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Infiammazione
• tumor, rubor, calor, dolor (A. C.
Celsus, De re medica, 30 DC) e
functio lesa (Galeno, 2 secolo dopo
Cristo)
La risposta infiammatoria
• una fase acuta e transiente, caratterizzata da vasodilatazione locale ed
aumento della permeabilità capillare;
• una fase subacuta ritardata, caratterizzata da migrazione di leucociti e
cellule fagocitiche;
• una fase tardiva, cronica, proliferativa
caratterizzata da fibrosi e degenerazione del tessuto
Numerosi stimoli possono indurre un
processo infiammatorio locale o generale
(agenti
infettivi,
ischemia,
interazioni
antigene-anticorpo, stimoli meccanici e
termici, ect.). I comuni sintomi eritema, calore
ed edema locale, febbre, iperalgesia,
aumento della permeabilità capillare, perdita
della funzionalità d'organo = aumento della
migrazione di cellule flogistiche, rottura
lisosomiale con liberazione locale di
mediatori (istamina, serotonina, bradichinina,
PAF, leucotrieni e prostaglandine).
Principali targets di farmaci
antiflogistici e immunomodulatori:
-in uso clinico:
a) Recettori di autacoidi (es.: H1, LTs)
b) Enzimi produttori di autacoidi (es.: COX)
c) Promotori e/o inibitori genoma (es.: glucocorticoidi,
ciclosporina)
d) Citochine (es.: TNF-a, IL-2)
-in studio:
a) Recettori di autacoidi (es.: BK, PAF,…)
b) Potenziamento meccanismi difensivi (es.: SODmimetici,…..)
c) Citochine (es.: IL-1)
Effetti recettori istaminergici
H1
H2
H3
H4
Stimolazione
formazione NO,
contrazione,
aumento
permeabilità
vascolare, rilascio
catecolamine e
fosforilazione
enzimi biosintetici
(tirosinidrossilasi),
inotropismo
negativo
(atrio),depolarizzazione per blocco
correnti al potassio,
firing neuronale
Stimolazione
secrezione gastrica,
rilasciamento,
cronotropismo e
inotropismo
positivo,
diminuzione firing
neuronale,
iperpolarizzazione,
inibizione funzione
linfocitaria
Inibizione rilascio
neurotrasmettitori
(centrale:istamina,
ACh, serotonina,
dopamina;
periferica:NA e
ACh, tachichinine)
Aumento correnti
al calcio m. liscio
?
Immunomodulazione (?)
infiammazione(?)
HN
CH2
H2N
CH2
N
NH
CH2
N
CH2
NH2
Prima generazione:
-Alchilamine (clorfeniramina)
-Etanolamine (difenidramina*)
-Etilendiamine (pirilamina)
-Fenotiazine (prometazina, trimeprazina#)
-Piperazine (ciclizina, meclizina*#)
-Piperidine (ciproeptadina§)
-Didenzossepine tricicliche (doxepina)
Vantaggi terapeutici:
Effetti collaterali:
*Trattamento vomito da
Sedazione,
cinetosi
§aumento
dell’appetito e del
peso
#lunga durata d’azione
Seconda generazione:
-Piperazine (cetirizina)
-Piperidine (terfenadina,
astemizolo, loratadina§,
fexofenadina)
Svantaggi terapeutici:
L’uso in associazione con antibiotici
macrolidi e antimicotici imidazolici può
provocare gravi aritmie;
Vantaggi terapeutici: §aumento dell’appetito e del peso
Non provocano
sonnolenza
Indicazioni terapeutica anti H1
• Rinite su base allergica
• Orticaria (da esposizione al freddo, sole,
ecc.)*
• Congiuntivite su base allergica*
• Dermatiti da contatto*
• Vomito da cinetosi, in associazione con altri
farmaci nel trattamento del vomito da
chemioterapici
*Spesso per somministrazione topica
Principali targets di farmaci
antiflogistici e
immunomodulatori:
-in uso clinico:
a) Recettori di autacoidi (es.: H1, LT)
b) Enzimi produttori di autacoidi (es.: COX)
c) Promotori e/o inibitori genoma (es.: glucocorticoidi,
ciclosporina)
d) Citochine (es.: TNF-a, IL-2)
-in studio:
a) Recettori di autacoidi (es.: BK, PAF,…)
b) Potenziamento meccanismi difensivi (es.: SODmimetici,…..)
c) Citochine (es.: IL-1)
Rofecoxib, Celecoxib
Acido arachidonico
ROS
5-,12-,15LOX
P450epossigenasi
PGHS 1
PGHS 2
Sintesi delle prostaglandine a
partire dall’acido arachidonico
Fe-Eme
Tyr 385
Tyr 385
Tyr 385
PGH2
Acido arachidonico
From: Funk CD, Science, 294, 1871, 2001
COX-3
(?)
Mucus production, cytoprotection
Gastric epithelial cells
Prostaglandine e Prostacicline:
• Eritema ed aumento del flusso
sanguigno locale per una azione
persistente sui vasi cutanei e le vene
superficiali.
•Sensibilizzazione delle terminazioni
dolorifiche agli stimoli algogeni
(proalgogeno)
• Aumento della temperatura corporea
per diretta regolazione (via cAMP) del
centro termoregolatore (ipotalamo) con
aumentata produzione di calore e
diminuita termodispersione.
COX-1
Sito
catalitico
COX-2
Sito
catalitico
Ac. arachidonico
Il canale idrofobico della COX-1 risulta “più
stretto” di quello della COX-2 e accesso di
molecole con gruppi aromatici con sostituenti
solfonici è impedito per ingombro sterico
Sito
catalitico
Sito
catalitico
Ac. arachidonico
Acetylsalicylic acid
Aspirin
A(cetyl)Spiraea
COOH
OCOCH3
IC50 di FANS per COX-1 e COX-2
COX-1
mM
COX-2
Ratio
COX2/1
Non selettivi
Piroxicam
ASA
Indometacina
Diclofenac
Meloxicam
0.0005
1.67
0.028
1.57
48
0.3
278
1.68
1.1
0.43
600
166
60
0.7
0.09
Selettivi
Nimesulide
Celecoxib
Rofecoxib
9.2
15
>1000
0.52
0.04
0.08
0.06
0.003
0.0001
Posologia e parametri farmacocinetici di
alcuni FANS
Dose
(mg/die)
Assorbimento
p.os %
legame
proteine
volume
distr.
2000/4000
90
50
0.15
100
1
rene(80)
Indmetacina
50/150
98
90
0.30
85
3
rene(70)
Diclofenac
75/150
99
99
0.17
85
2
rene(75)
Naproxene
250/750
98
99
0.16
90
10
rene(94)
Piroxicam
20
70
99
0.15
90
45
rene(90)
2000/4000
90
99
0.11
100
23
rene(80)
Nimesulide
200/400
90
90
0.33
95
4
rene(75)
Meloxicam
7.5/15
98
95
--
99
20
rene(50)
Rofecoxib
12.5/25
93
87
--
99
17
bile(99)
Celecoxib
50/400
91
97
--
99
11
bile(60)
ASA
Nabumetone
%
t/2
Metabol (h)
Elimin
Indicazioni terapeutiche dei FANS
• Stati infiammatori delle articolazioni, dei
tessuti molli…….
• Dolore postoperatorio e terminale in
associazione agli oppioidi
• Mal di testa
• Dismenorrea
• Antipiretici negli stati febbrili
• Chiusura del dotto arterioso di Botallo
• Attacco gottoso acuto
Recenti indicazioni terapeutiche
dei FANS
• Poliposi familiare del colon
• Prevenzione della progressione del
morbo di Alzheimer (?)
Effetti collaterali dei FANS
• Dispepsia, gastrite e ulcere gastriche
• Ritenzione idrosalina, edema e
diminuzione della funzionalità renale
fino ad insufficienza renale e
nefrotossicità
• Angioedema, orticaria e rinite
• Asma
Goodman & Gilman’s, 2001
Effetti collaterali di alcuni FANS
• ASA: sanguinamento, tinnito
• Indometacina: confusione mentale
• Paracetamolo a dosi tossiche o in
soggetti alcolisti: danno epatico
• Per i coxib (rofecoxib) per
somministrazione cronica: aumento
dell’incidenza di eventi cardiovascolari
Il paracetamolo
• E’ un analgesico non oppioide, un ottimo
antipiretico, ma non è un antiinfiammatorio
• Sembra inibire l’enzima COX-3, presente
soprattutto a livello centrale
Chandrasekharan NV, ….& Simmons DL. - COX-3, a cyclooxygenase-1 variant
inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning,
structure, and expression. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 99:13926-31.
Trattamento dell’ artrite
reumatoide
• Farmaci sintomatici: FANS (Soprattutto
COX2 inibitori).
• Farmaci immunosoppressori
• Ciclosporina, tacrolimus (inibitori della
calcineurina);
• Glucocorticoidi
• Farmaci antiproliferativi ed antimetaboliti
• azatioprina, metotressato, micofenolato
mofetil
• Anticorpi: antirecettori specifici
(Muromonab-CD3), e anticitochine
(infliximab).
TRATTAMENTO FARMACOLOGICO
DELLA GOTTA
•
Episodi di artrite ricorrente associata a precipitazione
di CRISTALLI DI URATO (Na+) nel liquido sinuviale;
TOFI
• Iperuricemia
• Farmaci usati nel trattamento della gotta:
• Colchicina (attacco acuto - antimitotico, legandosi ai
microtubuli di alcune cellule migranti, ne impedisce la
migrazione)
• FANS (indometacina e fenilbutazone)
• Uricosurici (probenecid, aumenta la secrezione di ac.
urico iniben- done il riassorbimento a livello renale
(tubulo prossimale)
• Inibizione della sintesi di ac. urico (xantina ossidasi substrati xantina ed ipoxantina)