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Mecanismos de Evasión
Parasitaria
Mecanismos de Evasión Parasitaria
 Los parásitos necesitan tiempo en su hospedero para
poder completar su complejo desarrollo, madurar
sexualmente y reproducirse, y aseguarse la transmisión
que les permita continuar el ciclo biológico.
 Las infecciones crónicas son la regla, por lo tanto los
parásitos necesitan mecanismos de evasión del sistema
inmune y de las defensas del huésped en general para
evitar su eliminación.
 Los parásitos protozoarios y helmintos han desarrollado
mecanismos efectivos para evadir la inmunidad innata y
adaptativa.
1. Reclusión Anatómica
 Algunos protozoarios pueden vivir intracelularmente
replicándose y evadiendo la respuesta inmunológica.
 Plasmodium vive dentro de los eritrocitos que no tienen
núcleo ni expresan moléculas MHC de clase I y II no siendo
reconocidas por CTL CD8 ni por células NK
 Los parásitos del género Leishmania y Trypanosoma cruzi son
capaces de sobrevivir dentro de los macrófagos.
1. Reclusión Anatómica
 Echinococcus granulosus: formación de
la hidátide
 Localización
en
sitios
inmunologicamente
privilegiados:
quistes de Toxoplasma gondii en cerebro
 Larvas L1 de Trichinella spiralis en el
músculo, en miocitos modificados
llamados células nodrizas.
2. Variación Antigénica
•
En Plasmodium, diferentes estadíos expresan antígenos
diferentes.
 Variación antigénica también ocurre en los protozoarios
parásitos extracelulares protozoarios: Trypansoma
brucei rhodosciense, T. gambiense y Giardia lamblia.
 En los Tripanosomas africanos, la variación antigénica
de la glicoproteína variable de superficie (VSG) se
produce por recombinación a nivel del ADN.
2. Variación Antigénica
Trypanosomas africanos
2. Variación Antigénica
Trypanosomas africanos
Glicoconjugados de superficie en
Trypanosoma brucei
Schematic representation of the major surface glycoconjugates of procyclic and meta-cyclic Trypanosoma brucei. VSG (variant
surface glycoprotein) is the major component of the metacyclic form, and each molecule consists of two GPI-anchored Nglycosylated monomers. (Shaded ovals) Protein component. The surface of the procyclic form is densely covered with procyclins.
These are GPI-anchored polypeptides with polyanionic repeat domains. The anchor structures are detailed below the schematic.
2. Variación Antigénica
Trypanosomas africanos
 Durante la infección el huésped genera una respuesta
de anticuerpos específicos contra la VSG que es
protectiva y puede eliminar aquellos parásitos
expresando dicho antígeno.
 En una población parasitaria, un pequeño porcentage de
parásitos seleccionará en una bilblioteca de genes una
variante de la VSG entre unas 100 posibles que resultará
en la evasión de la respuesta inmune previamente
generadas y la expansión clonal del parásito
2. Variación Antigénica
Trypanosomas africanos
Trypanosomas africanos sufriendo variación antigénica. Se observan dos
poblaciones distintas en cuanto a la VSG. La reconocida por los Ac del
huésped (verde) y un trypomastigota que presenta una VSG diferente
(flourescencia roja) que se encuentra así un paso por delante de la
respuesta humoral.
2. Variación Antigénica
Trypanosomas africanos
Curso de la infección por T. brucei. Se observa aumento y caída en los niveles del
patógeno en sangre relacionados con la respuesta humoral que controla y luego
pierde efectividad frente al cambio en la VSG
2. Variación antigénica
Trypanosomas africanos
 El cambio en la VSG se produce por dos mecanismos.
 A) Intercambio o alteración de un gene activo. La
transcripción tiene lugar en un único cromosoma. La
copia de VSG interna se duplica en casette, y es
translocada al sitio de expresión del telómero
volviéndose activa.
 B) Cambiando el telomero transcripcionalmente activo.
Según este mecanismo, algunos genes de VSG se
expresan sin duplicación ni translocación. En estos
casos el sitio telomérico activo en un cromosoma es
silenciado y un sitio telomérico en otro cromosoma es
activado.
2. Variación antigénica
Trypanosomas africanos
2. Variación Antigénica
Plasmodium- pfEMP1
 El
mecanismo
fue
dilucidado
al
descubrirse una familia diversa de varios
genes codificantes para pfEMP1 (P.
falciparum erythrocyte membrane protein
1) – pfEMP1 se expresa en la superficie
de los GR infectados y juega un rol en la
adhesión de éstas células al endotelio
vascular via CD36 e ICAM-1.
 Durante el curso de la infección, el
huésped produce Ac contra pfEMP1 que
bloquean la adhesión o promueven
respuesta de tipo ADCC.
 Para evitar esta posibilidad pfEMP1 es
variable, sufriendo variación clonal a una
muy alta frecuencia de aprox. 2% por
generación.
Plasmodium- pfEMP1- Interacciones
con células del huésped
3. Inhibición de Citoquinas Críticas
Leishmania
 Los parásitos intracelulares no modifican en forma
significativa la membrana celular de la célula huésped
al insertar algunas moléculas- De esta forma evaden
la respuesta por Ac pero se vuelven susceptibles al
reconocimiento por células T en el contexto de
moléculas del MHC clase I o II.
 Un problema para Leishmania que infecta
macrófagos es el de invadirlos sin activarlos. Los
promastigotas metacíclicos de L. major no inducen la
producción de IL-12, sino que activamente suprimen
la transcripción del gen que codifica la p40 de IL-12.
 Además, estos parásitos son capaces de inhibir la
producción de esta citoquina por células expuestas a
productos microbianos fuertemente inductores de IL12..
3. Inhibición de Citoquinas CríticasLeishmania
3. Inhibición de Citoquinas Críticas
Leishmania
 La inhibición de IL-12 por L. major no está mediada por
IL-10 ya que puede ocurrir en macrófagos derivados de
ratones IL-100/0.
 La supresión de IL-12 es selectiva: macrófagos
expuestos a estímulos microbianos + promastigotas
producen IL-1a y -b, TNF-a, IL-10, y MCP-1 pero no IL12 .
 Dado que la IL-12 es un promotor fisiológico relevante
en la producción de IFN-g, y ya que Leishmania es
altamente susceptible a la destrucción por macrófagos
activados por IFN-g, esta capacidad de suprimir la
producción de IL-12 es una ventaja clara para la
sobrevida del parásito.
4. Inmunoregulación
 Existe evidencia de que algunos protozoarios son
capaces de regular las respuestas T adaptativas
produciendo la supresión de funciones efectoras.
 Un ejemplo de este fenómeno es la demostración de la
inducción de células T regulatorias CD25+ productoras
de IL-10 para prevenir la eliminación del parásito.
5. Camouflage
 Los esquistosomas adquiren una variedad de
moléculas del huésped que despliegan en su
superficie en lo que constituiría alguna forma de
camouflage molecular que explicaría la notoria
incapacidad de los Ac en el suero de ratones
infectados de unirse a la superficie de los estadios
vasculares.
Moléculas MHC II y grupos
sanguíneos A, B, H.
 La importancia de este mecanismo se ha
demostrado en experimentos con praziquantel, la
droga de elección para la esquistosomiasis. La
droga actúa alterando la superficie parasitaria de
tal forma que Ac específicos contra las proteínas
de superficie (generadas por antígenos liberados)
ganan acceso a los epitopes crípticos hasta ese
momento, marcando al parásito para el ataque de
monocitos y granulocitos..
6. Evasión de las Defensas Innatas
 Que los parásitos protozoarios hemotesiduales poseen
mecanismos de evasión de las defensas innatas es
demostrado por la rápida destrucción de los estadíos
pre-infectivos del vector cuando se inoculan
artificialmente en los huéspedes mamíferos.
 Complemento. Los epimastigotas de T. cruzi son
susceptibles a la activación por vía alterna del
complemento, mientras que los tripomastigotas son
resistentes.
6. Evasión de las Defensas Innatas por T. cruzi
 La evasión se debe a la expresión de
una glicoproteína de 160kDa (gp160),
homóloga de la proteína regulatoria del
complemento DAF (decay accelerating
factor).
 Tal como DAF, gp160 puede unirse a
C3b y C4b y así inhibir la captación de
los miembros subsequentes de las
cascada previniendo la formación de la
convertasa y la lísis parasitaria.
 En forma relevante, los epimastigotas
no expresan la gp160, y aquellos
transfectados con gp160 se vuelven
resistentes a la lisis medidada por
complemento.
6. Evasión de las Defensas InnatasLeishmania
 Leishmania
evade
la
lisis
mediada
por
complemento al mismo tiempo que usa la
activación del complemento como forma de
marcar células del hospedero.
 Cuando los promastigotas procíclicos (insecto) se
transforman en formas metacíclicas infectantes, la
membrana se altera para prevenir la inserción del
complejo de ataque de membrana (C5b-C9)
 Esto se correlaciona con la expresión de un
lipofosfoglicano (LPG) de superficie que es el
doble de largo que en los formas procíclicas,
pudiendo actuar como barrera a la inserción del
complejo de ataque.
7. Remodelado de Compartimientos de
la Célula Huésped
 Los protozoarios parásitos adaptados a la vida
intracelular
deben
resistir
los
mecanismos
antimicrobianos inducidos en células fagocíticas y aún
en las no fagocíticas.
 El ambiente hidrolítico acido de los lisosomas
representa el corazón de la maquinaria defensiva de las
células nucleadas.
7. Remodelado de Compartimientos de
la Célula Huésped- Toxoplasma gondii

T. gondii reside en un fagosoma que restringe su fusión con los endosomas y lisosomas
celulares.

Toxoplasma penetra activimente células fagocíticas y no fagocíticas, por medio de un
movimiento de deslizamiento dependiente de actina-miosina. En el proceso establece un
compartimiento no fusiogénico, la vacuola parasitófora que carece de proteínas integrales de
membrana, que está extensamente modificada por proteínas secretadas por el parásito.

Esta remodelación parece crucial para impedir la acidificación de la VP y la fusión con el
lisosoma.
7. Remodelado de Compartimientos de
la Célula Huésped- Trypanosoma cruzi
Los tripomastigotas de T. cruzi entran al macrófago induciendo el
reclutamiento de lisosomas a la membrana plasmática.
Residen transitoriamente en la VP antes de escapar al citoplasma via la
secreción de una molécula formadora de poros, llamada Tc-TOX).
7. Remodelado de Compartimientos de
la Célula Huésped - Leishmania
Los promastigotas metaclíclicos de Leishmania son ingresados por un mecanismo de fagocitosis
medidada por receptor, la maduración del fagosoma puede ser transitoriamente inhibida por LPG
si se incorpara a la membrana del fagosoma (verde).
El amastigota replicante reside en un fagolisosoma donde sobrevive por medio de la producción
de glicoconjugados de membrana y secretados incluyendo GIPLS y proteofosfoglicano.
8. Inhibición de las Vías de
Señalización de la Célula Huésped
 Los macrófagos poseen mecanismos defensivos
primarios que incluyen la activación del metabolismo
oxidativo y la síntesis y liberación de metabolitos del
ácido araquidónico.
 La fuente más importante de especies reactivas del
oxígeno (ROIs) es la NADPH oxidasa, una enzima
multicompomente que cataliza la transferencia de
electrones del NADPH al O2, resultando en la
producción de superóxido y peróxido de hidrógeno.
 Se piensa que la activación de la protein quinasa C
(PCK) y tirosin fosfatasa (SPHI) son los dos eventos
críticos en la regulación de las funciones del fagocito en
respuesta a una variedad de estímulos.
8. Inhibición de las Vías de
Señalización de la Célula Huésped
 Leishmania evita la activación del estallido respiratorio
inhibiendo la activación de la PKC en los macrófagos.
 La inhibición de la fosforilación proteica mediada por
PKC se observó con lipofosfoglicano (LPG) que actúa
como inhibidor competitivo del activador de PKC el
diacilglicerol y/o alterando las propiedades físicas de la
bicapa lipídica lo que inhibe la translocación del PKC en
la membrana
 Esto es consistente con la disminución de la sobrevida
intracelular de mutantes de L. major deficientes en LPG
comparadas con mutantes en los cuales la expresión de
LPG fué restaurada.
8. Inhibición de las Vías de
Señalización de la Célula Huésped
8. Inhibición de las Vías de
Señalización de la Célula Huésped
 Los estadíos infectantes de Leishmania no evitan
simplemente la inducción de IL-12, la inhiben activa y
selectivamente, dejando otras viás de respuesta
inflamatoria relativamente intactas.
 El LPG y el glycoinositol phospholipid (GIPL) de Leishmania
inhiben la transcripción de IL-12p40 mientras que no lo
hacen con la expresión del gen de TNF.
 Los receptores y vías de señalización involucrados en la
inhibición selectiva de la IL-12 aún uno han sido
identificados.
8. Inhibición de las Vías de
Señalización de la Célula Huésped
 Muchos agonistas de IL-12 que están inhibidos en
macrófagos infectados con Leishmania (LPS, CD40L y
especialmente IFN-g) señalizan primariamente por medio de
tirosina kinasas. La observación de que las viás de
señalización de las Janus kinase–signal transducers and
activators of transcription (Jak-STAT) también están inhibidas
en células infectadas por Leishmania parece relevante a la
respuesta defectuosa de IL-12.
 La fosforilación defectuosa de Jak2 es atribuída a la rápida
activación de una tirosina fosfatasa de proteínas citoplasmica
llamada SHP-1. Esta enzima es necesaria para la sobrevida de
L. major ya que en los ratones deficientes en SHP-1 no
producen lesiones y los macrófagos no pueden ser
infectados in vitro.
8. Inhibición de las Vías de
Señalización de la Célula Huésped
8. Inhibición de las Vías de
Señalización de la Célula Huésped
 T. gondii tiene la capacidad de inferferir con la vía de
activación de NF-kB en macrófagos.
 En las células infectadas por T. gondii, a pesar de la
rápida fosforilación y degradación de IkB, NF-kB no se
transloca hacia el núcleo.
 La respuesta inducida por T. gondii incluye defectos en
IL-12 y TNF-a.
 La inhibición de la translocación de NF-kB en
macrófagos y sus efectos en la expresión de iNOS es
dependiente de la expressión de HS70 por el parásito
que impide el transporte nuclear compitiendo por el
acceso a los complejos de poros nucleares.
8. Inhibición de las Vías de
Señalización de la Célula Huésped
9. Manipulación de la Función de las
Células Dendríticas
 La alteración de la función de las CD provee un
mecanismo por el cual interferir con la activación de las
células T.
9. Manipulación de la Función de las
Células Dendríticas- Plasmodium
 Los GR infectados por Plasmodium se unen a la
superficie de CD mieloides in vitro y suprimen la
regulación normal de moléculas de clase II, moléculas
de adhesión (ICAM-1) y moléculas co-estimulatorias
(CD83 and CD86).
 El mayor ligando parasitarario para CD36 en los GR
infectados es un dominio conservado PfEMP1
 Las cepas de parásitos no adherentes que no expresan
PfEMP1 en la superficie de los GR no consiguen inhibir
la maduración de las CDs.
10. Secreción de proteasas
• Atacan inmunoglobulinas y al
clivarlas bloquean su acción
efectora
• Degradan factores del complemento