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° Convegno Gruppo di Studio di Dialisi Peritoneale Bari 18-20 Marzo 2010
CONTROVERSIA L’USO DEL BICARBONATO IN DIALISI PERITONEALE PROS
UU.OO. di Nefrologia e Dialisi OSPEDALE DELL’ANGELO e SS. GIOVANNI e PAOLO MESTRE-VENEZIA
Partition wall
LE ORIGINI
Feriani M, Biasioli S, Borin D, et al Bicarbonate solution for Peritoneal dialysis: a reality. International Journal of Artificial Organs 1985; 8: 57-8
Acid compartment Breakable valve
INDICAZIONI Utilizzare il tampone fisiologico Migliorare l’Equilibrio acido-base
Bicarbonate compartment
FUNZIONI CELLULARI INIBITE DALLE SOLUZIONI CONVENZIONALI
Polimorfonucleati Mononucleati
Produzione superossido Fagocitosi Chemotassi Killing batterico pH intracellulare Respirazione Polimerizzazione Vitalità Livelli ATP intracellulari Sintesi citochine Espressione mRNA citochine Vitalità
Cellule Mesoteliali
Livelli cellulari ATP Sintesi citochine Vitalità
Fibroblasti
Livelli ATP Rilascio LDH
Bioincompatibility of current PD fluids
Unphysiological composition: – acidic pH (pH 5.2 - 5.5) – high glucose concentration (13.6 - 42.5 g/L) – hyperosmolality (~360 - 511 mOs/kg) – High lactate concentration (35-40 mmol/L) Heat sterilisation of glucose gives rise to glucose degradation products (GDP) which in turn may increase AGE formation Acute toxicity Acute and Chronic toxicity
Physioneal
SOLUZIONI “BIOCOMPATIBILI”
Unica Balance Bicavera
Lat 35 Bic 34 Bic 25 Lat 15
pH
~
7.3
pH glucosio 4.2
Lat 40
pH ~ 6.3
pH glucosio 3.1
pH
~
6.8
pH glucosio 3.1
pH
~
7.4
pH glucosio 2.5
rr07
CARBONYL COMPOUND GENERATION IS pH RELATED
140 120 100 80 60 40 20 0 2 3 pH 4 5 6 O O H O O H O H 3-deoxyglucosone
GDP’s CONTENT IN COMMERCIAL FLUIDS Formaldehyde 3,4-DGE 3-DG Acetaldehyde Erixon et al. PDI 26: 490 2006
Deoxyglucosone (3-DG) con diverse soluzioni
3-DG is known to be a very potent promoter of AGE formation Physioneal 300 250 200 150 100 50 0 All dual chambered PDF, gluc. 3.86/4.25% 1 2 3 BICAVERA 4 1 Dawnay et al, ASN 1999, Abstact 1583 2 Schalkwijk et al, ASN 1999, Abstract 1629 3 Wieslander et al, Perit Dial Int 1999, 19(S1):86 4 Tauer et al, Perit Dial Int 2000, 20(1):142
RAPPORTO DIALISATO/PLASMA PER I TAMPONI Bicarbonatemia 28.7 mmol/l Lattatemia 4 mmo/l
4 3 2 Bic 34 Bic 39 1 Bic 25 Lac 15
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DELLE SOLUZIONI BIOCOMPATIBILI
pH Lattato GDP’s Standard +++ +++ +++ Unica Balance Bicavera Physioneal ++/ +++ +/ +++ + ++
STUDI CLINICI SULLE SOLUZIONI BIOCOMPATIBILI
• • • • •
Preservazione della membrana peritoneale Funzione renale residua Peritonite Markers surrogati riduzione AGE’s circolanti riduzione infiammazione Outcomes Sopravvivenza del paziente
RESIDUAL RENAL FUNCTION AND LOW GDP’s FLUIDS
Relative contribution of residual renal function to PD survival Reference Diaz-Buxo et al. Szeto et al.
Rocco et al.
Bargman et al.
Termorshuizen et al.
n
2686 270 1512 601 413 1 ml/min Reduction RR (%) C Cr GFR C Cr GFR 12 35 40 12 GFR 12
PERCHE’ LA SOLUZIONE DIALITICA DOVREBBE RALLENTARE IL DECLINO DELLA RRF?
- 3,4-DGE induces caspase dependent APOPTOSIS on neutrophils & monuclear cells renal cells
Ortiz et al Curr Med Chem 2006
AGE’s increases glomerular volume, glomerular sclerosis and proteinuria
Vissara et al Proc Natl Acad Sci USA 1994
SURROGATE MARKERS OF OXIDATION (AGE’s) AND LOW GDP’s FLUIDS TRIO (rand. cross-over)
Zeier et al Kidney Int 2003
EUROBALANCE (rand. cross-over)
Williams et al Kidney Int 2004
Serum total AGE 250 200 150 100 Conventional PDF Bicavera Serum CML 2000 1500 1000 500 0 Conventional PDF Bicavera BICAVERA APD PEDIATRIC (rand. cross-over)
Schmitt CP et al, NDT 2007;22:2038
STUDIO MULTICENTRICO CON BICARBONATO 34 mM: VARIAZIONI DELLA BICARBONATEMIA NEI PAZIENTI CON ACIDOSI METABOLICA BASALE
4
Bicavera 34 mmol/L (25 pts)
* * 2 0 -2 -4 6 12 18 24
Lattato 35 mmol/L (26 pts) Settimane
Feriani et al, Kidney Int 1998
CROSS-OVER STUDY WITH BICAVERA IN APD (children)
7.46
3 2 7.44
1 7.42
*
0
*
7.40
-1 7.38
-2 0 1 2 3
Months on Treatment
Bicarbonate Dialysate Lactate Dialysate Oral bicarbonate: n=2 Oral bicarbonate: n=4 0 1 2 3
Months on Treatment
Haas et al, JASN 2003
RESIDUAL RENAL FUNCTION AND LOW GDP’s FLUIDS
-RRF might be preserved if a RRF exists The effect might be demonstrated if a true low GDP’s fluid is used - Acid-base homeostasis is preserved -Correctly powered study should be performed
RRF and BALANCE-TRIO Solutions Year Study Type/Duration Pts Diuresi 2004 Williams 2007 2007 2008 2009 Szeto Haag Choi Kim Rand Cross-over/Prevalent 6 months Rand Incident 1 year Rand Cross-over/Prevalent 18 months Rand Prevalent 1 year Rand Incident 1 year 71 25/25 51/51 SI NO SI NO 48/43 NO RRF SI NO SI NO SI sBIC Aum Nd Nd Stab Aum
RESIDUAL RENAL FUNCTION AND LOW GDP’s FLUIDS Prevalent patients BALANCE (randomized , 52/52 pts) Low GDP’s Conventional Low GDP’s Anuric 32/51 Conventional Anuric 34/51
Choi et al PDI 2008
RRF and BICAVERA Year Study Type/Duration Pts Diuresi 2007 Montenegro 2009 Weiss Prospet non Rand Incident 3 years Rand Cross-over/Prevalent 6 months 50/50 34 SI SI RRF sBIC SI SI Aum Aum
RRF and PHYSIONEAL Year Study Type/Duration Pts 2000 Traneus 2008 2009 Fan Pajek Rand Prevalent 6 months Rand Incident 1 year Rand Cross-over/Prevalent 3 months 58/30 61/57 21 Diuresi RRF sBIC nd NO NO NO NO nd Stab Nd Nd
BIOCOMPATIBILITA’ E ULTRAFILTRAZIONE/PERMEABILITA’ DELLA MP Pajek RXCT Physioneal vs Dianeal
= =
Davies SJ NDT 2009
RAPPORTO TRA IDRATAZIONE, RRF E ULTRAFILTRAZIONE Year Study 2004 Williams UF 2007 Montenegro ?
2008 Kim 2009 Weiss 2009 Pajek Diuresi Totale Glucosio Peso nd PA nd
BIOCOMPATIBILITA’ PERMEABILITA’ DELLA MP
Krediet et al PDI 2008 La Milia et al 2009
BIOCOMPATIBILITA’ PERMEABILITA’ DELLA MP IL PARADOSSO La permeabilità non cambia e l’ultrafiltrazione diminuisce
• • • 3 IPOTESI: Inaffidabilità dell’UF determinata dal paziente e overfill
(La Milia)
Differente ionizzazione pH dipendente
(La Milia)
Aumentato riassorbimento linfatico
(Pajek)
CONCLUSIONI Gli studi su larga scala (Hemo study, MPO ecc..) non sono progettabili in PD (anche per la variabilità dei percorsi terapeutici tra i centri e la personalizzazione dei trattamenti individuali).
Attualmente l’evidenza di alcuni benefici delle soluzioni biocompatibili c’è anche se, per i “puristi” della biostatistica e dell’EBM, è imperfetta. Quando arrivò l’evidenza che l’Y set avrebbe cambiato il panorama della PD, tutti noi lo sapevamo già.
La soluzione convenzionale è ormai superata, se non ci fosse a nessuno verrebbe in mente di proporla. E’ anche possibile che l’uso sistematico delle soluzioni biocompatibili apra nuovi orizzonti, anche se dobbiamo essere sempre consci che il semplice miglioramento della soluzione non potrà incidere significativamente sui limiti “strutturali” della PD
1981 1984 1986 1992 1994 1995 IL CAMBIO DI SCENARIO:
LA BIOCOMPATIBILITA’
Duwe et al: Effect of the composition of peritoneal dialysis fluid on chemiluminescence, phagocytosis and bacterial activity in vitro. Infect. Immunity Henderson et al: Potentially irritans glucose in unused CAPD fluid. Proc ISPD Allobaidi et al: Host defense in CAPD: the effect of the dialysate on phagocityc function. NDT Gallimore et al: Cytotoxicity of commercial Peritoneal Dialysis solutions towards peritoneal cells of chronically uremic mice. Nephron Dobbie: Pathogenesis of peritoneal fibrosing syndromes (sclerosing peritonitis) in peritoneal dialysis. PDI Jorres et al: In vitro biocompatibility of alternative CAPD fluid; comparison of bicarbonate buffered and glucose polymer based solutions NDT Wieslander et al: Are aldehydes in heat sterilized peritoneal dialysis fluid toxic? PDI 1995 1997 Topley et al: Bio-compatibility of bicarbonate-buffered peritoneal dialysis fluids: influence on mesothelial cell and neutophil function. Kidney Int Nakayama et al: Immunohistochemical detection of AGE’s in the peritoneum and its possible pathophysiolocical role in CAPD. Kidney Int
RESIDUAL RENAL FUNCTION AND BICARBONATE PD
BIOCOMPATIBILI CONVENZIONALI
CAPD 23
APD 34 5 Balance 18 Physioneal
CAPD 24 4 Balance 20 Dianeal 72% Extraneal 34 Physioneal
APD 37 37 Dianeal 94% Extraneal
Fan SLS Kidney Int 2007
BICARBONATO: LA BIOCOMPATIBILITA’ LA VASODILATAZIONE LATTATO BICARBONATO
Di Paolo N personal comunication 1995
STUDI CLINICI SULLE SOLUZIONI BIOCOMPATIBILI
• • • • •
Preservazione della membrana peritoneale Funzione renale residua Peritonite Markers surrogati riduzione AGE’s circolanti riduzione infiammazione Outcomes Sopravvivenza del paziente
SOPRAVVIVENZA DEL PAZIENTE
• First mortality outcome study on PD solutions • 611 patients on
balance
and 551 on stay.safe
• After 28 months 15% more patients survived with
balance
(p=0032) than with stay-safe 1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0
Patient survival
balance stay-safe Intention (ITT) BAL SS 5 10 15 20
Survival (months)
25 30
Lee et al Perit Dial Int 2005
SOPRAVVIVENZA DEL PAZIENTE Han SH et al AJKD 2009
BICARBONATO: LA BIOCOMPATIBILITA’ LA VASODILATAZIONE (intravital microscopy con analisi computerizzata)
Lameire et al Montreal 2001
250 200 150 100 50 0 BICARBONATO: LA BIOCOMPATIBILITA’ LA VASODILATAZIONE
Flow arterioles
* * * * X10 D10 acidic lactate 4.25% (n=6) pH neutralised 4.25% (n=6) D20 bicarbonate 4.25% (n=6) EBSS (n=6) X20
Mortier et al JASN 2002
ULTRAFILTRATION
LESS VASODILATION = DECREASED P. M. PERMEABILITY
COMPUTER SIMULATIONS= 100 ml increase
2800 2600 2400 2200 2000 “NEUTRAL” “ACIDIC” 4.25% Glucose 150 300 Time (min) 450 600 750
Rippe B et al, P.D.I. 1997
BIOCOMPATIBILITA’ PERMEABILITA’ DELLA MP
Haas et al JASN 2003