Transcript Teorica 9

PARTE III: VARIABILIDAD DEL
MATERIAL GENETICO
Teorica 9
ggcgggaaacgcttagtgggtgtggggtcgcgcatt
ttcttcaaccaggaggtgaggaggtttcgacatcggt
gccgaaggagacgctgcagttggagagcgcggcc
gaggtcggcttcgtgcgcttctttcagggcatgccgg
agaagccgaccaccacagtgcgccttttcgaccgg
MUTACIONES EN EL ADN
ggcgacttctatacggcgcacggcgaggacgcgct
gctggccgcccgggaggtgttcaagacccagggg
gtgatcaagtacatggggccggcaggagcaaaga
taactggtcagtcgattttagctaaagcgcgcgcgttt
aagtcgtacgtcagtcgtagtttcatttgaaactggta
cgggtacgtcagtcagtttgcagtcagtagcagtac
Mutaciones del ADN
• Qué son?
•Por qué ocurren?
•Cómo se reparan?
•Qué pasa si no son reparadas?
agcgcggccgaggtcggcttcgtgcgcttctttcagg
gcatgccggagaagccgaccaccacagtgcgcctt
ttcgaccggggcgacttctatacggcgcacggcga
ggacgcgctgctggccgcccgggaggtgttcaaga
cccagggggtgatcaagtacatggggccggcagg
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gcgcgcgtttaagtcgtacgtcagtcgtagtttcatttg
aaactggtacgggtacgtcagtcagtttgcagtcagt
agcagtac
Mutaciones del ADN
• Qué son?
•Por qué ocurren?
•Cómo se reparan?
•Qué pasa si no son reparadas?
Fuentes
extrinsecas:
UV, mutagenos
quimicos,
radiaciones
ionizantes
Fuentes
intrinsecas
GAMETAS:
PATOLOGIAS HEREDITARIAS
gametas
CELULAS SOMATICAS MUTADAS:
PATOLOGIAS ESPORADICAS
FUENTE DE ERROR
INTRINSECA: DURANTE LA
REPLICACION
El genoma humano tiene 3000 millones de pares de bases,
osea 6000 millones(2x3x109 ) de bases.
El cuerpo humano tiene aprox 1014 celulas.
La DNA polimerasa incorpora un nucleotido erroneo cada 104105 correctos.
Osea, se podrian incorporar 3x105 bases erradas por cada
celula que se divide….
Errores
extrinsecos:
UV, mutagenos
quimicos,
radiaciones
ionizantes
Error
intrinseco
GAMETAS:
PATOLOGIAS HEREDITARIAS
gametas
CELULAS SOMATICAS MUTADAS:
PATOLOGIAS ESPORADICAS
FUENTE DE MUTACION EXTRINSECA: POR
RADIACION UV, IONIZANTES, O QUIMICOS
MUTAGENOS
Mutágenos
•Agentes intercalantes (acridinas, policiclos)
LA TASA
OBSERVADA:
DEPENDE DE LA
•Agentes
oxidantes
y alquilantes
EXPOSICION
•Radicales libreA RADIACIONES Y MUTAGENOS.
•Radiaciones ionizantes (radicales libres y iones muy
reactivos)
•Análogos de bases
•Mutaciones por agentes biológicos (virus,
transposones, etc.)
SI ESTAMOS TAN EXPUESTOS INTRINSECAMENTE Y
EXTRINSECAMENTE A FUENTES DE ERROR….
POR QUE LAS MUTACIONES, QUE LLEVAN A
PATOLOGIAS SON POCO COMUNES?
SI BASTA CON UNA CELULA MUTADA PARA INICIAR UN
TUMOR, POR QUE EN UN CUERPO CON 1014 CELULAS,
LA CELULA CANCERIGENA NO ES TAN FRECUENTE?
PORQUE LOS ERRORES OCURREN…
PERO SON REPARADOS POR MECANISMOS DE
REPARACION
Mutaciones del ADN
• Qué son?
•Por qué ocurren?
•Cómo se reparan?
SISTEMAS DE REPARACION:
LA POLIMERASA REPARA SUS ERRORES.
LA TASA DE ERROR OBSERVADA ES 1000 VECES
MENOR: de 10-4-10-5 a 10-6- 10-8
MECANISMO DE CORRECCIÓN DE PRUEBAS
(“PROOFREADING”) REALIZADO POR LA DNA
POLIMERASA
3’TAGGCGTACGTACTGTACGTACGTTTGCAGT
5’ATCCGCATGCATGACATT
 Sistema
de Reparacion de apareamiento
incorrecto de una base (mismatch-repair
system)
 Sistema de Reparacion por escision de
nucleotidos (NER system) o bases (BER
system), eliminando una region danada.
 Sistema de Reparacion por rotura de DNA ds
(DSB system).
•Sistema de Reparacion de apareamiento incorrecto de una
base (sistema Mismatch Repair)
3’TAGGCGTACGTACTGTACGTACGTTTGCAGT
5’ATCCGCATGCATGACATT CATGCAAACGTCA
MISMATCH
WARNING!!!!!!!
CUAL ES LA CADENA NORMAL Y CUAL
ES LA CORRECTA?
•Sistema de Reparacion de apareamiento incorrecto de una
base (sistema Mismatch Repair)
procar
eucar
GATC
acoplados a la replicacion
 Sistema
de Reparacion de apareamiento
incorrecto de una base (mismatchrepair)
 Sistema de Reparacion por escision,
eliminando una region danada (sistema
BER y NER).
 Sistema de Reparacion por rotura de
DNA ss.
•Sistema de Reparacion de por escision de nucleotidos
(NER system)
Sistema que repara
regiones con bases
modificadas, llamadas
aductos, que
distorcionan la forma
del DNA.
•Sistema de Reparacion de por escision de bases
procar
eucar
(NER system)
Sistema que remueve
lesiones simples, de
una base.
8.Oxoguanina
producida por
radicales libres
del oxigeno.
 Sistema
de Reparacion de apareamiento
incorrecto de una base (mismatchrepair)
 Sistema de Reparacion por escision,
eliminando una region danada.
 Sistema de Reparacion por rotura de
DNA ds.
•Sistema de Reparacion de DSB por union de extremos de
DNA homologos y no homologos.
Mutaciones del ADN
• Qué son?
•Por qué ocurren?
•Cómo se reparan?
•Qué pasa si no son reparadas?
Genes codificantes para las
proteinas de Sistemas de reparacion
Sistemas de reparacion
(proteinas)
INESTABILIDAD GENOMICA > CANCER
 Sistema
de Reparacion de apareamiento
incorrecto de una base (mismatchrepair)
 Sistema de Reparacion por escision,
eliminando una region danada.
 Sistema de Reparacion por rotura de
DNA ds.
ENFERMEDADES RELACIONADAS CON
FALLAS EN EL SISTEMA NER
 Xeroderma
Pigmentosum (XP):
severa sensibilidad al sol.
1000 veces aumentado el riesgo a
cancer de piel durante la ninez.
 Cockayne
syndrome (CS):
severa sensibilidad al sol
severas anomalias neurologicas
 Sistema
de Reparacion de apareamiento
incorrecto de una base (mismatchrepair)
 Sistema de Reparacion por escision,
eliminando una region danada.
 Sistema de Reparacion por rotura de
DNA ds.
GENES BRCA1
FUNCION DE
LIGASA
GEN BRCA2:
COMPONENTE
DE LA
MAQUINARIA DE
RECOMBINACION
HOMOLOGA.
AMBOS RELACIONADOS CON CANCER DE MAMA
HEREDITARIO CUANDO ESTAN MUTADOS.
 Sistema
de Reparacion de apareamiento
incorrecto de una base (mismatchrepair)
 Sistema de Reparacion por escision,
eliminando una region danada.
 Sistema de Reparacion por rotura de
DNA ds.
DETECCIÓN DE LA MUTACIÓN EN
FAMILIA MENDOCINA CON HNPCC
GEN
EXÓN
CROMOSOMA
Gen hMSH2
hMSH2
13,
codón 711
2p22-21
711
arg
ARG
...AGG ...AGG
GTC GGC
TTA
CGA
ACTGCT
GCT
CTT ATA
GTC GGC
TTA
CGA ACT
GGGGGG
CTT ATA
..AGGGGC
GTC GGC
TTA
TGA ACT
ACT GCT
GGG
CTT ATA
..AGG GTC
TTA
TGA
GCT
GGG
CTT ATA
stop
STOP
13
705
del G at
2113
frameshift
USA
21957
Möslein et al, Hum.
Mol. Genet. 5: 1245
(1996)
13
711
C -> T at
2131
Arg -> stop
Argent
ina
13
718
C -> T at
2152
Gln -> stop
Austra
lia
IMS6
Bennett
(unpublished)
13
735
del T at
2204
frameshift
USA
21907
Möslein et al, Hum.
Mol. Genet. 5: 1245
(1996)
Fodde, Roqué and
Mayorga et al.
Medicina (BsAs)
2000
(www.nfdht.nl/database/mdbchoice.htm)
 El
genoma humano no soporta grandes
cambios en su secuencia sin que se traduzcan
en patologias.
 Para evitar esto cuenta con complejos sistemas
de reparacion de errores de distintos tipos, que
incluso pueden superponer sus funciones.
 Sin estos sistemas, la vida de las celulas y por
lo tanto del individuo entero no seria posible.
 Sin su eficiencia, el cancer seria infinitamente
mas frecuente.
Polimerasa Mr (kDa)
Moléculas
por célula
Base
sintetizada
por
segundo
Dirección
a) polimer.
b)
exonucl.
I
109
400
16-20
a)5’ 3’
b)3’ 5’
y 5’ 3’
II
120
17-100
2-5
a)5’ 3’
b)3’ 5’
III
180
10
250-1000
a)5’ 3’
b)3’ 5’
y 5’ 3’
Las ADN polimerasas alfa y delta son las encargadas de la
duplicación del ADN cromosomal.
La ADN polimerasa beta consistente de una sola cadena
polipeptídica es la responsable de la reparación del ADN.
La ADN polimerasa gamma se encuentra en mitocondrias y es
responsable de la duplicación del ADN mitocondrial.
La ADN polimerasa épsilon, enzima recientemente descubierta y
su actividad es similar a la polimerasa delta.






INFORMACION 2007:
The protein encoded by BRCA2 is involved in homologous recombination,
a process whereby damaged DNA is repaired using an intact copy of DNA
as a template. This process also includes the protein RAD51, which
interacts directly with two different regions of BRCA2, called BRC and TR2.
The BRC region had been previously suggested to be involved in
terminating homologous recombination. Data from the two present
studies indicate that the TR2 region can oppose the activity of BRC,
suggesting that BRCA2 contains regions that both favor and disrupt
homologous recombination. These activities might operate at different
stages of DNA repair.
Both reports also provide insight into how the opposing activities of
BRCA2 can be regulated -- a phosphorylation event at TR2 results in the
loss of its interaction with RAD51, acting as a turn-off switch. These
findings advance our knowledge of BRCA2's role in genetic stability, and
contribute to our understanding of why mutations in BRCA2 increase the
likelihood of cancer.
Author contacts:
Stephen West (Cancer Research UK, London, United Kingdom)
E-mail: [email protected]
Luca Pellegrini (University of Cambridge, United Kingdom)
E-mail: [email protected]



The authors identify four genes positively associated
with genetic susceptibility to breast cancer (FGFR2,
TNRC9, MAP3K1 and LSP1). Further investigation
indicates that many additional susceptibility alleles of
more modest effect may also be identifiable by this
approach.
Most previously identified breast cancer susceptibility
genes are involved in DNA repair, but the associations
reported here appear to relate more to the control of
cell growth or to cell signalling. Only one of the genes FGFR2 - had a clear prior relevance to breast cancer.
In Nature Genetics, two studies provide further
evidence of the risk for breast cancer.