Transcript Neurofarmacologia da neurotransmissão GABAérgica e

Neurofarmacologia da neurotransmissão
GABAérgica e glutamatérgica
Prof. Aux. Sub. Caio Maximino
2010
O sistema GABAérgico
Olsen, 2002
O receptor GABAA
O receptor GABAA
Eletrofisiologia do receptor GABAA:
Condutância de cloro
Eletrofisiologia do receptor GABAA:
Hiperpolarização versus shunting
Eletrofisiologia do receptor GABAA:
Sítios sinápticos e extra-sinápticos
O receptor GABAA
Domínios funcionais
•Altamente sensível a
BZDs
•Sensível a alfaxolona
•Sensíveis a BZDs
•Sensíveis a alfaxolona
•Insensível a BZDs
•Altamente sensível
a alfaxolona
Domínios funcionais
α1β2γ2 (atv. fásica)
α4β3δ (atv. tônica)
Exemplo de seletividade ao domínio:
Gaboxadol
• No receptor α1β2γ2, é um agonista parcial.
• No receptor α4β3δ, age como um
superagonista (160% de eficácia).
• O gaboxadol é um sedativo-hipnótico com
efeito tônico; funcionalmente diferente do
zolpidem (BZD seletivo para receptores com
domínio α1 [efeito fásico])
Exemplo de seletividade ao domínio:
L-838,417
• Agonista parcial seletivo a subunidades.
Afinidade
α1βxγ2
α2βxγ2
α3βxγ2
α4βxγ2
α 5 β xγ2
0.79 nM
0.67 nM
0.67 nM
> 10.000
2.25 nM
• Não apresenta eficácia na subunidade α1.
• Efeitos: ansiolítico não-sedativo;
antinociceptivo; antiinflamatório.
Inibidores do metabolismo do GABA
Tiagabina
γ-vinil GABA
• Inibidor competitivo do GAT-1
GABA em neurônios e glia.
• Inibidor irreversível da GABA
transaminase.
• A inibição da recaptação de
GABA resulta em aumento da
concentração extracelular de
GABA, que irá agir em sítios
sinápticos e extra-sinápticos.
• Bloqueia a conversão do GABA
em semi-aldeído succínico,
resultando em concentrações
intracelulares elevadas de
GABA e aumento da liberação.
• Utilizada no tratamento da
epilepsia.
• Utilizada no tratamento da
epilepsia
Epilepsia: Nosologia e diagnóstico
• Convulsões parciais (foco epiléptico)
– Convulsões parciais simples
– Convulsões parciais complexas
– Convulsões parciais complexas, evoluindo para convulsões
generalizadas secundárias
• Convulsões generalizadas
– Mal de ausência
• Típico (Pequeno mal)
• Atípico
–
–
–
–
–
Mioclônica
Clônica
Tônica
Tônico-clônica (Grande mal)
Atônica
Patofisiologia da epilepsia
•
O nrn “A” encontra-se no foco epiléptico,
apresentando descargas despolarizantes
paroxísmicas.
•
A atividade no nrn “A” pode ativar outro
nrn (“B”); quando várias células se
sincronizam dessa forma, uma onda pode
ser observada no EEG.
•
Um nrn tbm ativa internrns GABAérgicos
(INH), e a INH por feedback por parte
desses internrns pode reduzir a atividade
dos nrns “A” e “B” (inibição circundante).
•
Quando fatores extrínsecos ou intrínsecos
alteram esse equilíbrio EXC-INH, a
atividade epiléptica se espalha.
Atividade anormal dos canais na
convulsão tônico-clônica
Convulsões e excitotoxicidade
Ação GABAérgica dos anticonvulsivantes
Anestesia geral
• Estado reversível de inibição do SNC, induzido
por drogas, usado em procedimentos
cirúrgicos que necessitam da eliminação da cs,
da resposta à dor, de mvmts defensivos
involuntários, e de reflexos autonômicos.
Monoanestesia vs. anestesia balanceada
Anestesia balanceada
Anestésicos inalados
Anestésicos e analgésicos
Anestésicos inalados
Vias de eliminação de anestésicos voláteis
Anestésicos intravenosos
Benzodiazepínicos
• Potencializam a ativação do receptor GABAA
pelo agonista, causando um deslocamento da
curva concentração-resposta para a esquerda.
Benzodiazepínicos
Afinidade dos benzodiazepínicos:
Relevância da subunidade α
Composto
α1βxγ2
α2βxγ2
α3βxγ2
α4βxγ2
α5βxγ2
α6βxγ2
Clonazepam
1.3 nM
1.7 nM
2.0 nM
-
-
> 10.000
Diazepam
16.1 nM
16.9 nM
17 nM
> 10.000
14.9 nM
>10.000
Triazolam
1.8 nM
1.2 nM
3.0 nM
-
1.2 nM
-
Zolpidem
17 nM
291 nM
257 nM
> 10.000
> 10.000
-
Eficácia de benzodiazepínicos:
Relevância da subunidade α
Composto
α1βxγ2
α2βxγ2
Clordiazepóxido
-
-
Diazepam
156%
89%
Triazolam
81%
Zolpidem
133%
α3βxγ2
α4βxγ2
α5βxγ2
4%
134%
211%
-
73%
109%
90%
-
77%
187%
142%
-22%
-16%
Percentual de aumento do efeito do GABA em receptores compostos por diferentes
subunidades
Subunidade α2 e efeitos do diazepam
• Uma mutação pontual H101R no gene que
codifica a subunidade α2 elimina o efeito
ansiolítico do diazepam.
• O mesmo não é observado em mutações
α1H101R, α3H126R e α5H105R.
• A mutação é específica para BZDs, porque o
pentobarbital continua produzindo um efeito
ansiolítico.
Modulação alostérica de outros sítios
Barbitúricos
Sítios de ação de BZDs e barbitúricos
na insônia
Barbitúricos: Ação sobre receptores
GABAA e AMPA
Receptor GABAB
Modulação alostérica no receptor
GABAB
Modulação alostérica no receptor
GABAB
Baclofen
• Agonista seletivo dos receptores GABAB.
• Ação antiespástica; utilizado principalmente
no tratamento da espasticidade associada a
doenças dos neurônios motores ou de lesão
da medula espinhal.
• Produz sedação, sonolência e ataxia.
GLUTAMATO
Receptores ionotrópicos
Receptores ionotrópicos
Receptores metabotrópicos
Transdução de sinal nos mGluRs
Glutamato e excitotoxicidade
Ativação receptores
Glu
Aumento do [Ca2+]i
Ativação de DNAses,
proteases,
fosfatases e
fosfolipases
Lesão intracelular
da membrana
Lesão mitocondrial
Lesão por radicais
livres
Liberação de fatores
pró-apoptóticos
Mecanismos da farmacoterapia da
convulsão