Transcript TC1 - BODIN

Master 2
Mention Toxicologie
toxicologie humaine, évaluation des risques, vigilances
Modèles d'exposition temporelle, voies d'exposition,
indicateurs d'exposition : produits uniques ou mélanges
"Exemples pratiques«
30 Septembre 2013
Laurent Bodin,
[email protected]
Plan de la présentation
I-Toxicologie:
-rappel des objectif
-toxicologie aigue
-Toxicologie chronique
-Relation dose réponse
II-Exemple de Toxicologie de la reproduction
-Construction d’une VTR
- Choix de la dose critique
-facteurs d’incertitudes
- l’allométrie
III-Exemple de Toxicologie à long terme- Cancérogenèse
-Cancérogène génotoxique /non génotoxique
- altérations de l’ADN
Objectifs des essais toxicologiques
Médicaments
Évaluation du Rapport Bénéfice / Risque pour l'homme.
Objectif des études toxicologiques = caractérisation du
danger afin de pouvoir réaliser une évaluation du risque
pour l'homme dans les conditions d'utilisation clinique du
médicament
Pesticides
Évaluation des risques directs et/ou indirects pour l'homme,
l'environnement et les animaux.
Pas de bénéfice direct pour la santé de l'homme.
Objectif des études toxicologiques = caractérisation du
danger afin de pouvoir faire une évaluation de risque.
Objectifs des essais (suite)
Cosmétiques
Évaluation de la tolérance et/ou du risque d'intolérances
éventuelles.
Pas de bénéfice pour la santé de l'homme
Objectif des études toxicologiques
- Matières premières = Évaluation du Danger
- Spécialités = Tolérance (Évaluation du risque)
Produits Chimiques
Évaluation et classification en fonction du danger
Objectif des études = Évaluation d'un danger
Études de Toxicologie réglementaires
Toxicologie Générale, recherche les impacts sur l'ensemble des organes ou
systèmes
Toxicologie de la reproduction,
étudie les effets sur la fertilité, le
développement
embryonnaire et le développement périnatal
Mutagenèse, recherche les impacts sur le génome : mutations géniques et
aberrations chromosomiques
Cancérogenèse, pouvoir ou non d'une substance d'induire des tumeurs
(cancérogènes génotoxiques) ou d'augmenter l’incidence de tumeurs
spontanées (promoteurs).
Microbiologie, hypersensibilité, phototoxicité, tests spécifiques effectués
selon les besoins
Tolérance chez l’homme, étudie les effets secondaires et les signes
d'intolérance générale aux doses préconisées et la marge de sécurité
Trois formes essentielles de toxicité
 Toxicité aiguë
 Toxicité à court terme (subaiguë ou subchronique)
 Toxicité à long terme (ou chronique)
Lignes directrices pour les essais de produits chimiques
Essai n° 471: Essai de mutation réverse sur des bactéries
Essai n° 473: Essai d'aberration chromosomique in vitro chez les mammifères
Essai n° 474: Le test de micronoyaux sur les érythrocytes de mammifères
Essai n° 475: Essai d'aberration chromosomique sur moelle osseuse de
mammifères
Essai n° 415: Étude de toxicité pour la reproduction sur une génération
Essai n° 416: Étude de toxicité pour la reproduction sur deux générations
Essai n° 451 : Études de cancérogénèse
Essai n° 452 : Études de toxicité chronique
Essai n° 453 : Études combinées de toxicité chronique et de cancérogénèse
TOXICITÉ AIGUË
TOXICITÉ AIGUË = durée exposition courte
Concentration
Concentration seuil
Effet néfaste
Durée d’exposition (minutes, heures)
TOXICITÉ CHRONIQUE
TOXICITÉ CHRONIQUE = durée d’exposition longue, répétée
Concentration
Concentration seuil
Effet néfaste
x
x
x
x
x
x
x
x
:
Durée d’exposition (semaine, année)
Relation dose-effet
LA RELATION DOSE-EFFET EST D'UNE TELLE IMPORTANCE
QU'ELLE DOIT FAIRE PARTIE INTEGRANTE DE LA
DEFINITION DE LA TOXICOLOGIE
EN FAIT C'EST CE PRINCIPE MEME QUE LE TERME DE
"QANTITATIVE” FIGURANT DANS LA DEFINITION SIGNIFIE.
Dosis sola facit venenum
"SEULE LA DOSE FAIT LE POISON"
études de Toxicologie = ce qu’il faut retenir
Elles doivent apporter des réponses aux questions
suivantes :
- quels organes, tissus ou cellules sont la cible d'un impact
toxique et
-quelles fonctions physiologiques sont affectées par les
effets toxiques du produit ?
- quelle est la plus forte dose administrée sans effet toxique et
par conséquent la marge de sécurité ?
- quel est le risque de causer des dommages génétiques, des
malformations congénitales ou des tumeurs ?
Interprétations des études toxicologiques
Effects
Death
Mortalité (% d’animaux morts)
None None
Liver
Kidney
Response (% of animals presenting the effect)
1,2
1,2
1
1
0,8
0,8
50%
0,6
0,6
0,4
LOAEL
0,4
0,2
1
2
3
4
5
Doses
NOAEL
0,2
0
1
3
5
7
9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41
dose
10%
0
1
DL50
3
5
7
9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39
41
dose
BMD10
What doses to use in chronic toxicity?
-Observations (effet, réponse) pour chaque groupe y compris les témoins
-Comparaison des niveaux de réponse observés dans les groupes exposés par
rapport aux groupe témoin
-Indicateurs de toxicité
♦La dose létale (mortalité)
♦Une dose minimale toxique (LOAEL)
♦Une dose maximale non toxique (NOAEL)
♦Des descripteurs statistiques plus complexes
•Tenir compte des pathologies
spontanées en fonction de l’espèce
•S’assurer que l’effet engendré
est bien le reflet de la toxicité de la
substance (facteur de confusion)
Caractérisation du danger
• Types de données
– études toxicologiques
– études épidémiologiques
• Types d’effets
–
–
–
–
–
Reprotoxicité
Cancérogénicité
Génotoxicité
Neurotoxicité
Immunotoxicité etc.
• Types de contextes d’exposition
– Aigu : court terme - forte dose
– Chronique: long terme - faible dose
VTR
• Définition
 Les VTR sont des valeurs permettant d’établir une relation entre
une exposition à une substance chimique et un effet sanitaire
chez l’Homme.
 Elles sont spécifiques :
 d’une substance,
 d’une durée d’exposition
 d’une voie d’exposition
 Leur construction diffère en fonction de l’hypothèse formulée ou
des données acquises sur les mécanismes d’action toxique de la
substance.
• Signification : la VTR est un indice toxicologique, prédictif:
– de l’absence d’un effet chez l’Homme (VTR à seuil)
→ doses ou concentrations journalières admissibles
– d’un risque sanitaire chez l’Homme (VTR sans seuil)
→ excès de risque unitaire (par µg.m3 par exemple)
Définitions et cadrage VTR
Valeurs de référence sanitaires utilisables dans les ERS/études
d’impact/élaboration VGAI…
Détermination des VTR
estimation de la relation dose-réponse
Réponse à
la toxicité
Dose externe
dose
(mg/l)
Effet
m1 ± ec1 (n=20)
m2 ±ec2 (n=20)
m3 ± ec3 (n=20)
m4 ± ec4(n=20)
D0
D1
D2
D3 *
Dose critique
(NOAEL/LOAEL)
Différences inter-espèces
UFA = 10
Différences intra-individuelles
UFH = 10
VTR = XX µg/l
Application
de facteurs
d’incertitudes
estimation de la relation dose-réponse
VTR sans seuil
Excès de risque
pour un effet donné
Domaine des faibles doses/ faibles risques (= niveaux de
Doses environnementaux)
ERI
acceptable
(10-6)
ERI
ERU
0
1 unité
de dose
Exposition
estimée
« Dose Virtuelle
de Sécurité »
Dose ou
concentration
Schéma général de construction
Identification des effets néfastes-choix de l’effet critique
A seuil
Sans seuil
Modélisation des données
Observations
Sélection d’un étude épidémiologique ou toxicologique
Identification
dose critique
BMD, BMDL
Niveau d’exposition de sécurité
acceptable
Extrapolation linéaire
Excès de risque
unitaire
Absence
d’observation
Extrapolation non linéaire
Exemple de Toxicologie de la reproduction
VTR* reprotoxique
Evaluation des risques sanitaires liés aux sousproduits de désinfection dans les eaux de piscines :
acide dichloroacétique (DCA)
*Indice toxicologique qui permet de qualifier ou de quantifier un risque pour la santé humaine. Elle établit le lien
entre une exposition à une substance toxique et l’occurrence d’un effet sanitaire indésirable
Construction d’une VTR
1-recenser et analyser les données de toxicité disponibles,
identifier le ou les organes cibles et l’effet critique (celui qui
apparaît à la plus faible dose),
2-identifier l’hypothèse de construction, à seuil ou sans seuil de
dose, en fonction du mode d’action de la substance, choisir une
étude clé de bonne qualité (épidémiologique ou toxicologique),
3-définir une dose critique chez l’homme ou l’animal à partir de
cette étude ; éventuellement dans le cas d’une dose critique
obtenue sur l’animal, d’ajuster cette dose à l’homme
4- pour une VTR à seuil, appliquer des facteurs d’incertitude à cette
dose de manière à dériver une VTR applicable à l’ensemble de la
population visée ; pour une VTR sans seuil, réaliser une
extrapolation linéaire à l’origine afin de déterminer un excès de
risque,
Reprotoxicité et effet critique
Effet :manifestation directe de la toxicité
Atteinte de la fertilité
Retard dans le développement
tératogénicité
Déficit fonctionnel
Effet critique = premier effet qui survient lorsqu’on accroît la
dose, et jugé pertinent chez l’homme pour l’élaboration d’une
VTR*
Construction des VTR reprotoxiques de l’acide
dichloroacétique -Effet sur la fertilité
Caractéristiques de l’étude
DCA
Toth et al., 1992
Type de l’étude
Evaluation de la toxicité du DCA sur la reproduction du rat mâle, histopathologie des testicules et des
épididymes
Espèce/ souche étudiée
Rats mâles Long Evans
Age des animaux
100 jours
Voie d’exposition
Eau de boisson
Fréquence et durée du traitement
Exposition quotidienne sur 10 semaines (subchronique)
Concentrations d’exposition
0, 31.25, 62.5, 125 mg/kg p.c/j
18-19 mâles par groupe de doses
Effet(s) critique(s) observé(s)
Spermatotoxicité :
Diminution du nombre de spermatozoïdes
Relation dose-réponse/ dose
critique
NOAEL : 31,25 mg/kg p.c/j
Cotation Klimish
Klimisch 2
Choix de la dose critique
Identification des LOAEL & NOAEL
• Le test toxicologique :
LOAEL
?
Réponse/
Effet
Dose
0
D1
D2
D3
…
• La LOAEL est identifiée à partir d’un test statistique entre les
doses testées
• La NOAEL est définie comme la dose testée immédiatement
inférieure à la LOAEL
Choix de la dose critique
construction d’une BMD (1)
Élaboration d’une BMD à partir des résultats de test :
1.Choix d’un modèle théorique
Effet
de relation dose-réponse
Modèle biologique, mathématique
biologiquement acceptable
BMR
2.Ajustement du modèle sur
les données expérimentales
Plusieurs méthodes : MLE, Bayes
Et critère d’ajustement (Chi2,
analyse graphique)
3.Sélection du modèle le plus adapté
aux données
Critères de sélection : AIC, …
Dose
0
D1
BMD D2
Choix de la dose critique
construction d’une BMD (2)
Élaboration d’une BMD (suite) :
4.Choix d’un niveau d’effet
Effet
Added risk ou extra risk ?
Benchmark Response Level ou BMR
(1%, 5%, 10% ?)
BMR
5.Calcul de l’intervalle
de confiance (IC)
Plusieurs méthodes : MLE, Bootstrap, Bayes
6.Choix de la borne de l’IC
pour la valeur retenue
Ex: BMD10L95
0
D1
D2
BMD
BMDL
Dose
CONSTRUCTION BMD pour le DCA à partir du
nombre de spermatozoïdes au niveau de l’épididyme
dose
moyenne
écart type
nombre
d'animaux
0
630.0
204.8
19
31.25
582.5
137.0
18
62.5*
502.6
163.5
18
125*
367.8
91.6
19
* significatif p<0,05
nombre de spermatozoïdes (106)/g)
au niveau de l’épididyme
La BMR est fixé « conventionnellement »
à la moyenne du groupe contrôle – 1 fois l’écart type du groupe contrôle
Ce qui correspond à une diminution de 32.5% de spz
Construction des VTR reprotoxiques de l’acide
dichloroacétique -Effet sur la fertilité
Diminution du nombre de spermatozoïdes (106)/g)
au niveau de
l’épididyme suite à une exposition au DCA chez des rats males Long
Evans)
dose
Moyenne
(nombre de spermatozoïdes (106)/g)
au niveau de l’épididyme
écart type
nombre d'animaux
0
630.0
204.8
19
31.25
582.5
137.0
18
62.5*
502.6
163.5
18
125 *
367.8
91.6
19
(mg.kg-1.j-1)
* significatif p<0,05
BMR
Modèle le
mieux
ajusté
BMD chez le rat
(mg/kg/j)
BMDL chez le rat
(mg/kg/j)
BMD équivalente
chez l’homme
(mg/kg/j)
BMDL équivalente
chez l’homme
(mg/kg/j)
1x l’écart type
soit une
diminution de
32.5% de
spermatozoïdes
Exponentiel
(modele 2)
91
72
9,1
7,2
Construction des VTR reprotoxiques de l’acide
dichloroacétique -Effet sur la fertilité
Toxicocinétique
3,16
Toxicodynamie (sensibilité)
3,16
Toxicocinétique
3,16
Toxicodynamie
3,16
Différences inter-espèces
(10)
Différences inter-individuelle
(10)
Effet critique
Dose
critique*
Facteur
d’incertitud
e
VTR
diminution de
spermatozoïdes chez
le rat long Evans
Etude de Toth et al.,
1992
BMD1xECL =
72 mg/kg/j
Avant
ajustement
allométrique
UF=100
UFA = 10
UFH = 10
VTR= 720 µg/kg/j
Affiner les facteurs d’incertitudes (a)
Facteur des
sécurité
UF=100
FDA – 1950
Lehman, A. J., and Fitzhugh, O. G.
Variabilité
Intra-espèces
UFa =10
Variabilité
Inter-espèces
UFa =10
WHO – 1987
Composante
Toxicocinétique
Composante
Toxicodynamique
Renwick (1993)
4
2.5
IPCS, 2006
Chemical specific adjustment factors
(WHO, 2001; IPCS, 2006)
Relation dose réponse:
Néfaste, mais néfaste comment ?
Effet
Effet néfaste/ toxicité
dose
Dose associée à
l’apparition d’un effet
toxique
Relation dose réponse:
Néfaste, mais néfaste comment ?
Effet
Effet néfaste/ toxicité
Sujets plus
sensibles
Vulnérabilité identique
dose
Dose associée à
l’apparition d’un effet
toxique
Relation dose réponse:
Néfaste, mais néfaste comment ?
Effet
Effet néfaste/ toxicité
Sensibilité identique
Sujets plus vulnérables
dose
Dose associée à
l’apparition d’un effet
toxique
Relation dose réponse:
Néfaste, mais néfaste comment ?
Effet
Effet néfaste/ toxicité
Différences intra-individuelles
UFH = 10
dose
Dose associée à
l’apparition d’un effet
toxique
Affiner les facteurs d’incertitudes (b)
Utilisation de l’allométrie
HED 
Da
1 p
 BWh 


 BWa 
Avec p=0.67 c’est à dire 2/3
(loi des surface)
Conclusion
Construction d’une VTR reprotoxique, voie orale
→ choix d’une étude
→ choix de l’effet critique
→ choix de la dose critique
→ application facteurs d’incertitudes
Définir les conditions d’application de cette VTR:
fertilité ≠développement
Fenêtre d’exposition critique
Effet reprotoxique par voie orale, (chez l’homme)
Exemple de Toxicologie à long terme- Cancérogenèse
VTR cancer
Threshold and non threshold (1)
Genotoxic
carcinogens
Cancer bio-assay
+
Genotoxicty test
+
Non-genotoxic
carcinogens
Garro, A.J., et al. Alcohol and cancer. 1992.
Cancer bio-assay
+
Genotoxicty test
-
Threshold and non threshold (2)
Genotoxic
carcinogens
Non-Threshold approach
precautionary
principle
?
Non-genotoxic
carcinogens
Threshold approach
Exemple de construction de VTR cancérigènes
Cancérogène non génotoxique
Toxicity
Altered Gene
Expression
Mutation
initiatrice
Multiple events
Tumor
Cell Proliferation
L’effet dépend de la dose
Cancérogène génotoxique
Multiple events
Mutation
initiatrice
L’effet apparaît quelle que soit la dose
probabilité de survenue croît avec la dose
Tumor
altérations de l’ADN en terme de lésions et de mutations
D’après Orsière T., « De la génotoxicologie à la biosurveillance »
Principaux tests de genotoxicité
D’après Orsière T., « De la génotoxicologie à la biosurveillance »
Principaux tests de génotoxicité
• Plus de 200 tests existants mais aucun
test unique ne détecte tous les agents
génotoxiques batterie de 3 tests
• 1 test in vitro de mutation génétique reverse
/ bactéries
• 1 test in vitro / cellules eucaryotes
• 1 test in vivo de mutation chromosomique /
cellules hématopoïétiques de rongeurs
Qu’est ce qu’un génotoxique ?
Cancérogène génotoxique : mécanisme stochastique ou non
-génotoxicité directe = réactions chimiques possibles entre une
substance d’intérêt et l’ADN comme des liaisons covalentes (adduits)
ou des cassures du double brin (attaque électrophile).
-génotoxicité indirecte pour décrire les autres mécanismes
conduisant à des modifications du matériel génétique (stress
oxydatif, par exemple).
Cancérogène non génotoxique = épigénétique, c'est-à-dire sans
altération de la molécule d’ADN
Évaluation des risques sanitaires
liés à la présence de
N-nitrosomorpholine dans les eaux
destinées à la consommation
humaine
Plan de situation
Situation de contamination des eaux mise en évidence par la campagne nationale menée par le
laboratoire d’hydrologie de Nancy (LHN)
Captage de Bolbec - Gruchet le Valasse : 18 communes (23000 personnes)
Contamination des eaux
- Méthode d’analyse du LHN : LC - MS MS
- Limite de quantification : 10 ng/L
- Limite de détection : 3 ng/L
- incertitude intra-laboratoire ~ 20 %
Propriétés physico-chimiques
N-nitrosomorpholine
Source : NTP, 2011
Utilisations et sources de contamination de l’environnement
- industrie du caoutchouc ;
- industrie de la chimie (utilisation de morpholine, synthèse organique
par exemple polyacrylonitrile, industrie pharmaceutique…) ;
- certains aliments transformés par l’industrie agro-alimentaire ;
- fumée de cigarette ;
- dans le cas présent : industrie pharmaceutique
Actions mises en œuvre
Distribution eaux embouteillées (3L/j/personne)
Recherche de substitution (pas d’interconnexion sur toutes les localités)
Information sur site internet (ARS – Communauté de Communes)
Lieux de distribution
usages de l’eau concernés
traitements permettant d’éliminer la N-nitrosomorpholine (carafe filtrante)
…
Plaquette (ARS – Communauté de Communes)
Génotoxicité et mutagénicité
- substance génotoxique in vitro et in vivo
- substance clastogène (cassures simple brin, double brin)
- formation d’adduits à l’ADN
- formation de ROS et de RNS
Une partie du mécanisme d’action génotoxique peut s’expliquer par
une génotoxicité directe, ce qui peut justifier une approche sans
seuil d’effet pour la construction de VTR
Toxicité chez l’animal via l’eau de boisson
Méthodologie pour VTR sans seuil d’effet
- choix de l’étude pivot
- choix de l’effet repère
- ajustement allométrique des doses d’exposition à la puissance ¼ (US EPA, 2006)
- ajustement temporel sur les doses d’exposition (US EPA, 2006)
- ajustement à la relation dose-réponse (BMDS v2.1.1., choix de modèle sur p et AIC)
- calcul de BMD10 et de BMDL10
- calcul de l’ERU (BMR / BMDL10)
Lijinsky et al. (1988)
Concentration
d’exposition
journalière
(mg/L)
Dose
d’exposition
journalière
(mg.kg p.c.-1.j-1)
Incidence de
carcinomes
hépatocellulair
es
Incidences
d’hémangiosar
comes
0
0,07
0,18
0,45
1,1
2,6
6,4
0
0,006
0,016
0,039
0,096
0,226
0,557
0/80
1/100
0/99
0/47
1/48
7/48
16/24
0/80
0/100
0/99
0/47
0/48
5/48
13/24
La conversion des concentrations d’exposition en mg/l dans l’eau de boisson en mg/kg de poids corporel par jour a été réalisée
en multipliant la concentration par 20 ml (volume ingéré par jour et par rat) et en divisant par 0.23 g (poids de l’animal estimé par les auteurs).
VTR de la N-nitrosomorpholine validée GT « VTR »
- étude de Lijinsky et al. (1988)
- carcinomes hépatocellulaires chez le rat femelle Fisher 344
Multistage Model with 0.95 Confidence Level
Ajustement temporel (5 jours / 7
sur 100 semaines)
Multistage
BMD Lower Bound
0.8
Ajustement allométrique avec un
poids corporel animal de 230 g
(Lijinsky et al., 1988) et un poids
corporel humain de 70 kg p.c.
0.6
0.4
0.2
0
BMDL
0
0.1
BMD
0.2
0.3
dose
17:43 07/26 2012
0.4
0.5
VTR de la N-nitrosomorpholine validée GT « VTR »
Effet critique
Carcinomes hépatocellulaires
chez le rat F-344 femelle
Etude de cancérogénicité
chez le rat F-344 femelle
Lijinsky et al. (1988)
Dose critique
VTR
A partir des données chez
l’animal
BMD10%L95% = 0,147 mg.kg
Après extrapolation linéaire à
p.c.-1.j-1
l’origine
Exprimé en dose équivalente
ERU = 4,0 (mg.kg p.c.-1.j-1)-1
chez l’Homme
BMD10%L95% ajHED = 0,025
mg.kg p.c.-1.j-1
Exemple du Cadmium
Toxicité chronique chez l’Homme
IARC (2009): Groupe 1 (cancer pulmonaire)
Effets respiratoires (dyspnée, bronchite, emphysème )
Effets hépatiques
Effets musculo-squelettiques (ostéoporose, Itai-itai)
Effets rénaux (organe le plus sensible)
1- Cd est transporté au foie  liaison avec metallothioneines =
Cd-metallothio  sang,  réabsorption au niveau du tube proximal
2- les metallothioneines sont dégradées par les lysozomes,
3- Cd libre dans la cellule tubulaire  action toxique.
Toxicité rénale et mécanisme d’action
Etude en milieu professionnel
↓
relation dose-réponse significative
dysfonctionnement rénal et [cadmium urinaire]
-protéinurie tubulaire (augmentation de l’excrétion de protéine de faibles poids moléculaires)
-diminution de résorption des autres solutés (glucose, Ac A…)
-augmentation de la perméabilité glomérulaire (augmentions de l’excrétion d'albumine)
-diminution de la filtration glomérulaire.
signe précurseur la toxicité rénale lié au cadmium
=  dans l’urine de protéine de faibles poids moléculaires
marqueurs du dysfonctionnement rénal :
- albumine,
- N-acetyl-b-glucosaminidase (NAG)
- β2-microglobuline
- α1-microglobuline
- RBP (Retinol Binding protein, protéine de liaison au rétinol)
Prozialeck et al. 2010
Prozialeck et al. 2010
Toxicité rénale et mécanisme d’action
SCOEL, février 2009, ATSDR 2008 (Cf page 85)
Toxicité rénale et mécanisme d’action
La plupart de ces études ne rapportent pas de concentration
du cadmium dans l’air,
mais utilisent les niveaux sanguins et urinaires de cadmium
comme biomarqueurs d’exposition.
Choix du marqueur du dysfonctionnement rénal
2 approches
TECHNICAL REPORT OF EFSA
Meta-analysis of Dose-Effect Relationship of
Cadmium for Benchmark Dose Evaluation
EFSA,2009
ATSDR
DRAFT TOXICOLOGICAL PROFILE FOR
CADMIUM ,2008
[cadmium urinaire] et β2microglobuline
[cadmium urinaire] , β2microglobuline et α1-microglobuline
Objectif
-quelle [cadmium urinaire] est associée à une toxicité rénale
= déterminer une dose critique de cadmium urinaire
35 Etudes sélectionnées par l’Efsa (2009)
[cadmium urinaire] et β2-microglobulin
marqueurs du dysfonctionnement rénal
Toxicocinétique
Substance m ère
Absorption
(% par voie pulm onaire)
Absorption
(% par voie digestive)
•
•
•
données chez l'anim al
cadmium
90-100 pour oxyde et chlorure
10 pour le sulfure
5
25
5 (JECFA, 2004)
1-20 (Who, 1992)
Cadmium, lié à l’albumine, est dirigé vers le foie
Au niveau hépatique: Cd- Métallothionéine
Complexe Cd-métallothioneine hépatique
aucune métabolisation
libéré dans le plasma
filtré au niveau glomérulaire
réabsorbé au niveau du tubule proximal
•
données chez l'hom m e
cadmium
Elimination fécale et urinaire
T1/2 vie rénal: 20 à 30 ans (car accumulation)
T1/2 vie sanguin: 30 jours
Relation cadmium urinaire et marqueurs du dysfonctionnement rénal
Niveau de β2-micro
globuline
Signification clinique
<300
Valeur normale
300-1000
Tubulopathie
1000-10000
Protéinurie tubulaire
irréversible
>10000-
Diminution de la filtration
glomérulaire
[cadmium urinaire] cible
( 5-10% atteinte tubulaire )
~ 0,5 à 7 μg par g de
créatinine.
Etudes milieu professionnel et environnemental
augmentation de 10% du taux urinaire de β2-microglobuline
↓
atteinte rénale dans les populations exposées au cadmium.
[cadmium urinaire] ????
Efsa
JECFA
ATSDR
Relation cadmium urinaire et β2-micro globuline
Efsa, 2009
Démarche de l’EFSA
Dose critique de cadmium (BMD5L90)  5% [ β2-microglobuline]
(μg/ g de créatinine)
BMD Données moyennées > BMD Données individuelles
→application d’un facteur 3.9
BMD5%L90%
∑ ensemble de la population, modèle de Hill
(4 μg/g de créatinine ) /3,9 = 1 μg/ g de créatinine
Conclusion de l’Efsa, 2009 :
[cadmium] =1 μg/ g de créatinine
Démarche adoptée
Sélection d’études
épidémiologiques
↓
[cadmium urinaire] et toxicité rénale
I étape
(mesuré par l’augmentation de différent marqueur de la toxicité rénale)
modèle pharmacocinétique
↓
Prédiction
[cadmium atmosphérique]
II étape
Démarche proposée par l’ATSDR pour l’élaboration d’une VTR chronique, voie inhalée, draft 2008
Toxicocinétique
Prozialeck et al. 2010
models of Kjellström and Nordberg (1978)
Cadmium-reconstruction de dose
Dose externe
Dose interne
Dose dans
l’organe cible
Modèle physiologique basé sur des modèles cinétiques
Réponse à
la toxicité
Cadmium-reconstruction de dose (voie orale uniquement)
Exposition vie entière à 70 μg/ jour adulte de 70 kg soit 1 μg/kg par jour
[cadmium] urinaire cible en μg/ litre =1.5
[cadmium]
urinaire μg/ litre
 dans l’urine de protéine de faibles poids
moléculaires
Durée d’exposition en jour
Cadmium-reconstruction de dose (voie orale uniquement)
D’après Enquête EAT2 ,Exposition:
0.16 μg/kg/j (pour un adulte)
0,24 μg/kg pc/jour (chez les enfants)
Ajout d’un algorithme
augmentation du poids en
fonction de l’âge
[cadmium]
urinaire μg/ litre
0.24 μg/kg/j
0.16 μg/kg/j
[cadmium] urinaire μg/ litre
=0.25
Durée d’exposition en jour
Approche « intégrée »
Modèle d’exposition
Distribution des
concentrations
dans
l’environnement
lung
brain
kidney
stomach
skin
liver
Voies
d’expositions
Modèle PBPK
Distribution des
concentrations
tissulaires
Cadmium-reconstruction de dose (voie orale uniquement)
Exposition vie entière à 70 μg/ jour adulte de 70 kg soit 1 μg/kg par jour
[cadmium] urinaire cible en μg/ litre =1.5
[cadmium]
urinaire μg/ litre
 dans l’urine de protéine de faibles poids
moléculaires
Durée d’exposition en jour
Reconstruction de dose (voie orale)
Exposition vie entière alimentation 0.16 μg/kg/j (pour un adulte)
d’après Enquête EAT2 soit 11.2 μg/ jour (adulte de 70 kg)
[cadmium]
urinaire μg/ litre
[cadmium] urinaire μg/ litre
=0.25
Selon enquête INVS 2010
[cadmium] urinaire μg/ litre =0.32
(ou 0.29 μg/g de creat)
Durée d’exposition en jour
Reconstruction de dose (voie respiratoire)
Exposition vie entière alimentation 0.16 μg/kg/j (pour un adulte)
d’après Enquête EAT2 soit 11.2 μg/ jour (adulte de 70 kg)
[cadmium] urinaire μg/ litre
=0.25
Selon enquête INVS 2010
[cadmium] urinaire μg/ litre =0.32 (ou 0.29 μg/g de creat)
Avec 1.1 g de creat par jour
Exposition vie entière à 0.5 μg/jour voie respiratoire
Soit [cadmium] atmo = 25 ng/m3
Reconstruction de dose (voie respiratoire uniquement)
Exposition vie entière à 9 μg/ jour
Soit une concentration de cadmium
dans l’air de 9/20 m3 = 0.45 μg/m3
[cadmium]
urinaire μg/ litre
Durée d’exposition en jour
Merci de votre
attention