Transcript Eumelanīna un feomelanīna nozīme ādas patoloģijās

Eumelanīna un feomelanīna
nozīme ādas slimību
diagnostikā
Lauma Valeine
Veselības centra 4
Skaistuma klīnika 4. Dimensija
Dermatoloģe
Rīga, 2011. gada 8. novembris
Eiropas Sociālā fonda projekts
„BIOFOTONIKAS PĒTĪJUMU GRUPA”
(Līguma Nr. 2009/0211/1DP/1.1.1.2.0/09/APIA/VIAA/077)
Āda-vai tikai ārējā sega?
Melanocīti un to izcelsme



Pigmentu producējošās ādas
šūnas melanocīti un to
aktivitāte ir galvenais
noteicošais faktors, kas
piešķir krāsu ādai un matiem.
Embrioģenēzes laikā
melanoblasti no nervu kores
migrē uz epidermas bazālo
slāni un matu matrici, kur tie
diferencējas melanocītos.
Daļa melanoblastu
nesasniedz epidermu, bet
paliek dermā
Melanocītu uzbūve
•Novietoti bazālajā slānī,
izvietojuši savus dendrītiskos
izaugumus starp augstāk esošām
epidermas šūnām.
•Katrs melanocīts saistīts ar 30
keratinocītiem > epidermālā
melanīna vienība. To aktivitāte
mainās, bet attiecības nemainās.
•Melanocītu – keratinocītu
attiecība 1:10.
•Vaigu, pieres E 1mm2 ir 2000
melanocītu, citur 2 r. mazāk.
•Ar katru dzīves desmitgadi
melanocītu daudzums samazinās
par 10%
(nosirmošanas process).
Melanosomas
Goldži aparātā veidojas
premelanosomas I,
premelonosomas II.



Unikālas citoplazmātiskās
organellas, kurās tiek
producēts melanīns.
Melanosomās atrodas arī
citas svarīgas sastāvdaļas:
metāla katjoni (Ca2+,
Fe3+, Cu2+, Zn2+),
proteīni un lipīdi, kuru loma
nav izpetīta.
Melanoģenēze



Melanosmās enzīmu
Tirozināzes(glikoproteīns,kas
atrodas to membrānās) un
TRP(Tirozināzei radniecīgā
proteīna) ietekmē aminoskābe
Tirozīns parveidojas par citiem
ķīmiskiem savienojumiem, kas
rada melanīnu.
Melanosomu transports uz
apkārt esošo keratinocītu
izaugumiem (melanosomas
izplatās kopā ar keratinocītu
augšup vērsto kustību).
Endocitozes ceļā
melanosomas iekļūst
keratinocītu citoplazmā t.s.
citokrīnā sekrēcija.
Ādas krāsu nosaka vairāku secīgu
procesu kaskāde:
• melanoblastu migrācija no
neirālās kores un to
diferencēšanās līdz
melanocītiem;
• strukturālo proteīnu un
enzīma tirozināzes
veidošanās melanocītos;
• melanizācijas process
melanocītos;
• melanosomu kustība uz
dendrītiskajiem izaugumiem;
• atsevišķu melanosomu vai
to kompleksu iekļūšana
(inkorporācija) keratinocītos;
• melanocītu degradācija
keratinocītos.
Cilvēka ādas krāsa



Katram cilvēkam ādas krāsu nosacīti var iedalīt konstitūcijas
jeb ģenētiski noteiktajā un fakultatīvajā jeb ultravioletās
radiācijas noteiktajā.
Ādas krāsa ir atkarīga no melanosomu lieluma, daudzuma,
formas, kā arī no to izvietojuma, kā arī no tajās esošā
melanīna dabas(veida). Melanocītu daudzums visām rasēm ir
līdzīgs.
Melnās rases cilvēkiem melanosomu degradācija
(sabrukšana) notiek lēnāk.
Histololoģiskie attēli, Fontana-Massa krāsojums
Melanīna sintēze
L-Fenilalanīns
TH-1
FAH
Hidroksilācija
L-Tirozīns
Oksidācija
L-DOPA
Cisteinildopa
L-Dopakvinons
Polimerizācija
Tirozināze
5,6-Dihidroksiindolins
Polimerizācija
Indola 5,6 kvinons
Dopahroms
Feomelanīns
TRP-2(DCT)
5,6-Dihidroksiindols2-Karboksliskābe
TRP-1
Eumelanīns
FAH-Fenilalanīna hidroksilāze
TH1-Tirozīna hidroksilāze
Indola 5,6-kvinona
karboksilskābe
DCT-Dopahroma tautomerāze
TRP1,2-Tirozinazes atkarīgie proteīni
Pētījumi
liecina, ka
TRP-1 palielina
eumelanīna un
feomelanīna
attiecību.
Melanoģenēzi regulē:




MITF(mikroftalmia asociētais transkripcijas faktora
gēns): ir viens no noteicošajiem proteīniem, atbild
par melanīna sintēzi, melanosomu bioģenēzi un
transportu.
POMC(proopiomelanokortīna atvasinatie peptīdi):
alfa, beta MSH(melanocītus stimulējošais
hormons), kuri darbojas ar cAMP(cikliskā
adenozīna monofosfata) līdzdalību.
ACTH(adrenokortikotropais hormons)
Endotelīns-1, cilmes šūnu faktors, prostaglandīni,
kateholamīni u.c. Faktori.
Eumelanīns (eimelanīns)



Slāpekli saturošs, nešķīstošs polimērs, divi
apakštipi: 5,6- di hidro oksi indolu (DHI), tā krāsa
variē no tumši brūnas līdz melnai un 5,6- di hidro
oksi indola-2-karboksil skābe (DHICA), kas ir gaiši
brūns.
Vesela cilvēka ādā eumelanīns ir pārsvarā,
samazinātu tā daudzumu novēro cilvēkiem, kas
slimo ar albīnismu.
Tam piemīt spēja gan ķert, gan atvairīt skābekļa un
oglekļa izcelsmes brīvos radikāļus.
Feomelanīns



Feomelanīns ir gaiši sarkanas – dzeltenes nokrāsas sēru
saturošs un sārmā šķīstošs polimērs, tas, galvenokārt, ir
būvēts no 1,4-benzothiazīna vienības.
Atrod matos un ādā gan cilvēkiem ar gaišu ādu, gan tumsnēju.
Feomelanīnam piemīt sarkanīga nokrāsa, tādēļ īpaši lielā
daudzumā to atrod rudmatainiem cilvēkiem
UV starojumam iedarbojoties uz feomelanīnu četras reizes
palielinās NADH oksidācija kā apstarojot eumelanīnu feumelanīns producē vairāk superoksīda anjonu kā
eumelanīns – UVS ietekmē kļūst karcinogēns.


Ja MC1R saistās pie MSH
veidojojas eumelanīns, ja
MC1R saistās ar aguti
proteīnu, veidojas
feomelanīns.
Red-oks. apstākļi ir
izšķiroši eu/feomelanīna
sintēzē. Eu- vai
feomelanīna tiešā veidā
tiek regulēta ar reducēto
glutationu(augsts tā
daudzums –eumelanīns;
zems – feomelanīns)
Melanīns un UV starojums






Fotoķīmisko īpašību dēļ melanīns ir izcils fotoprotektants.
Tas spēj apsorbēt 90% UVS, nodrošinot aizsardzību pret
UV starojumu no 200-2400 nm, ar maksimumu 3-6 mm
zonā
Fotoaizsardzības līmenis tiek noteikts izmantojot
dažādus kritērijus: Minimālo eritēmas devu(MED), DNS
bojajumus, ādas vēža sastopamību.
Ādas konstitutīvai pigmentācijai (fototipam) piemīt
fotoprotektīvas īpašības. Tas var sasniegt SPF 10-15.
Fotodegradācija jeb fotolīze un/vai oksidatīvā
polimerizācija sākās tikko melanīns ir absorbējis fotonus.
Gaismas ietekmē melanīns degradējas, jonizējās vai
producē brīvos radikāļus (fotohomolīze).
UVS ir spēcīgs ārējais pigmentācijas regulētājs.
Āda pēc UVS ekspozīcijas: ciklobutāna pirimidīna dimēri
Neinvazīvas diagnostikas iespējas


Melanosomu izkartojums dažādās anatomiskajās lokalizācija
Multifotonu
tomogrāfija(D
ermaInspect,
JenLab
GmbH, Jena,
Germany)
Var noteikt
melanosomu
daudzumu
Ādas konfokālā lāzermikroskopija


Attēli pirms/pēc UVS ekspozīcijas.
Iespējams noteikt
proporcionālo
eu/feomelanīna
sadalījumu ādā
Melanocītu,
melanosomu
lielumu, formu.
Lāzermikroskopija


Mikroskopisks attēls ar
lāzeri apstarotiem
veidojumiem: A
Displastisks nēvus, zaļā
krāsā feomelanīns
bazālajā slānī,
eumelanīna nav;
B:Melanoma, lieli
melanīna depoziti,
ieskaitot
eumelanīnu(sarkans).
Vēsturiski fakti




1. In 1886, Bertrand identified
tyrosine as a melanin
precursor.
2. In 1926, Raper isolated
dopa, 5,6-dihydroxyindole
(DHI),and 5,6-dihydroxyindole2-carboxylic acid (DHICA)from
tyrosinase oxidation products
of tyrosine.
3. In 1948, Mason was able to
identify dopachrome by
spectroscopy.
4. In the 1960s, Nicolaus’
group and Swan’s group
carried out extensive
degradative studies of
eumelanin.




5. In 1967, Prota proved that
cysteinyldopa is a precursor
ofpheomelanin.
6. In 1980, Pawelek found a
new factor, now known a
dopachrome tautomerase
(Dct).
7. In 1985, Ito established
chemical methods to analyse
eumelanin and pheomelanin.
8. In 1985, Land, Riley, and
colleagues introduced pulse
radiolysis to study
melanogenesis.
Pētījumu virzieni




UV staru ietekme uz ādu: akūtie un hroniskie
bojājumi(Michaela Brennar and Vince Hearing)
UV staru un metāla jonu iedarbība uz cilvēka ādu,
kanceroģenēzi (Gidanian et al.).
Kombinetās melanoģenēzes mehānisma izpēte
(eumelanīna/feomelanīna attiecības) (Kazumasa
Wakamatsu).
Eumelanīna optisko īpašību izpete.
Atsauces





John D. Simon and Małgorzata Rozanowska, Perspectives on the structure and function of
melanin; Pigment Cell Melanoma Res. 21; 346–347, 2008
J. M. Gillbro and M. J. Olsson, Melanogenesis and skin-lightening agents; International Journal
of Cosmetic Science, 2011, 33, 210–221
DURHAM, N.C., Feb. 23, 2011 — High-resolution images from a laser-based tool developed at Duke
University could help doctors better diagnose melanoma, the deadliest form of skin cancer.
(photonics.com)
SHOSUKE ITO, PIGMENT CELL RES 16: 230–236. 2003,A Chemist’s View of Melanogenesis
Josef Kerimo1, Milind Rajadhyaksha2 and Charles A. DiMarzio*1,3, Photochemistry and
Photobiology, 2011, 87: 1042–1049, Enhanced Melanin Fluorescence by Stepwise Three-photon
Excitation
Paldies par uzmanību!