Transcript ORMONI STEROIDEI - Università degli Studi di Roma Tor Vergata

E’ insieme al sistema nervoso e al sistema
immune, un sistema di comunicazione tra le
cellule e gli organi.
Esso controlla le funzioni essenziali per la
sopravvivenza , la crescita e la riproduzione.
Ipofisi: GH, PRL, TSH, ACTH, FSH, LH, MSH, ADH, Ossitocina
TIroide: T3, T4, calcitonina
Surreni : aldosterone, cortisolo, adrenalina, noradrenalina
Ovaie: estrogeni, progesterone
Testicoli: testosterone
Pancreas endocrino: glucagone, insulina, somatostatina
Mammella
Le cellule sono organizzate in organi specifici, le
ghiandole endocrine, o localizzate all’interno di
organi non endocrini, costituendo il sistema
endocrino
Il sistema
endocrino comunica
specifiche molecole definite ORMONI
attraverso
Una sostanza che
prodotta da una cellula
endocrina viene rilasciata nel circolo sanguigno ed
evoca risposte funzionali in cellule distanti dalla sua
sede di produzione
Sono i messaggeri chimici della endocrinologia,
definiti
come
molecole
endogene
che
trasferiscono
l’informazione
all’interno
dell’organismo mediante comunicazioni sia
extracellulari che intracellulari
Un singolo ormone può espletare il suo compito in più
sedi, e compiti diversi in sedi differenti, persino compiti
opposti.
Gli organi endocrini sono localizzati in sedi distanti
dal punto in cui servono gli ormoni prodotti.
La produzione e liberazione di ogni ormone dipende da
fattori stimolanti o inibenti e dalla concentrazione stessa
dell’ormone, con un meccanismo molto utilizzato
nell’organismo, che prende il nome di Feedback.
La sintesi e la secrezione dell’ormone
Il suo trasporto nel circolo sanguigno e la
destinazione nei tessuti bersaglio
I recettori ormonali che riconoscendo
l’ormone permettono di trasdurre il
messaggio nelle cellule bersaglio
Nella definizione classica l'ormone è una
molecola che viene sintetizzata in un
organo ed è trasportata mediante il
sistema circolatorio per agire su un altro
tessuto definito :
1. Digestione, sete, fame
2. Ematopoiesi
3. Funzione degli organi di senso
4. Pensiero, memoria, attenzione
5. Umore, emotività
6. Comportamento sessuale
7. sonno
Riproduzione
Crescita e Sviluppo
ORMONI
Mantenimento
Ambiente Interno (omeostasi)
Produzione di energia,
Utilizzazione di substrati metabolici
ed immagazzinamento
4.
5.
Gametogenesi
Dimorfismo sessuale
Differenze nell’espressione degli ormoni
sessuali
Pubertà
Menopausa
1.
Età ossea
(Peptidi, Steroidi,
2.
Chiusura dell’epifisi ossee cartilagine
Catecolamine, Ormoni Tiroidei)
3.
Sviluppo del sistema nervoso centrale
Produzione di energia,
Utilizzazione
ed immagazzinamento
1.
2.
Stato anabolico dopo un pasto- Insulina
Stato catabolico digiuno-Glucagone e
ormoni controregolatori
Metabolismo basale
Riproduzione
Crescita e Sviluppo
1.
2.
3.
3.
Il metabolismo è quella parte della scienza dell’endocrinologia
che studia tutti i meccanismi delle reazioni biochimiche
sia anaboliche che cataboliche, all’interno dell’organismo.
Gli ormoni controllano il mantenimento e la regolazione
delle condizioni ottimali di tutti gli organi e apparati anche
in rapporto alle modificazioni ambientali.
Tutti i maggiori sistemi omeostatici, come la pressione
arteriosa, la frequenza cardiaca, il bilancio idroelettrolitico,
l’equilibrio acido base, la temperatura corporea,
la composizione dei tessuti (massa ossea, tessuto
muscolare, tessuto adiposo), sono sotto il controllo ormonale.
L’apparato Endocrino, Quale Sistema Di Comunicazione
Intersistemico, Intercellulare, Integrato Con Il Sistema
Nervoso E Quello Immunitario, Presiede Al Trasferimento
Di Informazioni Attivando Reazioni Di Tipo Stimolatorio O
Inibitorio, Modulatrici Di Specifiche Funzioni Biologiche
La Reciproca Interconessione Dei Tre Sistemi Di Trasmissione
Di Segnali Garantisce L’adattamento Dell’organismo Al Variare
Dell’ambiente Esogeno Ed Endogeno, Assicurando La Sopravvivenza
E La Conservazione Della Specie
OMEOSTASI : IL MANTENIMENTO DI UNA CONDIZIONE DI
EQUILIBRIO NELL’ORGANISMO PER MEZZO DI MECCANISMI
FISIOLOGICI CORDINATI O MECCANISMI DI FEEDBACK
SISTEMA DI FEEDBACK O DI RETROREGOLAZIONE
Il sistema di feedback consiste in un flusso
bidirezionale continuo di informazioni tra la sede di
produzione dell’ormone e il tessuto bersaglio
Positivo/negativo ( stimolazione o inibizione
dell’azione ormonale)
Lungo/ corto / ultracorto (distanza che intercorre tra
l’ormone e il tessuto bersaglio)
E’ fondamentale per mantenere l’omeostasi e vengono
alterati in molte patologie endocrine
eutiroidismo
- ipotalamo
TRH
+
- ipofisi
TSH
Ipotiroidismo primario ipertiroidismo
ipotalamo
TRH
ipofisi
TSH
ipotalamo
TRH
ipofisi
TSH
+
tiroide
T4 e T3
tiroide
T4 e T3
tiroide
T4 e T3
DIFFERENTI MECCANISMI DI CONTROREGOLAZIONE
CONTROREGOLAZIONE NEGATIVA
CONTROREGOLAZIONE POSITIVA
“Long Loop Feedback”
1. CRH-ACTH-CORTISOLO
2. TRH-TSH-T4-T3
3. LHRH-LH, FSH-ANDROGENI
ESTROGENI
“Short-Loop Feedack”
GHRH(+), SomatostatinaGH→ IGF-I, IGFII
Estradiolo → LH (Fase Follicolare)
Parto e Allattamento → Ossitocina
GLI ORMONI POSSONO AVERE
• azione AUTOCRINA gli ormoni interagiscono con la
stessa cellula che li produce
•azione PARACRINA che si esercita sulle cellule
immediatamente circostanti
•Azione NEUROCRINA gli ormoni vengono prodotti
dai neuroni del sistema nervoso (sinaptica o non
sinaptica)
Cellula Bersaglio
Qualsiasi cellula in cui uno specifico ormone si lega
al proprio recettore determinando o meno una
risposta biochimica o fisiologica.
La risposta della Cellula Bersaglio dipende da
Concentrazione dell'ormone
Prossimità dell'organo bersaglio con la sorgente
Il legame con specifiche proteine di trasporto
Percentuale di trasformazione di un ormone non
attivo nella sua forma attiva
Azione degli ormoni

Agiscono tramite recettori

Interazioni ormone-recettore analoghe a substrato-enzima:


Saturabili

Michaelis-Menten

Altissima affinità (KD=10-6-10-9 M) (è la concentrazione di ormone
necessaria per saturare il 50% dei recettori; minore è la kd, maggiore è
l’affinità del recettore per l’ormone)

Specificità alta ma non assoluta
Non si parla di “inibitori” ma di

Agonisti: analoghi dell’ormone, ne imitano l’attività biologica
 Isoproterenolo (farmaco per asma), imita catecolamine, favorisce il
rilascio dei muscoli bronchiali

Antagonisti: analoghi dell’ormone, ne bloccano l’attività biologica
(competono con l’ormone naturale per il legame al recettore)
 Propranololo (farmaco per cardiopatie), blocca recettori adrenergici nei
vasi sanguigni
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La struttura dell’ormone influenza l’emivita
L'emivita (t1/2) è un
parametro farmacocinetico che indica il
tempo richiesto per ridurre del 50% la
quantità di un farmaco nel plasma o nel
siero (nel sangue):
Amina più breve: pochi minuti
Polipeptidi 4- 40 min
Steroidi e proteine 4-170 min
Ormoni tiroidei giorni
Trasporto ormonale



Una volta secreti gli ormoni possono circolare in
forma libera o legati a proteine di trasporto.
Solo la forma libera è attiva. Questo sistema
permette di ottenere una riserva di ormone
circolante e ne prolunga l’emivita
La maggior parte delle proteine di trasporto
viene sintetizzata a livello epatico
CLASSIFICAZIONE CHIMICA DEGLI ORMONI
Triptofano → Serotonina e Melatonina
Tirosina
Derivati degli amminoacidi
Dopamina
Norepinefrina
Epinefrina
Triiodiotironina
Tiroxina
Acido L-Glutammico → Acido γamminobutirrico
Istidina → Istamina
Peptidi o polipeptidi
Steroidi derivati dal
Colesterolo
Derivati degli acidi
grassi
Thyrotropin-releasing Hormone
Insulin
Growth Hormone
Nerve Growth Factor
Progesterone, Androgeni, Estrogeni,
Corticosteroidi, Vit. D e suoi derivati
Prostaglandine
Leucotrieni
Trombossano
La struttura molecolare degli ormoni ne determina le
caratteristiche funzionali.
Gli ormoni peptidici sono idrosolubili e quindi
circolano liberi nel plasma, senza penetrare
all’interno delle cellule e esplicano I loro effetti dopo
il legame con I recettori localizzati sulla membrana
cellulare.
Gli ormoni steroidei, al contrario, sono liposolubili,
diffondono liberamente all’ interno della cellula ed
esercitano la loro azione dopo il legame con I
recettori localizzati nel nucleo
ORMONI PEPTIDICI
Sono proteine di varie dimensioni e
comprendono I peptidi, I polipeptidi e le
glicoproteine.
CARATTERISTICHE:
Sintesi codificata da più geni
Formazione di più ormoni da un precursore comune
Sintesi in subunità
REGOLAZIONE:
Trascrizione del DNA
Post- trascrizione
Traduzione
La struttura di base è rappresentata dall’
UNITA’ TRASCRIZIONALE
Proteine Leganti il DNA
Sito d’inizio della trascrizione
5’
Silencer
Enhancer
CRE
promoter
Regione regolatoria
3’
TATA
Box
Esone
Introne
AUG
Esone
UGA
UGA
AUG
Regione strutturale
TRASCRIZIONE
NUCLEO
GENE ORMONE POLIPEPTIDICO
RNA NUCLEARE ETEROGENEO
RNA PROCESSING
PRECURSORE PROTEICO ORMONALE
POST
TRANSLATIONAL
PROCESSES
ORMONE PROTEICO
SECREZIONE ORMONALE
EXTRACELLULARE
TRASLAZIONE
CITOPLASMA
RNA MESSAGGERO
SINTESI DEGLI ORMONI PEPTIDICI
RETICOLO ENDOPLASMATICO
CITOPLASMA
RIBOSOMI
NUCLEO
APPARATO
DI GOLGI
hn RNA I
CAPPING & POLYADENYLATION
7meG
An
hn RNA I
RNA SPLICING I
7meG
An
Esone
Introne
RNA SPLICING II
7meG
An
mRNA (trasferito nel citoplasma)
Lo splicing dell’RNA è responsabile della
diversità biologica cioè della possibilità
di formare ormoni differenti a partire dalla
trascrizione di un gene comune.
La sintesi dell’ormone proteico prosegue con la
traduzione dell’RNA, meccanismo con il quale gruppi
di 3 nucleotidi (codoni) vengono tradotti in aa.
L’RNA interagisce nel citoplasma con i ribosomi e
viene letto in ordine grazie all’esistenza di segnali di
inizio e di fine lettura.
Uno speciale tipo di RNA, detto RNA transfer,
consente il legame degli aa all’mRNA e ai ribosomi.
Mentre i ribosomi leggono la sequenza dell’mRNA,
vengono aggiunti aa attraverso le molecole di RNA
transfer.
INIZIO: AUG (METIONINA)
NON SENSE: UGA, UAG, UAA
TRADUZIONE DELL’RNA: gruppi di 3 nucleotidi,
codoni, vengono tradotti in aminoacidi
MODIFICHE POST-TRADUZIONALI:
Tipo covalente
Rimozione di sequenze
Formazione di ponti disolfuro
Glicosilazione
Iodazione
Solfatazione
Acetilazione
Fosforilazione
Non-covalente
Acquisizione di una adeguata struttura tridimensionale
della proteina (chaperonine)
ESEMPIO dell’ INSULINA (pre-pro-insulina)
L’ormone peptidico maturo viene immagazzinato in granuli
di secrezione.
In presenza di stimoli I granuli vengono rilasciati per
esocitosi
SECREZIONE COSTITUTIVA: rapida esocitosi dell’ormone
neosintetizzato
SECREZIONE REGOLATA: formazione di scorte di ormone,
rilasciato in risposta ad uno stimolo
Una volta secreti, gli ormoni peptidici circolano in
forma libera nel plasma
EMIVITA: varia da 3 a 10 min per ADH, PTH, TRH.
50 min per LH, 70-80 min per il TSH fino a 4 ORE
per FSH
Dopo il legame con il recettore di membrana
l’ormone viene internalizzato e diretto verso gli enzimi
degradanti della membrana plasmatica e dei
lisosomi.
DNA
TRASCRIZIONE
Pre-mRNA
mRNA
TRADUZIONE
Pre-ormone
MODIFICHE POST-TRADUZIONALI
ORMONE
ORMONI STEROIDEI:
Sono ormoni caratterizzati dalla presenza del nucleo
steroideo derivato dal colesterolo
5 classi principali di ormoni steroidei:
•Glucocorticoidi (zona fascicolata del surrene)
•Mineralcorticoidi (zona glomerulare del surrene)
•Androgeni ( cellule di Leyding del testicolo, zona
reticolare del surrene, cellule della teca dell’ovaio)
•Estrogeni e progesterone (ovaio)
Derivati del Colecalciferolo (vitamina D) (cute ,rene e
fegato)
Circolano nel plasma legati a proteine di trasporto, ma
solo l’ormone libero ha attività biologica
SINTESI DEGLI ORMONI STEROIDEI
La sintesi degli ormoni steroidei inizia dal precursore comune
E procede con tappe biosintetiche che sono identiche nel
surrene, nell’ovaio e nel testicolo. La distribuzione tessutospecifica degli enzimi della biosintesi steroidea consente la
produzione differenziale degli steroidi nelle tre ghiandole
endocrine.
Il 70% del colesterolo necessario per la biosintesi degli
steroidi deriva dalle LDL.
La steroidogenesi consiste in una serie di tappe enzimatiche
nel reticolo endoplasmatico liscio e nella membrana
mitocondriale interna delle cellule steroidosecernenti.
La prima tappa della steroidogenesi è rappresentata dalla
scissione della catena laterale con trasformazione del
colesterolo in pregnenolone (citocromo P450)
Questa tappa enzimatica controlla la sintesi di tutti gli ormoni
steroidei.
Al contrario degli ormoni peptidici, la secrezione degli
steroidi
non
procede
attraverso
un
loro
immagazzinamento all’interno delle cellule ma segue
immediatamente la loro sintesi.
Circolano nel plasma legati a proteine di trasporto.
La maggiore via di eliminazione degli steroidi e della
vitamina D è attraverso il rene
Ormone
Cortisolo
Testosterone
Vitamina D
Proteine di trasporto
Globulina legante il cortisolo (CBG)
Globulina legante gli steroidi sessuali (SHBG)
Proteina legante la vitamina D (DBP)
Tiroxina e
Globulina legante la tiroxina (TBG), prealbumina (TBPA), alb
Triiodotironina
ORMONI DERIVATI DAGLI AMINOACIDI
Sintesi
Ormoni Tiroidei (T3 e T4) : prodotti dalle cellule follicolari della tiroide,
sono le iodotironine, derivati iodati dell’aa tirosina
Sintesi: sintetizzati all’interno di una macromolecola proteica, la
tireoglobulina, attraverso la iodazione di residui di tirosina. La
biosintesi avviene tramite la captazione dello iodio dal circolo
sanguigno per l’azione del cotrasportatore Na/I, e la sua organificazione
e il legame ai residui di tirosina, tramite la tireoperossidasi.
All’interno della proteina si formano la monoiodotirosina (MIT) e la
diiodotirosina (DIT) dal cui accoppiamento derivano la triiodotironina
(T3) e la tetraiodotironina (T4).
La tireoglobulina viene riversata nel lume dei follicoli tiroidei come
colloide.
Catecolamine (adrenalina e noradrenalina) sono derivati dall’aa tirosina
Secrezione Trasporto E Metabolismo
La secrezione nel circolo plasmatico avviene grazie
alla fagocitosi della colloide in vescicole che si
fondono con i lisosomi , all’interno dei quali la
tireoglobulina subisce la proteolisi con liberazione di
MIT, DIT, T4 e T3 (rapporto 10:1).
T4 e T3 circolano nel plasma legate alle proteine
plasmatiche (TBG, prealbumina, albumina)
Emivita: T4 6-8 giorni, T3 1-3 giorni
Il metabolismo consiste in reazioni di desiodazione,
decarbossilazione e desaminazione (fegato e rene)
Tirosina
Biosintesi delle Catecolamine
( neuroni del SNS, midollare del surrene)
L-DOPA
Secrezione e Metabolismo
Dopamina
Immagazzinate nei granuli cromaffini e
secrete in risposta al rilascio di
acetilcolina
Noradrenalina
Emivita di 20 secondi
(Esclusivamente nella
midollare del surrene)
Adrenalina
Vengono inattivate tramite
degradazione (fegato) e il recupero
all’interno delle cellule da cui sono
state secrete
ORMONI DERIVATI dagli ACIDI GRASSI POLIINSATURI
Eicosanoidi:
Sono molecole derivanti da un acido grasso
poliinsaturo, l’acido eicosanoico
4 gruppi:
Prostaglandine, prostacicline, trombossani e i
leucotrieni
Non vengono immagazzinati nelle cellule, ma sono
immediatamente secreti.
Emivita di pochi secondi e vengono degradati da
enzimi tissutali.
Qualsiasi cellula in cui uno specifico ormone
si lega al proprio recettore determinando o
meno una risposta biochimica o fisiologica
CONCETTO DI
CELLULA BERSAGLIO
la risposta di una cellula bersaglio e’
determinata dallo stato di differenziazione
di una cellula ed una cellula puo’ avere
parecchie risposte ad un singolo ormone
La capacità di riconoscimento selettivo è garantita dalla
presenza nelle cellule bersaglio di strutture di ricezione
specializzate:
mediano le azioni
che legano gli ormoni e ne
RECETTORI ORMONALI:
La Cellula Bersaglio E’ Anche Definita Dalla
Capacita’ Di Legare Specificamente Un Ormone
Per Mezzo Di Un Recettore.
Questo E’ Molto Importante Poiche’
Le
Concentrazioni Degli Ormoni Sono Molto Basse
nell’ordine Di 10-15 A 10-9, Comparate Con Quelle
Di Altre Molecole Circolanti.
I RECETTORI POSSONO ESSERE SUDDIVISI IN
• RECETTORI DELLA MEMBRANA
CITOPLASMATICA (peptide)
•
RECETTORI INTRACELLULARI O NUCLEARI
(steroidi, iodotironine)
SONO CARATTERIZZATI DA DUE DOMINI
FUNZIONALI:
1) DI RICONOSCIMENTO
2) DI ACCOPPIAMENTO.
IL PRIMO LEGA L’ORMONE, MENTRE IL SECONDO
GENERA IL SEGNALE CHE LEGA L’ORMONE AD
UNA FUNZIONE INTRACELLULARE
• Ormoni Tiroidei
• Ormoni Steroidei
• Vitamina D
T4
GENE
TRE
T3
T3
T3
Recettore T3
(c-erbA)
T3
mRNA
T4
proteina
I tessuti bersaglio che rispondono ad un determinato ormone sono
quelli che contengono i recettori specifici per quell’ormone.
http://ilpopolodelcielo.altervista.org
L’unione tra l’ormone ed il suo recettore attiva l’adenilato - ciclasi,
un enzima presente normalmente sulla membrana cellulare nei pres
del recettore.
L’adenilato – ciclasi attivato catalizza una reazione che trasforma
rapidamente nella cellula l’adenosintrifosfato (ATP) in
adenosinmonofosfato ciclico (AMPc), il “secondo messaggero”
intracellulare.
L’AMP ciclico produce i suoi effetti mediante l’attivazione di
enzimi noti come proteinchinasi AMPc - dipendenti.
Le proteine fosforilate danno il via alle diverse reazioni
chimiche di cui è capace la cellula. L’effetto dipende quindi
dal tipo di cellula – bersaglio e pertanto può essere
diverso: ad esempio si può attivare la formazione di nuove
molecole glicidiche (gluconeogenesi) oppure la sintesi di
proteine, la distruzione di lipidi e così via.
Fino a che l’ormone e l’AMPc sono in azione la cellula continua ad essere
stimolata. Gli effetti biologici dovuti allo stimolo ormonale cessano quando
l’ormone viene demolito e quando l’AMPc intracellulare viene distrutto da un
enzima apposito. In questo modo si interrompe il flusso di informazioni che
aveva modificato l’attività della cellula bersaglio e di conseguenza la cellula
ritorna alle sue normali attività. Gli elementi chiave: l’ormone, che viene
considerato il “primo messaggero” extracellulare delle nuove informazioni per la
cellula bersaglio, e l’AMPc che è il “secondo messaggero” intracellulare che
trasferisce il segnale alle molecole nel citoplasma.
Confrontando le modalità di azione dei due tipi di ormone, è da notare che
gli ormoni peptidici inducono effetti rimanendo all’esterno della cellula,
perciò è necessaria l’azione dei “secondi messaggeri” per trasferire lo
stimolo ormonale all’interno; gli ormoni steroidei, invece, entrano nella
cellula e non hanno bisogno di altri messaggeri per indurre gli effetti
biologici.
Gli ormoni steroidei fanno produrre nuove proteine attraverso l’attivazione
della sintesi proteica, che implica un meccanismo piuttosto complesso.
Rispetto agli ormoni proteici hanno effetti più lenti, ma più duraturi nel
tempo. In genere le funzioni controllate dagli ormoni steroidei si
mantengono per lungo tempo, come ad esempio nel caso degli ormoni
sessuali, che regolano la fisiologia dell’apparato riproduttore.
La concentrazione di un ormone nel sangue può aumentare o diminuire per due
fattori. Uno di questi, ovviamente, è la quantità di secrezione dell’ormone, l’altro
è la velocità di rimozione dell’ormone dal sangue, cioè il valore della clearance
metabolica, da cui dipende l’emivita di un ormone. L’emivita e la clearance
metabolica sono inversamente proporzionali.
Gli ormoni vengono rimossi dal plasma in diversi modi, tra cui la distruzione
metabolica da parte dei tessuti, l’escrezione da parte del fegato nella bile e
l’escrezione da parte dei reni nell’urina.
Gli ormoni catecolaminici e di natura peptidica sono
idrosolubili e possono pertanto circolare liberamente nel
sangue dove però restano per un tempo alquanto breve. Essi
vengono infatti degradati o direttamente nel sangue da
enzimi in esso presenti, oppure vengono rapidamente escreti
a livello renale ed epatico. Un esempio è rappresentato
dall’angiotensina II, che resta in circolo per meno di un
minuto. Gli ormoni legati alle proteine vengono allontanati dal
plasma a velocità molto più basse e possono restare in
circolo per diverse ore e perfino per giorni. L’emivita nel
sangue degli steroidi surrenali va da 20 a 100 minuti, mentre
quella degli ormoni tiroidei legati a proteine può variare tra 1
e 6 giorni. Il 90 % o più degli ormoni steroidei e tiroidei è
presente nel sangue legato a proteine plasmatiche. La forma
libera degli ormoni (1-10%) è la sola in grado di svolgere
un’azione biologica.
PROPRIETA’ DEI RECETTORI CHE REGOLANO IL
LEGAME DELL’ORMONE
1. Affinità: definisce il legame preferenziale con
uno specifico ormone in maniera stabile e
reversibile
2. Specificità: è la capacità di riconoscere un
solo ormone o più ormoni dotati delle stesse
proprietà funzionali
3. Saturabilità: indica la capacità di legare
l’ormone fino ad un massimo che corrisponde
all’occupazione di tutti I recettori
4. Capacità di trasduzione: è la capacità del
recettore di evocare risposte specifiche a
livello delle cellule bersaglio
DIFFERENZE FRA RECETTORI E PROTEINE DI TRASPORTO
Caratteristiche
Recettori
Proteine di Trasporto
Plasmatico
Concentrazione
Molto basse
Molto alte
Affinità di legame
Molto alte
Basse
Specificità di legame Alte
Basse
Saturabilità a
concentrazioni
fisiologiche
Si
No
Reversibilità di
legame
Si
Si
Trasduzione del
segnale
Si
No
Recettori ormonali


Di superficie o Di
membrana per ormoni
idrosolubili
Intracellulari o Nucleari
per ormoni liposolubili
(steroidei e tiroidei)
I recettori di membrana possono essere classificati a
seconda del meccanismo mediante il quale
svolgono la loro funzione in 4 sottoclassi:
1. Recettori tirosino-chinasici (insulina)
2. Recettori guanilato ciclasici
3. Recettori accoppiati alle G proteins
(glucagone)
4. Recettori citochinici
Trasduzione del segnale
Ormoni non steroidei e non tiroidei
Ormone
1° messaggero
Recettore
Trasduttore
Effettore
Proteina G
2° messaggero
EFFETTI
Prototipo di recettore associato a una proteina G
•Attivato da adrenalina
•7 segmenti transmembrana
Anche gli ormoni che agiscono mediante recettori di
membrana possono modulare la trascrizione dei geni, come
avviene per gli ormoni che agiscono attraverso I recettori
nucleari
I recettori nucleari : gli ormoni liposolubili
come gli steroidi, gli ormoni tiroidei, I derivati del
colecalciferolo e dell’acido retinoico,attraversano la
membrana cellulare e esercitano I loro effetti dopo
essersi legati al recettore presente nello spazio
intracellulare. Il complesso ormone-recettore
riconosce all’interno del nucleo specifiche
sequenze di DNA regolando la trascrizione di geni
specifici e la loro traduzione in RNA messaggero e
proteine.
Famiglia dei recettori per gli ormoni steroidei
Famiglia dei recettori per gli ormoni tiroidei
Famiglia dei recettori per gli ormoni
steroidei (legati alle HSP)
Sono fosfoproteine ed hanno struttura diversa a
seconda dell’ormone che legano.
Sono organizzati in domini dotati di diverse
proprietà funzionali.
Regione aminoterminale: dominio di
transattivazione che partecipa alla regolazione
genica
Porzione carbossiterminale: dominio deputato al
legame con l’ormone con I residui che legano le
proteine da shock termico
Porzione centrale: dominio che si lega al DNA
(zinc finger)
Famiglia dei recettori per gli ormoni tiroidei
Si trovano nel nucleo direttamente legati alla cromatina
E non sono legati alle proteine da shock termico (hsp)
Trasduzione del segnale
Ormoni steroidei e tiroidei
Ormone tiroideo
Ormone steroideo
Recettore dell’ormone steroideo
Recettore dell’ormone
tiroideo
DNA
Nucleo
Gli ormoni interagendo con I recettori localizzati a
livello dei tessuti bersaglio evocano risposte
multiple e specifiche
Regolano le attività enzimatiche
L’espressione genica
Sintesi delle proteine
Le modalità attraverso cui viene modificato il numero di
recettori ormonali nelle cellule bersaglio sono
la down-regulation, la up-regulation e il priming
Regolazione del recettore ormonale




I recettori possono essere up o down regolati
Up regulation: aumento del numero di recettori
La down regulation consiste nella riduzione del
numero recettoriale in seguito a prolungata
esposizione ormonale (desensibilizzazione)
Priming l’espressione del recettore di un ormone è
controllata da un altro ormone ( estrogeni che
inducono la sintesi del recettore del progesterone
nei tessuti bersaglio)
Controllo della secrezione ormonale

Meccanismi di controllo multipli (ormonali,
neurali, nutrizionali, ambientali) che
regolano la secrezione basale (costitutiva) o
stimolata (picchi)

La secrezione pulsatile e periodica è critica
per il mantenimento di una normale
funzione endocrina
1. Controllo neurale

I neurotrasmettitori controllano
direttamente la secrezione ormonale

Il sistema simpatico e parasimpatico ha un
ruolo importante anche nella regolazione
ormonale periferica (insulina e glucagone
nel pancreas)

Midollare surrene
Azione diretta ormoni su SNC ( tiroide,
insulina)

2. Controllo ormonale

Un ormone secreto da un organo endocrino è
frequentemente sotto il controllo di un altro ormone

Quando il controllo è di tipo stimolatorio si parla di
ormone tropinico

Gli ormoni possono anche sopprimere la secrezione di
un altro ormone

L’inibizione riveste un ruolo chiave nel feed back
negativo
3. Regolazione da parte di ioni o
nutrienti

I livelli plasmatici di nutrienti o ioni possono
regolare la secrezione ormonale (es livelli glicemici
sulla secrezione insulinica o del calcio sul
paratormone)

In molti casi la secrezione di un ormone può essere
regolata da più meccanismi (secrezione di insulina
da livelli plasmatici di glucosio e aa, da impulsi
simpatici e parasimpatici e dagli ormoni)
NH2
LDL
NH2
EGF
NH2 NH2
INSULINA
α
SPAZIO
EXTRACELLULARE
CITOPLAMSA
β
COOH
COOH
COOH
COOH
DBD
TAD 1
NH2
LBD
TAD 2
COOH
TRASLOCAZIONE NUCLEARE
DIMERIZZAZIONE
INTERAZIONE CON Hsp90
CLASSIFICAZIONE DEGLI ORMONI IN BASE
AL LORO MECCANISMO D’AZIONE
GRUPPO I ORMONI
CHE
SI LEGANO A
RECETTORI
INTRACELLULARI
Androgeni
Calcitriolo[1,25(OH)2D3]
Estrogeni
Glucocorticoidi
Mineralcorticoidi
Progestinici
Acido retinoico
Ormoni Tiroidei (Triiodiotironina e Tiroxina)
GRUPPO II
ORMONI
CHE SI LEGANO A
RECETTORI DELLA
MEMBRANA
CITOPLASMATICA
A-Il secondo messaggero è l’adenosina
monofosfato ciclica
Catecolamine α2 β2 Adrenergiche, Ormone
Adrenocorticotropo (ACTH)Angiotensina II,
Ormone Antidiuretico(ADH), Calcitonina,
Gonadotropina corionica, Corticotropin-releasing –
hormone (CRH), Follicle-stimulating-hormone
(FSH), Glucagone, Lipotropina (LPH), Luteinizing
Hormone (LH), Melanocyte-stimulating-Hormone
(MSH), Ormone Paratiroideo (PTH), Somatostatina,
Ormone stimolanteTiroideo (TSH).
B. Il secondo messaggero è la guanosina
monofosfato ciclica
Atriopeptidi, Ossido Nitrico.
C. Il secondo messaggero è il calcio o i
fosfainositidi (o entrambi).
Catecolamine α1Adrenergiche, Acetilcolina
(muscarinica), Angiotensina II, ADH, Epidermal
Growth Factor (EGF), Gonadotrpin-releasinghormone,Pletelet-derived growth factor,
Thyrotropin-releasing hormone.
D. Il secondo messaggero è una chinasi/fosfatasi
cascata
Somatomammotropina corionica, Eritropoietina,
Fibroblast growth factor, Ormone della crescita
(GH), Insulina, Insulin-like growth peptids (IGF-1,
IGF-II), Nerve growth factor, Ossitocina, Prolattina.
CARATTERISTICHE GENERALI DELLE
DIFFERENTI CLASSI ORMONALI
CARATTERISTICHE
TIPO
SOLUBILITA’
PROTEINE DI TRASPORTO
STABILITA’ (T ½)
RECETTORE
MEDIATORI
GRUPPO I
GRUPPO II
IODOTIRONINE
STEROIDEI
POLIPEPTIDI
PROTEINE
CALCITRIOLO
GLICOPROTEINE
CATECOLAMINE
LIPOFILICA
SI
LUNGA
IDROFILICA
NO
CORTA
INTRACELLULARE
DI MEMBRANA
COMPLESSO ORMONE
AMP-c, GMP-C,Ca2+
RECETTORE
DIACILGLICEROLO,
CAASCATTA CHINASICA etc.
Ritmi endocrini
Il nostro organismo è condizionato e regolato dai
principali ormoni che seguono un determinato
andamento durante l'arco dell'intera giornata, tutto ciò
per mantenere una condizione di equilibrio interno,
indipendentemente dalle modificazioni che avvengono
all'esterno. Gli ormoni presenti nel nostro organismo
hanno una concentrazione nel sangue che è
caratterizzata da diverse fasi identificabili come:
Fase crescente
Fase di picco massimo
Fase decrescente
Fase di picco minimo
Il sistema endocrino è regolato con oscillazioni temporali variabili
(da pochi minuti a 1 anno) delle secrezioni ormonali. Le variazioni
regolari nel tempo sono definite ritmi e possono essere
rappresentate con un modello matematico sinusoidale, che
consente di quantificare i ritmi biologici utilizzando 5 parametri:
il periodo
l’ampiezza
lo zenith
il nadir
il mesor
Il periodo di un ritmo è l’intervallo di tempo che intercorre tra 2
episodi identici nel corso della variazione ed è quindi una misura
della frequenza delle variazioni dei livelli ormonali.
A seconda della lunghezza del periodo i ritmi si dividono in
ultradiani, circadiani e infradiani.
Il ritmo ultradiano ha una durata inferiore alle 20 ore ed è
caratteristico degli ormoni ipofisari, che presentano
oscillazioni episodiche della secrezione ad intervalli di 1-4 ore;
il ritmo circadiano, con una durata compresa tra 20 e 28 ore,
si verifica nella secrezione della maggior parte degli ormoni;
il ritmo infradiano presenta una durata superiore alle 28 ore
ed è tipico della secrezione delle gonadotropine durante il
ciclo mestruale.
L’ampiezza del ritmo viene definita come la differenza tra il
valore massimo e quello minimo. L’acrofase o zenith di un
ritmo corrisponde al massimo dell’oscillazione, cioè al picco di
secrezione, mentre il nadir corrisponde al minimo, cioè al
valore più basso della concentrazione dell’ormone. Il mesor
(midline estimating statistic of rhythm) corrisponde alla media
aritmetica dei valori dell’ormone.
I ritmi endocrini, e più in generale i ritmi biologici, sono necessari
per il mantenimento dell’omeostasi e sono espressione delle
capacità adattative dell’organismo alle variazioni ambientali (ciclo
buio-luce) e alle esigenze fisiologiche (ciclo sonno-veglia),
rappresentando una sorta di orologio interno che regola la
sequenza temporale degli eventi fisiologici. In condizioni
patologiche i ritmi endocrini, essenziali per la normale funzione
della maggior parte degli ormoni, sono invece alterati. Queste
alterazioni sono importanti dal punto di vista clinico e diagnostico
perché permettono la corretta interpretazione delle variazioni
temporali dei valori ormonali.
Ad esempio,
la secrezione di ACTH e di cortisolo è caratterizzata da un
ritmo circadiano, con valori massimi al mattino che si riducono
gradualmente durante il resto del giorno raggiungendo livelli
minimi nella notte; la perdita della ritmicità circadiana della
secrezione di cortisolo è un indice di ipercortisolismo più
importante di un singolo valore ormonale. La conoscenza del
ritmo ormonale è rilevante anche dal punto di vista
terapeutico; infatti, nella terapia di un paziente con insuffi
cienza surrenale, la dose sostitutiva di cortisone deve essere
somministrata rispettando il ritmo fisiologico dell’ormone, cioè
2/3 al mattino e 1/3 al pomeriggio. Al contrario, se si desidera
ottenere la soppressione dell’asse ipofisi-surrene, la dose di
corticosteroidi deve essere somministrata alla sera, prima
dell’incremento circadiano dell’ACTH
Picchi ormonali circadiani strettamente correlati con l’esercizio
fisico:
Gli ormoni prodotti dal nostro organismo hanno dei ritmi
ben precisi. Vengono cioè secreti in alcuni momenti della
giornata piuttosto che in altri e in alcuni mesi dell’anno la
loro secrezione e aumentata rispetto ad altri.
I cicli ormonali vengono distinti in base
all’estensione del ciclo in questione:
1.
ore
2.
3.
4.
5.
ultradiano – per un periodo inferiore alle 20
circadiano – interno alle 24 ore
circasettani – per sette giorni
circatrigentani o circamensili – per un mese
circannuali – per la durata di un anno.
GH (growth hormon) o Somatotropina: l’ormone della
crescita, ha effetti sulla sintesi proteica, controlla
l’accrescimento di ossa, organi, muscoli, tessuto connettivo e
organi interni ed esercita anche importanti azioni sul
metabolismo lipidico; associa, ad un blando andamento
pulsatile nelle 24 ore, 3 picchi significativi: 2 molto alti
rispettivamente un’ora e quattro ore dopo essersi addormentati,
ed uno più basso al mattino presto.
TESTOSTERONE: ormone responsabile dell’incremento di
forza e di massa muscolare scheletrica, dell’aggressività e delle
caratteristiche sessuali maschili, presenta un picco tra le 06.00
e le 07.00, mentre la sua secrezione minima si ha tra le 16.00 e
le 21.00.
Valori di testosterone libero:
8-48 ng/ml maschio adulto
0,7-3,8 ng/ml donna adulta
CORTISOLO: esercita un’azione antagonista
all’Insulina, stimola il catabolismo proteico a livello
muscolare favorendo la gluconeogenesi epatica; in
condizioni fisiologiche il Cortisolo è secreto con un
ritmo Circadiano tale per cui i suoi livelli plasmatici
risultano massimi tra le 07.00 e le 08.00 del mattino e
minimi tra le 19 e le 24 della sera.
Da quanto esposto, osserviamo come gli ormoni
anabolici presentino un picco durante le ore notturne,
invito a riflettere su quanto importante sia il recupero.
Il periodo del giorno più proficuo per l’allenamento a
scopo “anabolico” va dalle ore 17.00(circa) del
pomeriggio alle 20.00 di sera, ora ideale per
prestazioni di forza massima esplosiva, grazie
anche alla minima secrezione di cortisolo.
Se il nostro scopo è l’ipertrofia muscolare, questi
risultano essere i momenti migliori per affrontare la
seduta
di
allenamento.
Al termine della seduta non ci rimane che fare un
buon pasto, magari a base proteica e con basso
contenuto di carboidrati (ricordando che l’ipoglicemia
induce una maggiore secrezione di GH)
Le malattie endocrine sono dovute a una carenza
o a un eccesso di ormoni
Causa più comune: ipo o iperfunzione della ghiandola
endocrina
La prevalenza delle endocrinopatie varia in rapporto a fattori
Ambientali, genetici e sociali.
Europa/Terzo Mondo: 80% popolazione affetta da gozzo.
Indiani Americani: 50% colpiti da Diabete Mellito.
Malattie endocrine da insufficienza
ormonale




Distruzione o assenza della ghiandola
Autoimmunitaria
Carenze alimentari
Da deficit della sintesi ormonale (difetti
dell’ormonogenesi dovuti a deficit genetici con errori di trascrizione e
di traduzione, e a deficit di attività enzimatica)

Da resistenza ormonale per deficit
recettoriali o post recettoriali (alterazione del recettore
o di un processo post recettoriale. Valori normali o elevati di ormoni
circolanti)

Iatrogene (danno chirurgico, radiante,
Malattie endocrine da eccesso
ormonale




Da iperfunzione della ghiandola primaria
Da iperfunzione primaria da autoanticorpi
stimolanti
Da iperfunzione secondaria da eccesso di
tropine ipofisarie
Da ipersensibilità recettoriale o da
iperproduzione periferica di ormoni
Frequenza Dei Disordini Endocrini
Endocrinopatie più frequenti
Diabete Mellito
Obesità
Tireotossicosi
dislipidemie
Ipotiroidismo
Osteoporosi
Gozzo nodulare non tossico
Malattie dell’Ipofisi
Disordini del surrene
Le endocrinopatie rappresentano la settima causa
di morte nei paesi occidentali, indipendentemente
dall’età e dal sesso.
Le cause più frequenti di morte come le cardiopatie
e l’ictus cerebrale sono spesso complicanze del Diabete
e delle iperlipidemie e sono in rapporto quindi in modo
significativo alle malattie endocrino-metaboliche.