalotina
Cefaloridina
Cefazolina
Cefalexina
Cefradina
Cefamandolo
Cefoxitin
Cefuroxime
Cefonicid
Cefotetan
Cefotaxime
Ceftriaxone
Cefoperazone
Cefodizime
Ceftazidime
Ceftizoxime
Axtreonam
Tienamicina
Imipenem
Meropenem
Aminoglucosidi
Streptomicina
Kanamicina
Gentamicina
Tobramicina
Amikacina
Dibekacina
Kanendomicina
Sisomicina
Netilmicina
Neomicina
Paromomicina
Tetracicline
Tetraciclina
Ossitetraciclina
Clortetraciclina
Demetil-clortetraciclina
Doxiciclina
Minociclina
Rolitetraciclina
Macrolidi
Lincosamidi
Chinoloni
Glicopeptidi
Eritromicina
Spiramicina
Josamicina
Miocamicina
Roxitromicina
Azitromicina
Claritromicina
Diritromicina
Fluritromicina
Lincomicina
Clindamicina
Acido nalidixico
Acido pipemidico
Norfoloxacin
Enoxacin
Ofloxacin
Pefloxacin
Ciprofloxacin
Sparfloxacin
Fleroxacin
Grepafloxacin
Levofloxacin
Lomefloxacin
Moxifloxacin
Vancomicina
Teicoplanina
Vari
Cloramfenicolo
Tiamfenicolo
Rifamicina
Rifampicina
Fosfomicina
Metronidazolo
Cotrimossazolo
Acido fusico
Colistin
Effetto post antibiotico
L'effetto post-antibiotico (EPA o, in inglese, PAE, cioè post antibiotic effect)
rappresenta, in farmacologia, il tempo in cui nonostante sia finita la cura
antibiotica (e l'antibiotico ha quindi raggiunto una dose inferiore
alla concentrazione minima inibitoria) viene ancora esercitato un effetto inibitorio
sulla crescita dei batteri. Questo effetto è dovuto, in vitro, al recupero delle strutture
cellulari danneggiate dall'antibiotico, alla sintesi di nuovi enzimi e alla presenza
residua di un po' di antibiotico nell'ambiente attorno al batterio; in vivo, a questi tre
fattori se ne aggiunge un quarto, che consiste nella crescita del numero di leucociti
durante il periodo di azione dell'antibiotico (o PALE: post antibiotic leukocyte
enhancement). Per questo, in vitro il PAE è minore che in vivo. Per misurare il PAE
si applica la formula T-C, dove T rappresenta il tempo necessario perché una
popolazione batterica dopo una terapia antibiotica aumenti di un decimo e C
rappresenta lo stesso tempo in una popolazione batterica non sottoposta
preventivamente ad una terapia antibiotica. Il PAE è considerato efficace se in
vitro è maggiore a un'ora e mezza come quello dei fluorochinoloni o
degli aminoglicosidi. La penicillina invece ha un PAE praticamente inesistente.
USALI CON INTELIGENZA