Transcript länk
Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder and
Disruptive Behavior Disorders
in adolescence related to levels of platelet MAO-B and
polymorphisms in two candidate genes
Kerstin Malmberg
Målsättning med studien
Övergripande syftet var att studera symptom på
ADHD och DBD (inkl ODD och CD) hos
ungdomar och samband med kandidatgenerna
5-HTT och MAO-A samt MAO-B aktivitet i
blodplättar
ADHD, Attention-Deficit/Hyperactivity disorder, Uppmärksamhetsstörning
hyperaktivitet/impulsivitet
ODD, Oppositional Defiant Disorder. Trotssyndrom
CD, Conduct Disorder. Uppförandestörning
DBD, Disruptive Behavior Disorders. Utagerande beteendestörning
MAO, Monoaminoxidas
5-HTT, 5-HydroxyTryptamine Transporter
Biologiska markörer för
serotoninsystemet
Två gener som har stor betydelse för serotonin systemet
är:
5-HydroxyTryptamineTransporter Linked-Poylmorphic region
(5-HTT LPR), existerar i tre varianter (polymorfism)
5-HTT LPR ll lång lång Homozygot för lång
5-HTT LPR ss kort kort Homozygot för kort
5-HTT LPR ls lång kort Heterozygot
Monoamine oxidas-A Various Number of Tandem Repeat (MAOA VNTR), existerar i två varianter (polymorfism)
Repetitioner mindre än eller lika med 3 = kort MAO-A VNTR s
Repetitioner 4 och mer = lång MAO-A VNTR l
Monoamine oxidas B
MAO-B kan mätas i blodplättar och är där en markör för
monoamine systemet i Centrala Nerv Systemet (CNS)
Korta allelen är involverad i:
Affektiva störningar och alkoholberoende
Sämre svar på SSRI
Lägre nivåer av 5-HTmetaboliter hos människa och
primater
Högre poäng på ”neurotisk” läggning
Starkare amygdala respons för situationer med
rädsla och olika stimuli
Kerstin Malmberg
2015-04-13
4
MAO
Är involverad i signalsubstanserna dopamin, serotonin och
noradrenalin
MAO-A
Lokaliserad på X kromosomen
Låg MAO-A aktivitet är associerad med
avvikande beteende-fenotyper (Brunner at al 1993, Cases et al 1995,
Caspi 2002): Antisocial personlighet, impulsivitet, aggression
MAO-B
Låg MAO-B aktivitet i trombocyter har blivit associerad med
Impulsivitet, Aggressivitet, Sensationssökande, Undviker enformighet,
Markör för endofenotyp associerad med typ II alkoholism
2015-04-13
5
Insamlingsprocedur
271 twin pairs living in Stockholm area
156 (312 individuals) twin pairs
accepted a clinical investigation
and assessment
115 twin pairs
didn’t want to participate (67 families)
or didn’t answer letter or
phone (48 families)
female =177 male= 135
Mean age 16 year (14.5 – 17.10 years) )
247 individuals complete data with blood test
female= 142 male=105
Sample of genetic association analyses
female=105
Kerstin Malmberg
male=92
2015-04-13
6
Metod
Bedömning och undersökning som
inkluderade:
Intervju med Kiddie-Sads-Present and Lifetime
version
(K-SADS-PL) med varje tvilling och minst en
förälder
K-SADS-PL är en semistrukturerad diagnostisk intervju
metod för att bedöma aktuell och tidigare episod av
psykopatologi hos barn och ungdomar enligt DSM-IV-TR
kriterier och består av en screening intervju och
supplement
Blodprov
Kandidatgener
MAO-B i blodplättar
Diagnostik av ADHD subtyper, ODD
och CD enligt K-SADS-PL
1. Dimensionell skala; symptomen adderades för
diagnoserna
2. Kliniska diagnoser när symptomet var säkert dvs
”Tröskelvärdet”
3. Subkliniska diagnoser när symptomet var säkert och
ibland dvs ”Tröskel” och ”Under tröskel” tillsammans
2015-04-13
8
Subkliniska diagnoser och dimensionella mått på
ADHD/DBD och samband med MAO-B aktivitet i
blodplättar hos flickor
Subklinisk diagnos DBD (ODD eller CD) och MAO-A
genotyp hos pojkar
Boys with the long MAO-A allele
Boys with the short MAO-A allele
With subthreshold diagnosis for ODD or CD
With subthreshold diagnosis for ODD or CD
13%
34%
p=0.021*
Without diagnosis
Without diagnosis
66%
87%
Subklinisk diagnos CD och 5-HTT LPR genotype hos
pojkar
5-HTT genotype LL (long long) allele in boys
5HTT genotype LS (long short) allele in boys
With subthreshold diagnosis for CD
With subthreshold diagnosis for CD
2%
19%
p=0.035*
Without diagnosis
Without diagnosis
98%
81%
2015-04-13
11
ADHD symptom och samband med kort 5-HTT LPR
eller kort MAO-A VNTR genotyp i kombination med hög
aktivitet av MAO-B i blodplättar hos pojkar
Subklinisk ADHD-kombinerad typ och symptom
i K-SADS-PL screening intervju
Subklinisk DBD och symptom i K-SADS-PL
screening intervju
Subklinisk ADHD/DBD och K-SADS-PL fördjupad intervju om
rökning och alkohol
Symptom enligt K-SADS-PL screening intervju
och MAO-B aktivitet i blodplättar samt 5-HTT-genotyper
Konklusion 1
Serotoninsystemet har samband med symptom på ADHD/DBD
Hos flickor :
Låg aktivitet av MAO-B i blodplättar och symptom på ODD och DBD
Hos pojkar
Hemizygositet för den korta MAO-A VNTR allelen och symptom på CD.
Heterozygositet för 5-HTT LPR genotyp och symptom på CD.
Hög aktivitet av MAO-B i blodplättar i kombination med den korta allelen av 5-HTT
genotypen eller den korta MAO-A genotypen och symptom på ADHD
Serotoninsystemet har samband med flera andra symptom
Låg aktivitet av MAO-B i blodplättar och symptomen
“Irritablitet och vrede”, “Rädd att anknytningsobjektet ska skadas” och “Regelbrytare”
Homozygositet för den långa allelen 5-HTT LPR och symptomen
“Irritablitet och vrede”, “Brist på intresse och motivation”, “Rädd att vara ensam hemma
“och “Provat Cannabis”
Heterozygositet för 5-HTT-LPR och symptomet
“Impulsivitet”
Konklusion 2
En bred klinisk bedömning med en fördjupad anamnes och
bedömning behövs för ungdomar med preliminär diagnos på
ADHD/DBD
Subkliniska diagnoser på ADHD/DBD har ett samband med
Flera andra psykiatriska/psykologiska symptom
Rökning och hög konsumtion av alkohol
18
Tack till alla medarbetare
•
Jan-Olov Larsson, Docent Karolinska Institutet
•
Lars Oreland, Professor Uppsala Universitet
•
Paul Lichtenstein, Professor Karolinska Institutet
•
Hanna-Linn Wargelius, Med dr Uppsala Universitet
•
Tobias Edbom, Med dr Karolinska Institutet
Kerstin Malmberg
13 april 2015
19