Transcript Copeptine

Copeptine : Peut-on exclure l’Infarctus du
Myocarde dès la première prise de sang ?
Biomarqueurs et syndromes coronariens aigus :
Quelle signification « physiopathologique » ?
Marqueurs d’aval :
facteurs de risque
MPO
Métalloprotéase
CRP , Il-6
sPLA2 …
Adrénomédulline
Endothéline
Marqueurs d’IDM :
cTnI / TnT
Nécrose
Activation
Leucocytes
neutrophiles
Inflammation
Activation
endothéliale
CKMB
H-FABP
Biomarqueurs
IDM
Activation
de l’axe AVP
Dysfonction
biomécanique
Copeptine
BNP
NT-pro-BNP
ANP
Chan and Ng BMC Medicine 2010, 8:34
The increase in « positive » cTn in emergency
room requires an exclusion biomarker
In our Institution :
120 troponins per day
3600 per month including 900 from emergency department
16%
38% circulating cTnI
22%
=> Kinetic studies
cTn-I before mai 2011 µg/L
21%
39%
5%
0,2%
77% > URL
18%
cTnT-hs after may 2012 ng/L
=> Kinetic studies ??
12%
29%
33%
=> In order to select patients who realy need a kinetic study, we use an exclusion
biomarker with very short kinetic
Les marqueurs d’exclusion : 3 candidats
Myoglobine:
-
Marqueur de nécrose
non spécifique
 H-:FABP
-
Marqueur de nécrose
 Copeptine :
- Marqueur de stress vasculaire
Comparative kinetics of copetine and hs-Tn
copeptin
Vascular stress
Myocadial infarction
L’Arginine vasopressine :
un marqueur de « stress » vasculaire ?
 Régulation de la synthèse :
- Hyperosomolalité
- Perturbations hémodynamiques
- Hypovolémie
- Hypotension
 Effets physiologiques :
- Récepteur V1 : Effets vasculaires
- Vasoconstriction périphérique (post charge et stress ventriculaire)
- Augmentation de la synthèse protéique (hypertrophie)
- Vasoconstriction coronarienne
- Aggrégation plaquettaire
- Récepteurs V2 : Retention d’eau au niveau rénal
Morgenthaler et al., Trends in Endocrinology and Metabolism, 2007
Un neuropeptide de la réponse au stress :
Facteur anxiogène (Heinrich et al., Frontiers in neuroendocrinology, 2009)
Les difficultés du dosage de l’AVP :
 Liaison aux plaquettes :
- > 90 % de l’AVP est lié aux plaquettes
- Difficultés du préanalytique
 Stabilité de l’AVP:
- Demi vie in vivo 24 minutes
- Faible stabilité in vitro (après congélation à - 20°C)
 Peptide de petite taille :
- Ne permet pas les méthodes d’immunoanalyse de type Sandwich
- Nécessite une prise d’essai de 1 ml
Morgenthaler et al., Trends in Endocrinology and Metabolism, 2007
Copeptine : un fragment C-terminal de l’AVP
1
20
2832
Signal AVP
124 126
Neurophysin II
164
Copeptin
(CT-proAVP)
Sécrétion
stoechiométrique
Chauvet, FEBS, 1986
Les avantages de la mesure de la Copeptine
 Stabilité de la Copeptine :
- Stable in vivo
- Conservation 7 jours à température ambiante – 14 jours à 4°C
 Sensibilité analytique :
- Méthodes d’immunoanalyse de type Sandwich
- Peut-être automatisable
- Nécessite une faible prise d’essai
Morgenthaler et al., Trends in Endocrinology and Metabolism, 2007
Copeptine : Méthode Sandiwch
Immunoluminescence (CTproAVP LIA B.R.A.H.M.S)
 Methode :
-Un anticorps de capture fixé sur un tube
polystyrene
-Incubation 2 heures
-Lavage (X4) avec tampon de luminescence
(LUMItest wash)
-Lecture luminometre (Berthold)
Morgenthaler et al., Clin Chem, 2006; 52:1: 112–119
 Performances analytiques :
- Limite de détection : 1,7 pmol/l -> 0,4 pmol/l
- CV 20 % 2,25 pmol/l -> 1 pmol/l
- Médiane: 3,7 pmol/l
- Gamme de mesure : 0,4 à 1250 pmol/l
- Stabilité : 7 jours à température ambiante
Katan et al., Ann Neurol 2009;66:799–808
Copeptine : Méthode Kryptor
TRACE (Time Resolved Amplified Cryptate Emission) Technology
Cryptate : donnor
XL665 : acceptor
Complexe Ag/Acs :
amplification
http://www.brahms-usa.com/in_development.htm
Copeptine : Distribution en population
5,000 individuals of the
Gutenberg Heart Study.
Mean age 61.5 years;
33.6% women.
Keller et al., Journal of the American College of Cardiology Vol. 55, No. 19, 2010
Copeptine : facteurs de variabilité
Analyse
univariée
Analyse multivariée
Bhandari S.S. et al., Clinical Science (2009) 116, 257–263
Copeptine : facteurs de variabilité
r s=−0.186, P <0.001
4.3 (0.4–44.3)
3.2 (1.0–14.8)
males
Females
()
()
Bhandari S.S. et al., Clinical Science (2009) 116, 257–263
Copeptine : facteurs de variabilité
Exercice physique
12.3
[5.2–39.6]
3.6
[2.6–5.7]
10.8
[5.0–24.5]
3.8
[2.8–6.6]
Staub D. Clinica Chimica Acta 399 (2009) 69–73
Copeptine : facteurs de variabilité
Fonction rénale et albuminurie ?
Meijer E. et al., Kidney International (2010) 77, 29–36
Copeptine et pronostique rénal chez le diabétique
Subjects with
microalbuminuria or
macroalbuminuria at baseline
(n = 3,101).
Subjects with
macroalbuminuria at
baseline (n = 729).
GILBERTO VELHO et al., Diabetes Care Publish Ahead of Print, published online
July 17, 2013
La Copeptine : un facteur de risque chez le dialysé
(résultats de l’étude 4D n=1241)
Fenske et al, JASN 22: 782-790, 2011
Copeptine : facteurs de variabilité
La balance osmotique : autour du 99 ° percentile
20
99 ° percentile
Perfusion
hypertonique
15
97,5 ° percentile
95 ° percentile 10
Zone des
médianes
Restriction hydrique
5
Perfusion
hypotonique
0
Szinnai, G. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. (2007)
La Copeptine : exclure l’infarctus
dés la première prise de sang ?
1)La Copeptine :
- Fragment C-terminal de l’AVP
- En réponse à des stimuli osmotiques ou hémodynamiques
- Accessible en routine
- Une variabilité “maîtrisée”
2) Un marqueur cardiovasculaire ?
La Copeptine : un marqueur pronostic
de l’Insuffisance cardiaque
Cop > BNP et NT-pro-BNP
786 pts
Correlations :
Cop / BNP / NT-ProBNP
Neuhold et al., J Am Coll Cardiol 2008;52:266–72
980 consecutive post AMI
Copeptine was highest
on admission)
(death or heart failure)
Copeptin in Relation to Time Since Onset of AMI
Symptoms and pronostic factor
AUC for copeptin (0.75)
and for NTproBNP (0.76)
Khan et al., Circulation. 2007;115:2103-2110.)
Cinétiques comparées de la copeptine et des
marqueurs classiques de l’IDM
Gu et al, Clin Res Cardiol 2011 (July)
Copeptin and Troponin T Levels at Presentation
in Relation to Time Since Onset of Symptoms
487 patients
81 AMI (17%).
NPV (Cop+TnT) = 99.7%.
Reichlin et al., Journal of the American College of Cardiology Vol. 54, No. 1, 2009
La Copeptine associée à la TnT :
un outil d’exclusion pour l’IDM
• 487 patients- 81 IDM
• Taux de copeptine <14 pmol/l
associé à une troponine ≤
0,01 µg/l :
valeur prédictive négative de
99,7%
Reichlin et al., Journal of the American College of Cardiology Vol. 54, No. 1, 2009
La Copeptine : une exclusion pour l’IDM
mais pas pour l’angor instable
Reichlin et al., Journal of the American College of Cardiology Vol. 54, No. 1, 2009
Limites :
• Inclusion de SCA ST+
majorant les performances
de la copeptine
• Utilisation d’un test
immunoluminométrique
peu accessible en routine
• Pas
d’utilisation
de
Troponine sensible.
Taux de copeptine à l’admission
Reichlin et al., Journal of the American College of Cardiology Vol. 54, No. 1, 2009
Representative Time Course of Copeptin,
Troponin T, Myoglobin, and CK-MB Levels in AMI
During the First 6 h After Admission
1,386 (66.4% male) patients,
299 (21.6%) AMI,
NPV (copeptin+TnT) 92.4%.
Keller et al., Journal of the American College of Cardiology Vol. 55, No. 19, 2010
La Copeptine associée à la TnI sensible :
un outil d’exclusion pour l’IDM
(n=517)
(9.8 pmol/l)
(13 pmol/l)
(18.9 pmol/l)
Keller et al., Journal of the American College of Cardiology Vol. 55, No. 19, 2010
Copeptin Does Not Add Diagnostic Information to
Hs-TnT in Patients with Acute Chest Pain:
(Rule Out Myocardial Infarction by Computed Tomography (ROMICAT) Study)
Karakas M. et al, Chemistry 57:8; 1137–1145 (2011)
Limites :
1) Quel est le critère de jugement principal ?
- Rule Out Myocardial Infarction (ROMICAT) ?
- Diagnosis of unstable angina ?
2) Cinétique de la TnT
3) Consultant or Advisory Role: J. Januzzi, Roche Diagnostics
Karakas M. et al, Chemistry 57:8; 1137–1145 (2011)
Mesure combinée de la hs-TnT et de la copeptine
dans le diagnostic du Syndrome coronarien aigue
N=58 pts – Douleur Thoracique < 12h, 13 IDM, 17 Angor Instable,
28 sans syndrome coronarien Aigu
Courbe ROC :
syndrome
coronarien Aigue
Meune C et al., Archives of Cardiovascular Disease (2011) 104, 4—10
Copeptin in our institution : collaborative work
between emergency and biochemistry departements
120 pts presenting with chest pain in emergency room
63 y.o., 74 % males
PPV (%) NPV (%)
160
cTnI (> 0.04µg/l)
86.9
93.8
Copeptin
33.3
87.9
88.8
97.9
copeptin
120
80
(> 10,4 pmol/l)
cTnI (> 0.04µg/l)
40
or Copeptin
0
IDM
ST+
Non
ST+
all others
(> 10,4 pmol/l)
Dupuy et al. Clin Lab 2012
Copeptin is usefull using hs-TnT
194 patients
presenting to the ED
within 10 hours
of symptom onset
Sebbane et al. Am J Emerg Med. 2013 Sep;31(9):1302-8.
Copeptin is usefull using hs-TnT
NPV = 98.9%
Sebbane et al. Am J Emerg Med. 2013 Sep;31(9):1302-8.
NPV of the Copeptin – hs-Tn in the literature
Charpentier 2013
Giannitsis 2011
587 patients presenting for ACS
503 patients presenting for ACS
546 no NSTEMI
49 STEMI
87 NSTEMI
87 NSTEMI
Copeptin (<12 pmol/L) + US-cTnI
(<50ng/L)
Copeptin (<14 pmol/L) + hs-cTnT
(<14 ng/L)
Se = 96.6%
Se = 97.3%
NPV = 99.1%
Bahrmann 2013
308 elderly (> 70 y.o.) presenting
for ACS
270 no NSTEMI
38 NSTEMI
Copeptin (<14 pmol/L) + hs-cTnT
(14ng/L)
NPV = 100%
NPV = 99.03%
Potocki 2013
1170 patients with/without
ACS history
737 without
ACS history
433 with
ACS history
Copeptin (<9 pmol/L) + hs-cTnT
(<14 ng/L)
Se = 97.3%
NPV = 99.03%
Time to meta-analysis
cTn + H-FABP
Giuseppe Lippi et al.,
Clinical Biochemistry 46 (2013) 26–30
cTn + Copeptin
La Copeptine : exclure l’infarctus
dés la première prise de sang ?
1)La Copeptine :
- Fragment C-terminal de l’AVP
- En réponse à des stimuli osmotiques ou hémodynamiques
- Accessible en routine
- Une variabilité “maîtrisée”
2) Un marqueur cardiovasculaire ?
- Un marqueur d’exclusion en association avec l’hs-Tn
- Un élément d’une stratégie multimarqueur
2) Quelles limites ?
- Stimulation non cardiogénique
- Quel impact médico-écnomique ?
Limites de l’utilisation de la copeptine
Douleur <8-10h
Hypovolémie
Yalta et al. 2013