Transcript 抗ウイルス薬
抗ウイルス薬 ウイルス疾患に対する化学療法 DNAウイルス ヘルペスウイルス科 単純ヘルペスウイルス１型（HSV-1） 単純ヘルペスウイルス２型（HSV-2） 水痘・帯状疱疹ウイルス（VZV） ヒトサイトメガロウイルス（HCMV） ヘパドナウイルス科 B型肝炎ウイルス（HBV） RNAウイルス フラビウイルス科 C型肝炎ウイルス（HCV） レトロウイルス科 ヒト免疫不全ウイルス（HIV） オルトミクソウイルス科 インフルエンザウイルス 口唇ヘルペス 性器ヘルペス 水痘，帯状疱疹 サイトメガロウイルス網膜炎 B型慢性肝炎 C型慢性肝炎 AIDS インフルエンザ 抗ヘルペスウイルス薬 アシクロビルの発見 O N HN H2 N HO N N O アシクロビル 単純疱疹，帯状疱疹，水痘（注射，経口） ウイルスのチミジンキナーゼでリン酸化さ れ， 感染細胞のDNA合成を阻害 副作用は弱い 抗HCMV薬 O N HN H2 N HO N N O OH ガンシクロビル AIDS，臓器移植，悪性腫瘍におけるヒトサイトメガロウイルス感染症（注射） ヒトサイトメガロウイルス網膜炎（経口） ウイルスのホスホトランスフェラーゼでリン酸化され， 感染細胞のDNA合成を阻害 副作用は強い：消化器症状，発熱，白血球減少，血小板減少 O O N HN H 2N N N HO H2 N HO H2 N OH HSV チミジンキナーゼ N N N O PO N N N N HN H2 N PO O N N O OH OH dGTP HCMV ホスホトランスフェラーゼ O HN H2 N O ガンシクロビル O HN N N HO O ヒト チミジンキナーゼ O N HN N N アシクロビル OH PO N HN O デオキシグアノシン H2N O アシクロビル トリリン酸 ガンシクロビル トリリン酸 DNA合成阻害 プロドラッグ型抗ヘルペスウイルス薬 O N HN CH3 H2N O H3C O N N O NH2 バラシクロビル 単純疱疹，帯状疱疹，水痘（経口） アシクロビルのプロドラッグ 吸収効率向上・・・1日2～3回服用（アシクロビルは5回） 副作用は弱い 抗ヒト免疫不全ウイルス薬 ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬（NRTI） O H3 C NH N HO O O N3 ジドブジン（アジドチミジン：AZT，1985） HIV感染症（経口） トリリン酸体に変換され，逆転写酵素を阻害 副作用：血液障害（白血球，血小板，赤血球の減少） 併用禁忌：イブプロフェン（出血傾向増大） ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬（NRTI） HN N N H2N HO N N O アバカビル（ABC） HIV感染症（経口） カルボビルトリリン酸（グアニンヌクレオチド）に変換さ れ， 逆転写酵素を阻害 副作用：過敏症 ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬（NRTI） NH2 NH2 F N HO N O S HO N N O S O O ラミブジン（3TC） エムトリシタビン（FTC） HIV感染症，B型慢性肝炎（経口） HIV感染症（経口） トリリン酸体に変換され，逆転写酵素を阻害 副作用・・・他のNRTIに比べて弱い ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬（NRTI） NH2 N N CH3 O N H3C O O O H3C O O O CH3 O N O P O CH3 テノホビル ジソプロキシル（TDF） HIV感染症（経口） テノホビル二リン酸に変換され，逆転写酵素を阻害 副作用・・・他のNRTIに比べて弱い 非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬（NNRTI） H N Cl O CH3 H N O O CF3 エファビレンツ（EFV） HIV感染症（経口） 副作用：鬱症状，催奇形性 N N N ネビラピン（NVP） HIV感染症（経口） 副作用：皮膚障害，肝障害 HIVプロテアーゼによる翻訳後切断 gag pol 直接翻訳 p17 p24 p9 p6 フレームシフト翻訳 ATIM::MQRG PGNF::LQSR SQNY::PIVQ p17 p1 p24 p1 TF PR ARVL::AEAM SFNF::PQIT TLNF::PISP RT RN IN AETF::YVDG RKIL::FLDG HIVプロテアーゼ阻害薬（PI）の開発 N O O H N O N H CONH2 N OH H N CH3 CH3 CH3 H H サキナビル（1990） HIV感染症（経口） 副作用：代謝合併症（脂肪分散異常，血中脂質異常，インスリン抵抗性） 消化器症状 薬物間相互作用：CYP3A4阻害作用 → CYP3A4代謝薬物の副作用増強 HIVプロテアーゼ阻害薬（PI） H3C O N S N CH3 CH3 O H N N H O N H OH O S N H3C CH3 リトナビル（RTV） HIV感染症（経口） 強いCYP3A4阻害作用 → 他のPIの作用増強（ブースト効果） HIVプロテアーゼ阻害薬（PI） H3C O HN CH3 O H N N O N H OH CH3 O H3C ロピナビル（LPV） HIV感染症（経口）・・・リトナビルとの４：１の配合剤として 副作用：胃腸障害，高脂血症 薬物間相互作用：CYP3A4阻害作用 → CYP3A4代謝薬物の副作用増強 HIVプロテアーゼ阻害薬（PI） O O H O O N H CaO3PO N O S CH3 NH2 H3C ホスアンプレナビル（FPV） HIV感染症（経口） アンプレナビルのプロドラッグ 副作用：皮膚症状（発疹など），高脂血症 薬物間相互作用：CYP3A4阻害作用 → 代謝薬物の副作用増強 HIVプロテアーゼ阻害薬（PI） H O O O H H O O O N H N S OH CH3 NH2 H3C ダルナビル（DRV） HIV感染症（経口） 副作用：皮膚症状（発疹など） 薬物間相互作用：CYP3A4阻害作用 → 代謝薬物の副作用増強 HIVプロテアーゼ阻害薬（PI） N CH3 H3C CH3 H3COOC H N N H O OH O N N H H3C H N COOCH3 CH3 CH3 アタザナビル（ATV） HIV感染症（経口） 副作用：腎結石，発疹，高ビリルビン血症 薬物間相互作用：CYP3A4阻害作用 → CYP3A4代謝薬物の副作用増強 HIVインテグラーゼ阻害薬（INSTI） O H3C O H3C N N N N H H3C O CH3 N N H OH F O ラルテグラビル（RAL） HIV感染症（経口） 逆転写によってできたHIVのDNAが宿主DNAに 組み込まれる際に必要な酵素インテグラーゼを阻害 副作用は弱い CCR5受容体拮抗薬 F CH3 F H N H3C N N N O N H3C マラビロク（MVC） CCR5指向性HIV-1感染症（経口） CXCR4指向性またはCCR5/CXCR4指向性HIVには投与しない HIVが細胞に侵入する際に利用するケモカイン受容体 CCR5に拮抗してウイルス侵入を阻害する 副作用は弱い HIVに対する多剤併用療法 NRTI ＋ NRTI ＋ 非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬（NNRTI） NRTI ＋ NRTI ＋ プロテアーゼ阻害薬（PI） NRTI ＋ NRTI ＋ インテグラーゼ阻害薬（INSTI） NRTIの組合せ 3TC ＋ ABC（配合薬） FTC ＋ TDF（配合薬） PIの組合せ 【標準】 【標準】 《代替》 《代替》 ATV ＋ RTV DRV ＋ RTV FPV ＋ RTV LPV ＋ RTV（配合薬） 抗インフルエンザ薬 抗インフルエンザ薬 NH2 アマンタジン A型インフルエンザウイルス感染症 （経口） ウイルスのH+チャンネルを阻害 副作用：精神症状（不安，興奮，混乱，幻覚など ） ノイラミニダーゼ阻害薬の開発 OH OH HO COOH O CH3COHN OH HO O COOH CH3COHN HO HN H2N OH OH NH N-アセチルノイラミン酸 （シアル酸） ザナミビル A型またはB型インフルエンザウイルス感染症（吸入） 治療：1日2回，5日間吸入 予防：1日1回，10日間吸入 副作用は弱い ウイルスは細胞表面のシアル酸を認識して吸着する ウイルスが放出されるにはノイラミニダーゼによる シアル酸の分解 → 吸着解除が必要 ノイラミニダーゼ阻害薬 H3C COOC2H5 H3C O CH3COHN H2N オセルタミビル A型またはB型インフルエンザウイルス感染症（経口） 治療：1日2回，5日間内服 予防：1日1回，7～10日間内服 副作用：胃腸症状，肝障害，皮膚障害 異常行動（因果関係は解明されていない） ハイリスク患者と判断される場合を除く10歳以上の未成年者は禁忌 ノイラミニダーゼ阻害薬 OH H3C OCH3 O COOH O CH3COHN O HN H2N NH ラニナミビル オクタン酸エステル A型またはB型インフルエンザウイルス感染症 （吸入） 単回吸入 副作用は弱い 抗肝炎ウイルス薬 B型肝炎治療薬 NH2 N HO N O S O ラミブジン B型慢性肝炎，HIV感染症（経口） トリリン酸体に変換され， HBVのDNAポリメラーゼ（逆転写酵素）を阻害 不完全二本鎖DNA → 二本鎖DNA → mRNA → ゲノムDNA 副作用は弱い B型肝炎治療薬 O N HN H2N N N HO OH エンテカビル B型慢性肝炎（経口） 35歳以上における第一選択薬 トリリン酸体に変換され， HBVのDNA合成（逆転写），DNA鎖伸長を阻害 副作用：頭痛，倦怠感 ，腹痛，下痢，吐き気 乳酸アシドーシス，肝障害 インターフェロン インターフェロンアルファ B型慢性肝炎，C型慢性肝炎 インターフェロンアルファ－2b（遺伝子組換え） C型慢性肝炎，B型慢性肝炎 インターフェロンベータ B型慢性肝炎，C型慢性肝炎，C型代償性肝硬変 ペグインターフェロンアルファ－2a（遺伝子組換え） ポリエチレングリコール結合型インターフェロン C型慢性肝炎，B型慢性肝炎 ペグインターフェロンアルファ－2b（遺伝子組換え） ポリエチレングリコール結合型インターフェロン C型慢性肝炎 インターフェロンアルファコン－１（コンセンサスインターフェロン） 13種のIFN-αのアミノ酸共通配列をもとに遺伝子組換えにより創製 C型慢性肝炎 インターフェロンと肝炎ウイルス インターフェロンの作用機序 ・肝細胞における抗ウイルスタンパク質の誘導 ・ウイルス感染肝細胞におけるHLA class-I抗原の発現増強 ・免疫担当細胞の活性化 インターフェロンの副作用 初期：インフルエンザ様症状（発熱，頭痛，関節痛など） 中期：精神症状（抑鬱など），白血球減少，血小板減少 後期：間質性肺炎，脱毛 日本のC型慢性肝炎患者：1b型（70%），2a型（20%），2b型（10%） インターフェロン感受性 2a > 2b > 1b C型肝炎治療薬 O N H2 N N HO N O OH OH リバビリン C型慢性肝炎（経口） インターフェロンとの併用 HCVのRNA依存性RNAポリメラーゼ 阻害 HCVのRNAに取り込まることによる抗HCV作用 副作用：貧血 C型肝炎治療薬 CH3 O N N O N H H N O H3C O N CH3 O N H N H O CH3 テラプレビル C型慢性肝炎 （経口） ペグインターフェロンアルファ-2b，リバビリンとの併用 HCVのNS3-4Aプロテアーゼ 阻害 副作用：貧血，重篤な皮膚障害 ペグインターフェロンアルファ-2a ＋ リバビリンにテラプレビルを併用 ウイルス陰性化率 46% → 69% 投与期間 48週 → 24週 C型肝炎治療薬 シメプレビル（経口） セログループ1（ジェノタイプ1aまたは1b）のC型慢性肝炎 ペグインターフェロンアルファ-2aまたはペグインターフェロンアルファ-2b，リバビリンとの併用 第一選択薬・・・＋ テラプレビル（12週），トータル24週でウイルス陰性化率 80% HCVのNS3/4Aプロテアーゼ 阻害 副作用：皮膚症状（発疹，そう痒症など），貧血 併用禁忌：エファビレンツ，リファンピシン，リファブチン 抗RSウイルス抗体 パリビズマブ 遺伝子組み換え抗RSウイルスヒト化モノクローナル抗体（注射） RSウイルス細気管支炎の予防・・・新生児，乳幼児 RSV感染流行初期（10月）において ・在胎期間28週以下の早産で12ヶ月齢以下の新生児および乳児 ・在胎期間29～35週の早産で6ヶ月齢以下の新生児および乳児 生物学的製剤 生物学的製剤 病原微生物の産出する毒素，動物の血清，ヒトの血液等を原料 として製造される医薬品で，免疫学的製剤および血液製剤の総称 ワクチン・・・ヒトや動物の感染症の予防を目的として，微生物または微 生物由来成分を免疫原性を残しながら無毒化または弱毒化させた生物 学的製剤 抗体製剤・・・病原微生物，外毒素，トキソイドでウマなどの動物を免役 して得た血清または血漿を精製した製剤 血液製剤・・・ヒト血液に由来し，ヒトの疾病の治療，予防，診断などの目 的に用いられる医薬品の総称 ワクチン 生ワクチン（弱毒生ワクチン） 発病力が極めて弱いか全く発病しない程度に変異した病原体 人工的不顕在感染により感染防御免疫を成立させる 痘瘡，流行性耳下腺炎，風疹，麻疹，ロタウイルス，結核 不活化ワクチン・・・広義 狭義の不活化ワクチン，トキソイドワクチン，成分ワクチンの総称 不活化ワクチン・・・狭義 病原体を物理的（熱，放射線処理）または化学的（フェノール，ホルマリン処理） に処理し，免疫原性をそこなわない程度に不活性化したもの A型肝炎，狂犬病，日本脳炎，ポリオ，コレラ ワクチン トキソイドワクチン 病原菌の外毒素を不活性化したもの ジフテリア，破傷風 成分ワクチン 病原体の感染防御免疫の抗原成分を精製したもの 百日咳・・・百日咳毒素＋線維状赤血球凝集素＋69kD外膜タンパク質） 肺炎球菌（成人用）・・・莢膜多糖 肺炎球菌（小児用）・・・莢膜多糖－ジフテリアトキソイド インフルエンザ菌b型・・・莢膜多糖－破傷風トキソイド インフルエンザウイルス・・・エーテル処理 組換えワクチン・・・成分ワクチンに含まれる 抗原タンパク質を遺伝子組換えにより作製したもの B型肝炎，ヒトパピローマウイルス ワクチン 多価ワクチン 一つの病原体に対して血清型が異なる2種類以上の 病原体に有効なワクチン インフルエンザ・・・新型A（H1N1），季節性A（H3N2），B型 ポリオ・・・Ⅰ型，Ⅱ型，Ⅲ型 ヒトパピローマウイルス・・・16型，18型，（6型，11型） 小児用肺炎球菌ワクチン・・・13種類の肺炎球菌 成人用肺炎球菌ワクチン・・・23種類の肺炎球菌 混合ワクチン 複数の病原体に対するワクチンを混合したもの ４種混合ワクチン・・・ジフテリア，破傷風，百日咳，ポリオ MRワクチン・・・麻疹，風疹 定期予防接種（Ａ類疾病） 主に集団予防，重篤な疾患の予防に重点。本人に努力義務。接種勧奨有り 疾 病 接 種 方 法 ４種混合 ジフテリア 1期 生後3～12月から3～8週間隔で3回 百日咳 そこから12～18月間隔をおいて1回 破傷風 2期 ジフテリア，破傷風を11歳時に1回 ポリオ ワクチン種別 トキソイド 成分ワクチン トキソイド 不活化ワクチン MR 麻疹 M 風疹 R 1期 生後12～24月に1回 2期 小学校入学直前の1年間に1回 日本脳炎 1期 3歳時に1～4週間隔で2回，4歳時に1回 2期 9歳時に1回 重症ADEM（急性散在性脳脊髄炎）との因果関係から 不活化ワクチン 積極的勧奨を差し控え マウス脳由来 → 乾燥細胞培養日本脳炎ワクチン 2010年度から積極的勧奨を再開 生ワクチン 定期予防接種（Ａ類疾病） 疾 2013年 度から 2014年 秋から 病 接 種 方 法 ワクチン種別 結核（BCG） 生後5～8月に1回 生ワクチン インフルエンザ 菌b型（Hib） 生後2～7月から4～8週間隔で3回 7～13月間隔をおいて1回 成分ワクチン 肺炎球菌 小児 生後2～7月から、4週以上の間隔で3回 生後12～15月に1回 成分ワクチン ヒトパピローマ ウイルス 2価 4価 副作用（痛みなど）から勧奨を中止 中学校１年女性に3回（1，6か月後） 中学校１年女性に3回（2，6か月後） 水痘 1～2歳時に，6月以上の間隔で2回 組換えワクチン 生ワクチン 定期予防接種（Ｂ類疾病） 主に個人予防に重点。努力義務無し。接種勧奨無し。 疾 病 接 種 方 法 ワクチン種別 インフルエンザ 65歳以上の者 60歳以上65歳未満の者であって，心臓，腎臓もし くは呼吸器の機能またはヒト免疫不全ウイルスに よる免疫の機能に障害を有するもの 流行期前に1回 成分ワクチン 肺炎球菌 成人 2014年秋から 65歳以上（65，70，75歳）の者に1回 成分ワクチン 予防接種（任意） 疾病 接種方法 ワクチン種別 インフルエンザ 流行期前に13歳未満は2回（4週間隔），それ以 外は1回 成分ワクチン 流行性耳下腺炎 1歳以上に1回 生ワクチン ロタウイルス 生後24（32)週までに2回（1価）または3回（5価） 生ワクチン HBe抗原陽性の妊婦の児にHBIGと併用 B型肝炎 母子感染予防 ①出生直後にはHBIG投与 ②生後2ヵ月にHBIG投与とワクチン接種 ③その後1ヵ月後と3ヵ月後に追加接種 組換えワクチン ④その後検査と追加接種 B型肝炎 通常予防 4週間隔で2回，20～24週後に追加接種 A型肝炎 2～4週間隔で2回，24週後に追加接種 不活化ワクチン その他の生物学的製剤 抗毒素製剤 ヒト免疫グロブリンG中の抗毒素を含む乾燥製剤 破傷風 毒素またはトキソイドをウマに投与して得られたウマ血清から 調製された抗毒素を含むウマ免疫グロブリン製剤 ジフテリア，ボツリヌス中毒，ガスえそ 血液製剤 ヒト免疫グロブリン・・・γ-グロブリン製剤 低γ-グロブリン血症患者への補充療法による感染防御 B型肝炎免疫グロブリン（HBIG）による母子感染予防 診断用製剤 病原体の感染防御免疫の抗原成分を精製したもの ツベルクリン・・・結核菌PPD（purified protein derivative） Schickテスト・・・ジフテリア毒素 Dickテスト・・・A群溶血性連鎖球菌毒素