!5

° Convegno Gruppo di Studio di Dialisi Peritoneale Bari 18-20 Marzo 2010

CONTROVERSIA L’USO DEL BICARBONATO IN DIALISI PERITONEALE PROS

UU.OO. di Nefrologia e Dialisi OSPEDALE DELL’ANGELO e SS. GIOVANNI e PAOLO MESTRE-VENEZIA

Partition wall

LE ORIGINI

Feriani M, Biasioli S, Borin D, et al Bicarbonate solution for Peritoneal dialysis: a reality. International Journal of Artificial Organs 1985; 8: 57-8

Acid compartment Breakable valve

INDICAZIONI Utilizzare il tampone fisiologico Migliorare l’Equilibrio acido-base

Bicarbonate compartment

FUNZIONI CELLULARI INIBITE DALLE SOLUZIONI CONVENZIONALI

Polimorfonucleati Mononucleati

Produzione superossido Fagocitosi Chemotassi Killing batterico pH intracellulare Respirazione Polimerizzazione Vitalità Livelli ATP intracellulari Sintesi citochine Espressione mRNA citochine Vitalità

Cellule Mesoteliali

Livelli cellulari ATP Sintesi citochine Vitalità

Fibroblasti

Livelli ATP Rilascio LDH

Bioincompatibility of current PD fluids

 Unphysiological composition: – acidic pH (pH 5.2 - 5.5) – high glucose concentration (13.6 - 42.5 g/L) – hyperosmolality (~360 - 511 mOs/kg) – High lactate concentration (35-40 mmol/L)  Heat sterilisation of glucose gives rise to glucose degradation products (GDP) which in turn may increase AGE formation Acute toxicity Acute and Chronic toxicity

Physioneal

SOLUZIONI “BIOCOMPATIBILI”

Unica Balance Bicavera

Lat 35 Bic 34 Bic 25 Lat 15

pH

~

7.3

pH glucosio 4.2

Lat 40

pH ~ 6.3

pH glucosio 3.1

pH

~

6.8

pH glucosio 3.1

pH

~

7.4

pH glucosio 2.5

rr07

CARBONYL COMPOUND GENERATION IS pH RELATED

140 120 100 80 60 40 20 0 2 3 pH 4 5 6 O O H O O H O H 3-deoxyglucosone

GDP’s CONTENT IN COMMERCIAL FLUIDS Formaldehyde 3,4-DGE 3-DG Acetaldehyde Erixon et al. PDI 26: 490 2006

Deoxyglucosone (3-DG) con diverse soluzioni

3-DG is known to be a very potent promoter of AGE formation Physioneal 300 250 200 150 100 50 0 All dual chambered PDF, gluc. 3.86/4.25% 1 2 3 BICAVERA 4 1 Dawnay et al, ASN 1999, Abstact 1583 2 Schalkwijk et al, ASN 1999, Abstract 1629 3 Wieslander et al, Perit Dial Int 1999, 19(S1):86 4 Tauer et al, Perit Dial Int 2000, 20(1):142

RAPPORTO DIALISATO/PLASMA PER I TAMPONI Bicarbonatemia 28.7 mmol/l Lattatemia 4 mmo/l

4 3 2 Bic 34 Bic 39 1 Bic 25 Lac 15

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DELLE SOLUZIONI BIOCOMPATIBILI

pH Lattato GDP’s Standard +++ +++ +++ Unica Balance Bicavera Physioneal ++/ +++ +/ +++ + ++

STUDI CLINICI SULLE SOLUZIONI BIOCOMPATIBILI

• • • • •

Preservazione della membrana peritoneale Funzione renale residua Peritonite Markers surrogati riduzione AGE’s circolanti riduzione infiammazione Outcomes Sopravvivenza del paziente

RESIDUAL RENAL FUNCTION AND LOW GDP’s FLUIDS

Relative contribution of residual renal function to PD survival Reference Diaz-Buxo et al. Szeto et al.

Rocco et al.

Bargman et al.

Termorshuizen et al.

n

2686 270 1512 601 413 1 ml/min Reduction RR (%) C Cr GFR C Cr GFR 12 35 40 12 GFR 12

PERCHE’ LA SOLUZIONE DIALITICA DOVREBBE RALLENTARE IL DECLINO DELLA RRF?

- 3,4-DGE induces caspase dependent APOPTOSIS on neutrophils & monuclear cells renal cells

Ortiz et al Curr Med Chem 2006

AGE’s increases glomerular volume, glomerular sclerosis and proteinuria

Vissara et al Proc Natl Acad Sci USA 1994

SURROGATE MARKERS OF OXIDATION (AGE’s) AND LOW GDP’s FLUIDS TRIO (rand. cross-over)

Zeier et al Kidney Int 2003

EUROBALANCE (rand. cross-over)

Williams et al Kidney Int 2004

Serum total AGE 250 200 150 100 Conventional PDF Bicavera Serum CML 2000 1500 1000 500 0 Conventional PDF Bicavera BICAVERA APD PEDIATRIC (rand. cross-over)

Schmitt CP et al, NDT 2007;22:2038

STUDIO MULTICENTRICO CON BICARBONATO 34 mM: VARIAZIONI DELLA BICARBONATEMIA NEI PAZIENTI CON ACIDOSI METABOLICA BASALE

4

Bicavera 34 mmol/L (25 pts)

* * 2 0 -2 -4 6 12 18 24

Lattato 35 mmol/L (26 pts) Settimane

Feriani et al, Kidney Int 1998

CROSS-OVER STUDY WITH BICAVERA IN APD (children)

7.46

3 2 7.44

1 7.42

*

0

*

7.40

-1 7.38

-2 0 1 2 3

Months on Treatment

Bicarbonate Dialysate Lactate Dialysate Oral bicarbonate: n=2 Oral bicarbonate: n=4 0 1 2 3

Months on Treatment

Haas et al, JASN 2003

RESIDUAL RENAL FUNCTION AND LOW GDP’s FLUIDS

-RRF might be preserved if a RRF exists The effect might be demonstrated if a true low GDP’s fluid is used - Acid-base homeostasis is preserved -Correctly powered study should be performed

RRF and BALANCE-TRIO Solutions Year Study Type/Duration Pts Diuresi 2004 Williams 2007 2007 2008 2009 Szeto Haag Choi Kim Rand Cross-over/Prevalent 6 months Rand Incident 1 year Rand Cross-over/Prevalent 18 months Rand Prevalent 1 year Rand Incident 1 year 71 25/25 51/51 SI NO SI NO 48/43 NO RRF SI NO SI NO SI sBIC Aum Nd Nd Stab Aum

RESIDUAL RENAL FUNCTION AND LOW GDP’s FLUIDS Prevalent patients BALANCE (randomized , 52/52 pts) Low GDP’s Conventional Low GDP’s Anuric 32/51 Conventional Anuric 34/51

Choi et al PDI 2008

RRF and BICAVERA Year Study Type/Duration Pts Diuresi 2007 Montenegro 2009 Weiss Prospet non Rand Incident 3 years Rand Cross-over/Prevalent 6 months 50/50 34 SI SI RRF sBIC SI SI Aum Aum

RRF and PHYSIONEAL Year Study Type/Duration Pts 2000 Traneus 2008 2009 Fan Pajek Rand Prevalent 6 months Rand Incident 1 year Rand Cross-over/Prevalent 3 months 58/30 61/57 21 Diuresi RRF sBIC nd NO NO NO NO nd Stab Nd Nd

BIOCOMPATIBILITA’ E ULTRAFILTRAZIONE/PERMEABILITA’ DELLA MP Pajek RXCT Physioneal vs Dianeal

= =

Davies SJ NDT 2009

RAPPORTO TRA IDRATAZIONE, RRF E ULTRAFILTRAZIONE Year Study 2004 Williams UF 2007 Montenegro ?

2008 Kim 2009 Weiss 2009 Pajek Diuresi Totale Glucosio Peso nd PA nd

BIOCOMPATIBILITA’ PERMEABILITA’ DELLA MP

Krediet et al PDI 2008 La Milia et al 2009

BIOCOMPATIBILITA’ PERMEABILITA’ DELLA MP IL PARADOSSO La permeabilità non cambia e l’ultrafiltrazione diminuisce

• • • 3 IPOTESI: Inaffidabilità dell’UF determinata dal paziente e overfill

(La Milia)

Differente ionizzazione pH dipendente

(La Milia)

Aumentato riassorbimento linfatico

(Pajek)

CONCLUSIONI Gli studi su larga scala (Hemo study, MPO ecc..) non sono progettabili in PD (anche per la variabilità dei percorsi terapeutici tra i centri e la personalizzazione dei trattamenti individuali).

Attualmente l’evidenza di alcuni benefici delle soluzioni biocompatibili c’è anche se, per i “puristi” della biostatistica e dell’EBM, è imperfetta. Quando arrivò l’evidenza che l’Y set avrebbe cambiato il panorama della PD, tutti noi lo sapevamo già.

La soluzione convenzionale è ormai superata, se non ci fosse a nessuno verrebbe in mente di proporla. E’ anche possibile che l’uso sistematico delle soluzioni biocompatibili apra nuovi orizzonti, anche se dobbiamo essere sempre consci che il semplice miglioramento della soluzione non potrà incidere significativamente sui limiti “strutturali” della PD

1981 1984 1986 1992 1994 1995 IL CAMBIO DI SCENARIO:

LA BIOCOMPATIBILITA’

Duwe et al: Effect of the composition of peritoneal dialysis fluid on chemiluminescence, phagocytosis and bacterial activity in vitro. Infect. Immunity Henderson et al: Potentially irritans glucose in unused CAPD fluid. Proc ISPD Allobaidi et al: Host defense in CAPD: the effect of the dialysate on phagocityc function. NDT Gallimore et al: Cytotoxicity of commercial Peritoneal Dialysis solutions towards peritoneal cells of chronically uremic mice. Nephron Dobbie: Pathogenesis of peritoneal fibrosing syndromes (sclerosing peritonitis) in peritoneal dialysis. PDI Jorres et al: In vitro biocompatibility of alternative CAPD fluid; comparison of bicarbonate buffered and glucose polymer based solutions NDT Wieslander et al: Are aldehydes in heat sterilized peritoneal dialysis fluid toxic? PDI 1995 1997 Topley et al: Bio-compatibility of bicarbonate-buffered peritoneal dialysis fluids: influence on mesothelial cell and neutophil function. Kidney Int Nakayama et al: Immunohistochemical detection of AGE’s in the peritoneum and its possible pathophysiolocical role in CAPD. Kidney Int

RESIDUAL RENAL FUNCTION AND BICARBONATE PD

BIOCOMPATIBILI CONVENZIONALI 

CAPD 23



APD 34 5 Balance 18 Physioneal



CAPD 24 4 Balance 20 Dianeal 72% Extraneal 34 Physioneal



APD 37 37 Dianeal 94% Extraneal

Fan SLS Kidney Int 2007

BICARBONATO: LA BIOCOMPATIBILITA’ LA VASODILATAZIONE LATTATO BICARBONATO

Di Paolo N personal comunication 1995

STUDI CLINICI SULLE SOLUZIONI BIOCOMPATIBILI

• • • • •

Preservazione della membrana peritoneale Funzione renale residua Peritonite Markers surrogati riduzione AGE’s circolanti riduzione infiammazione Outcomes Sopravvivenza del paziente

SOPRAVVIVENZA DEL PAZIENTE

• First mortality outcome study on PD solutions • 611 patients on

balance

and 551 on stay.safe

• After 28 months 15% more patients survived with

balance

(p=0032) than with stay-safe 1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0

Patient survival

balance stay-safe Intention (ITT) BAL SS 5 10 15 20

Survival (months)

25 30

Lee et al Perit Dial Int 2005

SOPRAVVIVENZA DEL PAZIENTE Han SH et al AJKD 2009

BICARBONATO: LA BIOCOMPATIBILITA’ LA VASODILATAZIONE (intravital microscopy con analisi computerizzata)

Lameire et al Montreal 2001

250 200 150 100 50 0 BICARBONATO: LA BIOCOMPATIBILITA’ LA VASODILATAZIONE

Flow arterioles

* * * * X10 D10 acidic lactate 4.25% (n=6) pH neutralised 4.25% (n=6) D20 bicarbonate 4.25% (n=6) EBSS (n=6) X20

Mortier et al JASN 2002

ULTRAFILTRATION



LESS VASODILATION = DECREASED P. M. PERMEABILITY



COMPUTER SIMULATIONS= 100 ml increase

2800 2600 2400 2200 2000 “NEUTRAL” “ACIDIC” 4.25% Glucose 150 300 Time (min) 450 600 750

Rippe B et al, P.D.I. 1997

BIOCOMPATIBILITA’ PERMEABILITA’ DELLA MP

Haas et al JASN 2003