Diah Puspita Rini,dr.,SpPK

1

1.

LEUKOPENIA : LEUKOSIT < 4.000/ µL 2.

LEUKOSITOSIS : LEUKOSIT > 10.000/ µL 2

     Leukopenia Infeksi : virus Obat: analgesik, antibiotik, antikonvulsan Autoimun Hipersplenisme Anemia aplastik   Leukositosis Reaksi leukemoid : respon terhadap infeksi, terdapat peningkatan mieloid imatur = “shift to the left” Leukemia 3

promielosit Pergeseran populasi netrofil ke arah neutrofil imatur (band, metamielosit, mielosit dst) 4

5

 Definisi: Leukemia adalah keganasan yang berasal dari SIH yang mengakibatkan PROLIFERASI sel darah putih tidak terkontrol→ akumulasi sel lekosit dalam sutul, darah dan organ PROLIFERASI MATURASI 6

Mutasi DNA gen sel akibat: - Pemaparan karsinogen - Virus onkogen - Radiasi - Mutasi gen spontan / idiopatik

7

 Tinggal di sirkulasi lebih lama  Mengeluarkan bahan yang dapat menghambat proliferasi sel normal  Dapat berproliferasi di organ lain  Proliferasi abnormal salah satu populasi hemopoitik dapat menekan proliferasi populasi hemopoitik yang lain, mengakibatkan : - Anemia - Trombositopenia - Granulositopenia 8



Respon terhadap kemotaksin

 

Mobilitas

 

Metabolisme

 

Fungsi fagosit terganggu

9

Tergantung dari sel leukemia yang dominan yang ditemukan Sel muda (

blast

) banyak → LEUKEMIA AKUT Sel matur banyak → LEUKEMIA KRONIK MYELOID Leukemia akut:  sel primitif akan tertahan maturasinya, menumpuk di sutul → mengganggu fungsi sumsum tulang normal lainnya Leukemia kronis:  sel cenderung meninggalkan sutul, menumpuk di ekstra meduler ( limpa dan kel limfe) 10

11

LEUKEMIA AKUT KRONIK AML ALL CML CLL 12

 Morfologi ( mikroskop ) : French – American – British (FAB)  Sitokimia (pengecatan): myeloperoksidase (MPO), sudan black (SB), PAS, Esterase 

Imunologi ( immunophenotyping )

 Sitogenetika 13

14

       penderita dewasa muda / anak tampak sakit keras suhu badan naik ada tanda infeksi perdarahan nyeri tulang pucat, lesu 15

16

myeloblast promyelocyte myelocyte metamyelocyte band neutrophil

MATURATION

WHO Classification

- Immunophenotype - Clinical features - Cytogenetics and chromosomal abnormalities

FAB (French-American-British)

- Degree of differentiation 18

FAB subtype

FAB Classification

Name M0 Adult AML patiens (%)

5 %

M1 M2 M3 M4 M4 Eos M5 M6 M7

Undifferentiated acute myeloblastic leukemia Acute myeloblastic leukemia with minimal maturation Acute myeloblastic leukemia with maturation Acute promyelocytic leukemia Acute myelomonocytic leukemia Acute myelomonocytic leukemia with eosinophilia Acute monocytic leukemia Acute erythroid leukemia Acute megakaryocytic leukemia 15 % 25% 10% 20% 5% 10% 5% 5% 19

 Classic triad:  Anemia : pucat/lemah, dyspneu, palpitasi 

Functional neutropenia

: infeksi → panas  Trombositopenia: mudah memar, ptechiae, purpura, epistaksis, perdarahan pada gusi, konjungtiva.  Anoreksia, BB ↓ , nyeri tulang  Hepatomegali, splenomegali pada 1/3 pasien  Hipertrofi ginggiva (AML M4, M5)  Disseminated Intravascular Coagulation (AML M3), krn granula bersifat tromboplastin (prokoagulan) 20

Ecchymoses 21

Purpura

22

23

HAPUSAN DARAH TEPI

 ANEMIA : normokromik normositik, normoblast ±  LEKOSIT : Netropenia/normal/meningkat Myeloblast ≥ 20%, Auer Rods ± Hiatus leukemia  TROMBOSITOPENIA

HAPUSAN SUMSUM TULANG

Selularitas meningkat (hiperseluler) :  Sistem granulopoietik: terdapat infiltrasi sel muda seri mieloid Sistem eritropoiesis terdesak Sistem trombopoeisis terdesak 75% mieloblas 24

25

26

27

 AML M0 (differensiasi minimal)  blast > 20% tanpa granul  AML M1(tanpa maturasi)  blast sutul > 20% dengan/tanpa granul, maturasi maksimal 10%  AML M2 (dengan maturasi)  Blast > 20%, 10 % > sel matur (promyelosit) < 30%  AML M3 (

acute promyelocytic leukemia

)  Blast > 20%, myeloblast+promyelosit  granula sitoplasma kasar (tromboplastin like substance) → DIC  AML M4 (

Acute myelomonocytic leukemia

)  blast > 20 % ( monoblast ,myeloblast >>)   terdapat monosit & pro monosit DD:  M-5  peroxidase tes M5 (negatif) 28

 AML M5 (

Acute Monocytic Leukemia

)  Blast > 20% : monosit >>, promonosit  AML M6 (

Eritroleukemia

)  Terdiri dari : 

ERITROBLAST > 50% MYELOBLAST > 30% , PROMYELOCYT , MONOSIT

Perjalanan penyakit  AML  AML M7 (

Megakaryocytic Leukemia

)     Jarang terdiagnosis Sulit di bedakan dengan :

ALL ( L1-L2 & M1)

Biasanya disertai dengan pansitopenia Retikulin di sutul meningkat (fibrosis)  tap sulit diaspirasi / dry 29

30

31

PROLIFERASI LIMFOBLAST

→

invasi sel blast ke jaringan /organ lain: - SSP - Hati - Limpa - KGB Penekanan terhadap: -Eritropoiesis → anemia - Trombopoiesis → trombositopenia 32

(INFILTRASI ORGAN)  Febris  Lemah (krn anemia)  Limfadenopati superfisial  Nyeri tulang atau sendi  Hepato splenomegali 33

Gambaran laboratorium

Darah tepi  Lekositosis, limfoblast >>  Anemia, trombositopenia Sumsum tulang → HIPERSELULER  Sel normal terdesak oleh limfoblast 34

Ukuran sel sitoplasma Anak inti Inti Kromatin inti Vakuola sitoplasma

L1

kecil,homogen sedikit Tak tampak reguler bergumpal variabel

L2

besar, heterogen relatif lebar 1/>, besar menonjol unreguler halus variabel

L3

Besar, homogen Relatif lebar 1/>, besar menonjol reguler halus prominen 35

Klasifikasi WHO

Immunologic subtype

Pre B ALL T cell ALL Mature B cell ALL (burkitt leukemia)

% of cases

75 20 5

FAB subtype

L1,L2 L1,L2 L3 36

37

38

39

40

Ciri – ciri : 1.Sering terjadi pada usia lanjut 2.Perjalanan penyakit berangsur-angsur, progresif & sering tidak bergejala 3.Dapat berubah menjadi leukemia akut 4.Terdapat organomegali 5.Jumlah lekosit sangat tinggi 6.Hb sedikit turun, kecuali pada stadium akhir 41

KLASIFIKASI LEUKEMIA

KELAINAN MYELOPROLIFERATIVE 1. POLISITEMIA VERA 2. ESSENTIAL TROMBOSITEMIA 3. MYELOFIBROSIS 4. CML KELAINAN LIMFO PROLIFERATIVE

• HODKIN DISEASE • NON HODKIN LYMFOMA • HAIRY CELL LEUKEMIA • MYCOSIS FUNGUIDES • CLL

CML LEUKEMIA KRONIK CLL

43

CML (CHRONIC MYELOCYTIC LEUKEMIA)

 Kelainan pada SIH multipoten  Ditandai dengan proliferasi yg tdk teratur dari sel myeloid di sutul, hepar, limpa → leukositosis dan organomegali  Insiden:  20% dari semua leukemia  Dewasa usia 25-60 th, dengan puncak 40-59 th  90 % terdapat Philadelphia kromosom 44

45

CML- Blastic phase Common Myeloid Progenitor Hematopoietic Stem Cells Common Lymphoid Progenitor CML-Chronic phase 46

 Karakteristik CML:  Anemia  Lekosit >>> (terdapat seluruh tipe sel granulosit,

shift to the left

)  Splenomegali  Basofilia, eosinofilia  Trombositosis (sering)  Ph kromosom +  Differential diagnosis: LEUKEMOID REACTION      Splenomegali (-) Eosinofilia, basofilia (-) Leukosit alkali phosphatase meningkat Ph kromosom (-) Toxic granule (+) 47

Clinical Features

Fatigue Bleeding Weight Loss Abdominal discomfort (left upper quadrant) Sweats Bone pain Splenomegaly Hepatomegaly

%

33,5 21,3 20,0 18,6 14,6 7,4 75,8 2,2 48

49

Stable / chronic Chronic Myeloid Leukemia Advance Accelerated Blastic 50

CML FASE KRONIK

 Lekosit ↑: terdapat semua seri granulosit, dominasi oleh MYELOSIT dan NEUTROFIL SEGMEN, MYELOBLAST < 10%  Basofilia, trombositosis  Sutul: hiperseluler  Splenomegali 51

CML FASE AKSELERASI

 Timbul pada ± tahun ke-3 dari diagnosis pada Px yg tidak diterapi  Sulit diterapi  Fase ini akan berakhir sebagai

BLAST CRISIS

CML FASE BLAST CRISIS

  Sel gagal untuk maturasi → sel BLAST ↑ , Trombositopenia, Hb   Resisten terhadap kemoterapi Klinis seperti AML   > 20% penderita tampak sakit keras, limpa membesar, suhu ↑ 2/3 kasus → AML , 1/3 kasus → ALL 52

53

54

55

 Perubahan genetik, mutasi/delesi onkogen pada clone sel B  kegagalan apoptosis → limfosit terakumulasi di perifer, sutul, KGB dan terkadang di limpa  Sel sangat rapuh, mudah pecah, merupakan ciri penting pada hapusan darah → Smudge cell/ basket cell  morfologi normal, fungsi ABNormal  umumnya pada usia tua, jarang pada usia <40 tahun  Laki-laki : Perempuan = 2:1 56

 Sering asimptomatis, sering ditemukan secara tidak sengaja pada waktu cek DL  Pada 50% Px: pembesaran KGB simetris terutama regio cervical, axilar/inguinal 57

 Kegagalan sutul: anemia, trombositopenia  > 90% sel B → imunoglobulin abnormal → rentan mengalami infeksi bakteri atau jamur yang berulang  Splenomegali, hepatomegali pada stadium lanjut 58

LABORATORIUM

Complete Blood Count (CBC)

    WBC ↑ Diff. count: Limfositosis, hitung limfosit absolut >5x10 9 /l sampai 300x10 9 /l atau lebih Anemia: normokromik normositik anemia Trombositopenia ( sering dijumpai ) Hapusan darah tepi 70-99% terdiri dari limfosit matur Smudge atau basket cells + Imunology Hipogamaglobulinemia: Ig A pertama turun, kmdn IgM dan IgG 59

Smudge cell 60

 Failure of humoral and cellular immunity  Opportunistic infection common  eg shingles, pneumocystis, bacteria, fungi  Autoimmune disease    warm autoimmune hemolytic anemia autoimmune thrombocytopenia pure red cell aplasia

  untuk menentukan prognosis dan terapi ada 2 sistem: RAI dan BINET 62

 Beberapa penderita tidak memerlukan terapi bertahun-tahun  tujuan terapi untuk mengatasi gejala  Indikasi terapi:    Organomegali mengganggu Hemolitik

Bone marrow supression

 pada fase agresif, transformasi menjadi diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) atau immunoblastic lymphoma (non Hodgkin lymphoma), disebut sindroma Richter 63

64

 Williams manual of hematology, 8 th Mc Graw Hill, 2011 edition,  Chronic Myeloproloferative disorders, Tariq Mughal, Informa UK Ltd, 2008  Clinical malignant hematology, Sekeres M, Mc Graw Hill, 2007  Leukemia and related disorders, Whittaker, JA, Blackwell science, 1998 65