Transcript Métabolisme des acides gras

S.A HAMMA
Introduction 1
Les acides gras ont un triple rôle :

Structural - Phospholipides , glycolipides membranaire.

Fonctionnel - Des dérivés d’acides gras sont des messagers
(diacylglycérol) et des modulateurs (prostaglandines
et leucotriènes) cellulaires.

Energétique - la β-oxydation, en aérobiose source d’énergie
(sauf les tissus gluco- dépendants)
+++muscles et myocarde , foie, tissu adipeux .
--- cortex rénal, testicules….
Introduction 2
 La majorité des acides gras sont exogènes .
 Synthèse endogènes à partir de l’acétyl-CoA
Foie
Tissu adipeux
Glande mammaire
 Le niveau de synthèse est bas, sauf dans certaines circonstances
nutritionnelles : régime hyperglucidique.
 Le foie et le tissu adipeux peuvent remanier les acides gras (exogènes
ou endogènes) par élongation et/ou désaturation.
Introduction 3
Le métabolisme des acides gras comprend :
 Le catabolisme par β-oxydation en acétyl-CoA.
 La synthèse à partir de l’acétyl-CoA.
 Les réactions d’élongation et / ou désaturation
La β-oxydation 1
Origine des acides gras
Triglycérides
Triglycérides
Chylomicrons intestinaux
VLDL hépatiques
Tissus adipeux
lipoprotéine lipase
plasmatique
Triglycéride lipase
Acides gras
β-oxydation
La β-oxydation 1
La β-oxydation = hélice de Lynen : la voie du
catabolisme oxydatif aérobie des acides gras
(Acyl-CoA) en d’acétyl-CoA.
• Oxydatif : par prélèvement d’atomes
d’hydrogène (sont accepteurs les NAD et
FAD).
• Aérobie : en présence d’oxygène.
Toutes les enzymes catalysant cette voie sont mitochondriales.
Dans le foie et les reins, la β-oxydation a lieu également dans les peroxysomes).
La β-oxydation 2
Etapes préliminaires
1- Activation des acides gras
2- Transfert intra-mitochondrial des acyl-CoA
La β-oxydation 3
Etapes préliminaires
1- Activation des acides gras
Acyl-CoA synthétase
R-CH2-COOH + ATP + HSCoA
R-CH2-CO~SCoA + AMP + PPi
Pyrophosphatase
PPi +H2O
2Pi
La β-oxydation 4
Etapes préliminaires
Membrane interne mitochondriale est imperméable aux acyl-CoA
Navette de la carnitine
La β-oxydation 5
Etapes préliminaires
N.B: Déficits en transférase et translocase
altération de l’oxydation des acides gras
La β-oxydation 5
β-oxydation ou hélice de Lynen
ß-oxydation
Séquences formées de 4 réaction
Acide gras
Cn
Sens
α ω
Acide gras
Cn-2
Acétyl-CoA
Oxydation par FAD
hydratation
Oxydation par NAD
Coupure ( thiolyse ) par CoA
La β-oxydation 6
β-oxydation ou hélice de Lynen
La β-oxydation 7
β-oxydation ou hélice de Lynen
La β-oxydation 8
β-oxydation ou hélice de Lynen
RÉPÉTITION DU CYCLE DE Β-OXYDATION
La β-oxydation 9
β-oxydation ou hélice de Lynen
Molécules
d’intérêt
biologique
DEVENIR DE L’ACÉTYL-COA
CO2+H2O
La β-oxydation 10
β-oxydation ou hélice de Lynen
Certains acides gras nécessitent des étapes supplémentaires
pour leur dégradation
Acides gras
saturés à nombre
Impair de carbones
Acides gras
insaturés
La β-oxydation 11
β-oxydation ou hélice de Lynen
ACIDES GRAS SATURÉS À NOMBRE IMPAIR DE CARBONE
Succinyl-CoA
CYCLE DE KREBS
La β-oxydation 12
ACIDES GRAS INSATURÉS EX: ACIDE LINOLEIQUE C18 :2Δ9,12
Cis-delta3-Cis-delta6- Diénoyl-CoA
3,2-Enoyl-CoA isomérase
Trans-delta2-Cis-delta6- Diénoyl-CoA
Acétyl-CoA
Cis-4-Enoyl-CoA
Trans-delta2-Cis-delta4- Diénoyl-CoA
La β-oxydation 13
Trans-delta2-Cis-delta4- Diénoyl-CoA
Trans-delta3-Enoyl-CoA
Trans-delta2-Enoyl-CoA
La β-oxydation 13
BILAN ENERGETIQUE
La synthèse 1
La synthèse des acides gras à partir de l’acétyl-CoA fait appel à trois
mécanismes distincts, à localisation intracellulaires différents :
- La synthèse cytosolique ou voie de Wakil à partir de l’acétyl-CoA
jusqu’au palmitoyl-CoA (C 16).
- L’élongation mitochondriale allongeant au-delà de C16 les acides gras
préformés dans le cytosol.
- L’élongation et la désaturation microsomales formant les acides gras
insaturés.
La synthèse 2
La synthèse cytosolique
Les substrats de la synthèse du palmitoyl-CoA
- L’acétyl-CoA
- L’ATP
- Le NADPH, H+
Origine de l’acétyl-CoA
- La glycolyse surtout.
- Le catabolisme d’acides aminés (lors des régimes hyperprotidiques).
La synthèse 3
La synthèse cytosolique
Transport du radical Acétyle de la matrice dans le cytosol par le citrate
La synthèse 3
La synthèse cytosolique
Transport du radical Acétyle de la matrice dans le cytosol par le citrate
La synthèse 4
 OAA + NADH,H+
 Malate +

NADP+
La synthèse cytosolique
Malate
déshydrogénase
Enzyme malique
Pyruvate + CO2 + ATP + H2O
Malate + NAD +
Pyruvate + CO2 + NADPH,H+
Pyruvate carboxylase
OAA + ADP + Pi + 2H+
Somme des réactions
NADP+ + NADH,H+ +ATP + H2O
NADPH,H+ + NAD++ ADP + Pi + H+
La synthèse 5
La synthèse cytosolique
 L’origine du NADPH, H+est triple :
- La décarboxylation oxydative du malate en pyruvate
(surtout dans le tissu adipeux)
- Les 2 premières réactions de la voie des pentoses
phosphate (surtout dans le foie et les glandes mammaires
en période de lactation).
- La réaction catalysée par l’isocitrate déshydrogénase
cytosolique (réaction mineure).
La synthèse 6
La synthèse cytosolique
 Tansformation de l’acétyl-CoA en malonyl-CoA
l'acétyl-CoA carboxylase
CH3-CO~SCoA + CO2 + ATP
HOOC-CH2-CO~SCoA + ADP + Pi
Réaction irréversible , c’est l’étape qui engage la synthèse des AG
La synthèse 7
La synthèse cytosolique
Cycle d’élongation des acides gras
Acide gras synthase
La synthèse 8
La synthèse cytosolique
La synthèse 9
La synthèse cytosolique
Réaction 1
Transfert du groupement acétyl
de l’acétyl-CoA sur le SH de la
β-cétoacylsynthase.
Enzyme : Acétyl transacylase.
2
Réaction2
Transfert du groupement malonyle du
malonyl-CoA
sur le SH de de l’ACP.
Enzyme : malonyl transacylase.
1
La synthèse 10
La synthèse cytosolique
Réaction 3
Condensation des groupements acétyl et malonyle en groupement
acétoacyle (β-cétoacyl) lié au –SH de l’ACP, avec élimination d’une
molécule de CO2, réaction irréversible.
Enzyme : β-cétoacylsynthase.
6
5
β-cétoacyl
4
La synthèse 11
La synthèse cytosolique
6
β-cétoacyl
4
β- hydoxyacyl
5
Trans-Δ2-énoyl.
Butyryle
6
5
4
La synthèse 12
La synthèse cytosolique
La synthèse 13
La synthèse cytosolique
La synthèse 14
L’élongation mitochondriale
 La palmitoyl-CoA, après passage dans la matrice
mitochondriale grâce à la navette de la carnitine,
poursuit son élongation par simple réversion de la β
oxydation (la seule différence est la dernière réaction
d’oxydoréduction : le NADP remplace le FAD), l’acétylCoA étant donneur d’unités dicarbonées.
La synthèse 15
L’élongation et la désaturation
microsomales
 Face luminale du réticulum endoplasmique lisse .
 Elongation catalysée par des élongases.
- Donneur d’unités dicarbonéesl: le malonyl-CoA.
- Coenzyme réducteur :le NADPH,H+.
 Désaturations par des acyl-CoA désaturases.
 La première double liaison est créée en position 9.
Le palmitoyl-CoA (C16 :0)
palmitoléoyl-CoA
(C16 :1 Δ9)
le stéaroyl-CoA (C18 :0)
oléoyl-CoA (C18 :1).
La synthèse 16
 Chez les animaux : doubles liaisons entre la Δ9 et
l’atome de carbone carboxylique.
 Chez les végétaux, elles peuvent être introduites
également entre le Δ9 et l’atome de carbone
méthylique.
 le linoléate et l’α-linolénate (précurseur des
eicosanoïdes) ne peuvent être synthétisés chez les
animaux = AG indispensables, leur besoin est couvert
par les lipides d’origine végétale.
La synthèse 17
L’élongation et la désaturation
microsomales
linoléate , α-linolénate
- Δ6 désaturation
- Elongation
- Δ5 déaturation
ω-6 et ω-3
acide eicosatrienoïque (C20 :3Δ8,11,14)
eicosatetranoïque(C20 : 4Δ5,8,11,14)(acide
arachidonique)
eicopentanoïque(C20 : 5Δ5,8,11,14,17)
précurseurs des eicosanoïdes (prostaglandines,
prostacyclines, thromboxane et leucotrènes).
Régulation de la synthèse des acides gras 1
l’énergie des glucides en excès
La capacité de stockage
énergétique sous forme
glucidique (glycogène) est
limitée
La disponibilité en substrats
d’origine glucidique
L’activité de l’acétyl-CoA
carboxylase
Stockage sous forme lipidique
(acides gras) dans le tissu
adipeux.
Régulation de la synthèse des acides gras 2
1- Disponibilité en substrats d’origine glucidique
- Acétyl-CoA
- ATP
- NADPH, H+
Pyruvate d’origine glycolytique.
Oxydation de l’acétyl-CoA dans le cycle de l’acide citrique
Voie de pentoses phosphate (moitié).
Insuline
Hormone de l’état post-prandial
Facilite la pénétration du glucose
dans l’adipocyte
Transporteur GLUT 4
insulinodépendant
Accélère la glycolyse
Régulation de la synthèse des acides gras 3
2- De l’activité de l’acétyl-CoA carboxylase
 Catalyse la réaction limitante de la synthèse.
Acétyl CoA + CO2 + ATP
Malonyl CoA + ADP + Pi
 Enzyme soumise à:
a- un contrôle allostérique
b-une régulation par modification covalente
Régulation de la synthèse des acides gras 4
2- De l’activité de l’acétyl-CoA carboxylase
a- Le contrôle allostérique
Protomère inactif
Polymère filamenteux actif
Régulation de la synthèse des acides gras 5
2- De l’activité de l’acétyl-CoA carboxylase
a- Le contrôle allostérique
Citrate
Isocitrate
Besoins cellulaires satisfaits
Excès d’ATP
Isocitrate
-déshydrogénase
α -cétoglutarate
↑ ↑ Citrate
Acétyl-CoA
carboxylase
Cytosol
OAA + acétyl-CoA
- Phosphofructokinase I
Voie des pentoses phosphate
NADPH,H+
G6P
Régulation de la synthèse des acides gras 6
2- De l’activité de l’acétyl-CoA carboxylase
b-une régulation par modification covalente
Régulation de la synthèse des acides gras 7
Régulation de l’activité de l’acétyl-CoA carboxylase
Régulation de la synthèse des acides gras 8
2- De l’activité de l’acétyl-CoA carboxylase
b-une régulation par modification covalente
Triglycérides
Tissu adipeux
Période post-prandiale
+
Synthèse des acides gras
↑↑Rapport insuline/glucagon
↑↑ Charge glucidique
Malonyl-CoA
Carnitine acyl- transférase I
Inhibition ß-oxydation.
Régulation de la synthèse des acides gras 9
2- De l’activité de l’acétyl-CoA carboxylase
b-une régulation par modification covalente
Tissus consommateurs d’acides gras
( muscles et myocarde)
Période de jeûne ou
activité physique
↓↓Rapport insuline/glucagon
Adrenaline
Acides gras
lipolytiques
Acétyl-CoA carboxylase
↓↓ Malonyl-CoA
ß-oxydation
Carnitine acyl- transférase I