Transcript länk

Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder and
Disruptive Behavior Disorders
in adolescence related to levels of platelet MAO-B and
polymorphisms in two candidate genes
Kerstin Malmberg
Målsättning med studien
 Övergripande syftet var att studera symptom på
ADHD och DBD (inkl ODD och CD) hos
ungdomar och samband med kandidatgenerna
5-HTT och MAO-A samt MAO-B aktivitet i
blodplättar
ADHD, Attention-Deficit/Hyperactivity disorder, Uppmärksamhetsstörning
hyperaktivitet/impulsivitet
ODD, Oppositional Defiant Disorder. Trotssyndrom
CD, Conduct Disorder. Uppförandestörning
DBD, Disruptive Behavior Disorders. Utagerande beteendestörning
MAO, Monoaminoxidas
5-HTT, 5-HydroxyTryptamine Transporter
Biologiska markörer för
serotoninsystemet
 Två gener som har stor betydelse för serotonin systemet
är:
 5-HydroxyTryptamineTransporter Linked-Poylmorphic region
(5-HTT LPR), existerar i tre varianter (polymorfism)
 5-HTT LPR ll lång lång Homozygot för lång
 5-HTT LPR ss kort kort Homozygot för kort
 5-HTT LPR ls lång kort Heterozygot
 Monoamine oxidas-A Various Number of Tandem Repeat (MAOA VNTR), existerar i två varianter (polymorfism)
 Repetitioner mindre än eller lika med 3 = kort MAO-A VNTR s
 Repetitioner 4 och mer = lång MAO-A VNTR l
 Monoamine oxidas B
 MAO-B kan mätas i blodplättar och är där en markör för
monoamine systemet i Centrala Nerv Systemet (CNS)
Korta allelen är involverad i:
 Affektiva störningar och alkoholberoende
 Sämre svar på SSRI
 Lägre nivåer av 5-HTmetaboliter hos människa och
primater
 Högre poäng på ”neurotisk” läggning
 Starkare amygdala respons för situationer med
rädsla och olika stimuli
Kerstin Malmberg
2015-04-13
4
MAO
 Är involverad i signalsubstanserna dopamin, serotonin och
noradrenalin
 MAO-A
 Lokaliserad på X kromosomen
 Låg MAO-A aktivitet är associerad med
 avvikande beteende-fenotyper (Brunner at al 1993, Cases et al 1995,
Caspi 2002): Antisocial personlighet, impulsivitet, aggression
 MAO-B
 Låg MAO-B aktivitet i trombocyter har blivit associerad med
 Impulsivitet, Aggressivitet, Sensationssökande, Undviker enformighet,
Markör för endofenotyp associerad med typ II alkoholism
2015-04-13
5
Insamlingsprocedur
271 twin pairs living in Stockholm area
156 (312 individuals) twin pairs
accepted a clinical investigation
and assessment
115 twin pairs
didn’t want to participate (67 families)
or didn’t answer letter or
phone (48 families)
female =177 male= 135
Mean age 16 year (14.5 – 17.10 years) )
247 individuals complete data with blood test
female= 142 male=105
Sample of genetic association analyses
female=105
Kerstin Malmberg
male=92
2015-04-13
6
Metod
 Bedömning och undersökning som
inkluderade:
Intervju med Kiddie-Sads-Present and Lifetime
version
(K-SADS-PL) med varje tvilling och minst en
förälder
 K-SADS-PL är en semistrukturerad diagnostisk intervju
metod för att bedöma aktuell och tidigare episod av
psykopatologi hos barn och ungdomar enligt DSM-IV-TR
kriterier och består av en screening intervju och
supplement
Blodprov
 Kandidatgener
 MAO-B i blodplättar
Diagnostik av ADHD subtyper, ODD
och CD enligt K-SADS-PL
1. Dimensionell skala; symptomen adderades för
diagnoserna
2. Kliniska diagnoser när symptomet var säkert dvs
”Tröskelvärdet”
3. Subkliniska diagnoser när symptomet var säkert och
ibland dvs ”Tröskel” och ”Under tröskel” tillsammans
2015-04-13
8
Subkliniska diagnoser och dimensionella mått på
ADHD/DBD och samband med MAO-B aktivitet i
blodplättar hos flickor
Subklinisk diagnos DBD (ODD eller CD) och MAO-A
genotyp hos pojkar
Boys with the long MAO-A allele
Boys with the short MAO-A allele
With subthreshold diagnosis for ODD or CD
With subthreshold diagnosis for ODD or CD
13%
34%
p=0.021*
Without diagnosis
Without diagnosis
66%
87%
Subklinisk diagnos CD och 5-HTT LPR genotype hos
pojkar
5-HTT genotype LL (long long) allele in boys
5HTT genotype LS (long short) allele in boys
With subthreshold diagnosis for CD
With subthreshold diagnosis for CD
2%
19%
p=0.035*
Without diagnosis
Without diagnosis
98%
81%
2015-04-13
11
ADHD symptom och samband med kort 5-HTT LPR
eller kort MAO-A VNTR genotyp i kombination med hög
aktivitet av MAO-B i blodplättar hos pojkar
Subklinisk ADHD-kombinerad typ och symptom
i K-SADS-PL screening intervju
Subklinisk DBD och symptom i K-SADS-PL
screening intervju
Subklinisk ADHD/DBD och K-SADS-PL fördjupad intervju om
rökning och alkohol
Symptom enligt K-SADS-PL screening intervju
och MAO-B aktivitet i blodplättar samt 5-HTT-genotyper
Konklusion 1

Serotoninsystemet har samband med symptom på ADHD/DBD
 Hos flickor :
 Låg aktivitet av MAO-B i blodplättar och symptom på ODD och DBD
 Hos pojkar
 Hemizygositet för den korta MAO-A VNTR allelen och symptom på CD.
 Heterozygositet för 5-HTT LPR genotyp och symptom på CD.
 Hög aktivitet av MAO-B i blodplättar i kombination med den korta allelen av 5-HTT
genotypen eller den korta MAO-A genotypen och symptom på ADHD

Serotoninsystemet har samband med flera andra symptom
 Låg aktivitet av MAO-B i blodplättar och symptomen
 “Irritablitet och vrede”, “Rädd att anknytningsobjektet ska skadas” och “Regelbrytare”
 Homozygositet för den långa allelen 5-HTT LPR och symptomen
 “Irritablitet och vrede”, “Brist på intresse och motivation”, “Rädd att vara ensam hemma
“och “Provat Cannabis”
 Heterozygositet för 5-HTT-LPR och symptomet
 “Impulsivitet”
Konklusion 2
 En bred klinisk bedömning med en fördjupad anamnes och
bedömning behövs för ungdomar med preliminär diagnos på
ADHD/DBD
 Subkliniska diagnoser på ADHD/DBD har ett samband med
 Flera andra psykiatriska/psykologiska symptom
 Rökning och hög konsumtion av alkohol
18
Tack till alla medarbetare
•
Jan-Olov Larsson, Docent Karolinska Institutet
•
Lars Oreland, Professor Uppsala Universitet
•
Paul Lichtenstein, Professor Karolinska Institutet
•
Hanna-Linn Wargelius, Med dr Uppsala Universitet
•
Tobias Edbom, Med dr Karolinska Institutet
Kerstin Malmberg
13 april 2015
19