Transcript Nucleotide_BCM1502_Deladoey_2013

BCM 1502
Le cours sur la synthèse et
dégradation de l’hème aura
lieu le 25 avril 2013
Diapositives seront mises sur Studium ASAP
Merci de votre compréhension
Johnny Deladoëy MD PhD
CHU Sainte-Justine
[email protected]
Thyroid4kids.org
BCM 1502
Biosynthèse et catabolisme
des nucléotides
Voet, chapitre 28.1; 28.2; 28.3 et 28.4
Johnny Deladoëy MD PhD
CHU Sainte-Justine
[email protected]
Thyroid4kids.org
BCM 1502 examen intra
20 questions (½ qcm; ½ développement court)
Structure de molécules à savoir = cortisol.
Voies métaboliques = vision globale et schématique (tel
que présenté sur les diapositives de résumé)
Enzyme à connaître avec leur réactions = enzyme inhibés
par un médicament, impliqué dans une maladie ou enzyme
clé de la voie.
Médicaments à connaître = tous les médicaments
mentionnés sur les diapositives. Savoir leur nom et
l’enzyme qu’ils bloquent.
Je mets une emphase sur les molécules / enzymes / voies
recoupant plusieurs cours (e.g.: cortisol)
comprendre la
biosynthèse des
ribonucléotides, c’est...
• comprendre la synthèse des unités de
bases de l’ADN et de l’ARN
• comprendre leur rôle comme source
d’énergie cellulaire
• comprendre le principe des médicaments
immunosuppresseurs et anti-rejet, les
chimiothérapies...
Les bases
nucléosides et
nucléotides
1 – base
5 – résidu phosphate
3’-5’ = liaison phosphodiester
nucléosides et
nucléotides
Voet section 16-4
désoxynucléotides >>
ADN
Biosynthèse de novo et récupération
des purines - survol
11 réactions
IMP
AMP
GMP
ADP
ATP
GDP
GTP
Catabolisme des purines - survol
xanthine
allopurinol
acide urique
urate oxydase recombinante
allantoïne
Biosynthèse des purines -1
de 2 glutamines
• l’acide urique = produit de dégradation des
purines
• Buchanan et al., JBC 1948 Mar;173(1):81-98
Biosynthèse des purines -2
Biosynthèse de novo
• 2 glutamines
• 1 glycine
• 2x formyl THF (acide folique)
• 1 aspartate
• du bicarbonate
• ....et de l’énergie (Ribose-P +
ATP)
Biosynthèse des purines -3 (survol)
1) ribose posphate
pyrophosphokinase
R5P: Ribose-5phosphate
transfet du groupe phosphophoryle
de L’ATP au C1 du R5P
PRPP: 5-phosphoribosyl-pyrophosphate
Gln
2) amidophosphoribosyl
transférase
3) GAR synthase
PRA: 5-phosphoribosyl-amine
GAR: glycinamide
ribonucléotide
4) GAR transformylase
FGAR: formyl glycinamide
ribonucléotide
5) FGAM synthétase
FGAM: formyl glycinamidine
ribonucléotide
Aspartate
étapes 6 à 11
Biosynthèse des purines -4 (Voet)
Biosynthèse des purines -5
Biosynthèse de l’AMP et de la GMP
adénylosuccinate
•
•
•
IMP ne s’accumule pas dans la cellule mais est rapidement transformé en AMP et
en GMP.
les 2 sont synthétisés par une voie à 2 réactions
IMP deshydrogénase est une cible pharmaceutique de l’acide mycophénolique
(MPA) = le mycophenolate mofetil (MMF/CellCept) est utilisé comme médicament
anti-rejet lors de greffes.
Biosynthèse des purines -6
Biosynthèse de l’AMP et de la GMP
•
•
•
•
IMP ne s’accumule pas dans la cellule mais est rapidement transformé en AMP et en GMP.
les 2 sont synthétisés par une voie à 2 réactions
IMP deshydrogénase est une cible pharmaceutique de l’acide mycophénolique (MPA)= le
mycophenolate mofetil (MMF/CellCept) est utilisé comme médicament anti-rejet lors de greffes.
MPA forme une liaison covalente (avec atome S de Cys 331) avec IMP deshydrogénase
Nucléosides monophosphate, diphosphate et
triphosphate
p.ex.)
GMP + ATP  GDP + ADP via nucléoside monophosphate
kinase
GDP + ATP  GTP + ADP via nucléoside diphosphate kinase
Biosynthèse des purines -7
Régulation de la synthèse des
purines
«la grande inhibition»
Catabolisme des purines – survol (rappel)
AMP
XMP
GMP IMP
xanthine
allopurinol
acide urique
urate oxydase recombinante
allantoïne
Catabolisme des purines -1
dégradation des purines
3 réactions:
1.déphosphorylation
2.hydrolyse de liaisons glycosidiques par les purine nucléoside
phosphorylase (PNP)
3.Désamination par désaminases
Catabolisme des purines -3
survol 2
catabolisme
Catabolisme des purines -4
la goutte
Xanthine oxydase
Allopurinol
traitement en amont
Catabolisme des purines -5
Syndrome de lyse tumorale
= use of recombinant urate oxydase
traitement en aval
Catabolisme des purines -6
Voies de récupération des purines
•
•
•
vu la vitesse de renouvellement
importante des acides nucléiques
(surtout ARN)
une voie de récupération est
intéressante (sauve de l’énergie)
cela récupère le produit du catabolisme
des purines que sont l’adénine, la
guanine et l’hypoxanthine.
•
Catabolisme des purines -7
Voies de récupération des purines
chez les mammifères les purines sont
récupérées par 2 enzymes différentes:
•
APRT (adénine phosphoribosyltransférase)
•
•
•
adénine + PRPP <---> AMP + PPi
adénine est récupérée en AMP
HGPRT (hypoxanthine-guanine
phosphorybosyl transférase)
•
•
hypoxanthine + PRPP <---> IMP + PPi
guanine + PRPP <---> GMP + PPi
Catabolisme des purines -8
Voies de récupération des purines
Syndrome de Lesh-Nyhan
•
par déficit sévère de HGPRT Xq26-q27.2
•
•
•
lié à l’X (atteint que les garçons)
tableau clinique: spasticité, retard
mental, agressivité, automutiation.
accumulation de PRPP, augmentant
la synthèse d’IMP et par contre coup
d’acide urique
Biosynthèse des pyrimidines -1
•
La moisissure du pain Neurospora crassa sont
incapables de synthétiser des pyrimidines et doit trouver
dans le milieu de culture de la cytosine et de l’uracil
Biosynthèse des pyrimidines - survol
6 réactions
UMP
phosphorylation
amination
UTP
CTP
Certains mutants de la moisissure du pain (Neurospora crassa) sont
incapables de synthétiser des pyrimidines et doit donc trouver dans son
milieu de la cytosine et de l’uracile.
Ces mutants croissent aussi si on substitue la cytosine et l’uracile par l’acide
orotique
TTP
Dégradation des pyrimidines - survol
UMP
uracil
alanine
malonyl-CoA
synthèse des acides gras
Biosynthèse des pyrimidines -2
Biosynthèse de novo
• 1 glutamine
• 1 aspartate
• de la quinone
• du bicarbonate
• ....et de l’énergie (ATP)
Biosynthèse des pyrimidines -3
(Voet)
Biosynthèse des pyrimidines -3
(survol)
Biosynthèse des pyrimidines -4
•
La dihydro-orotate déshydrogénase
est la cible thérapeutique du A77 1726
(métabolite de la léflunomide [Arava]),
médicament utilisé dans certains cas
d’arhtrite rhumatoïde
Catabolisme des pyrimidines -1
comme pour les purines: 3 étapes >>
desamination, déphosphorylations et
hydrolyses de liaisons glycosidiques
Synthèse des acides gras
ADN
Formation des désoxyribonucléotides -1
L’ADN diffère de l’ARN sur 2 points:
1.Contient des résidus 2-désoxyriboses au
lieu de résidus 2-riboses
2.Il contient la base thymine (5méthyluracile) à la place de l’uracile
ADN
Formation des désoxyribonucléotides-2
• Les désoxyribonucléotides sont
synthétisés à partir des ribonucléotides
par rédcution de leur position 2 et NON
pas synthèse de novo.
• Cette réduction est catalysée par les
ribonucléotide réductases (RNR)
• Les RNR (E. Coli) sont inhibées par
l’hydroxyurée et par la 8-hydroxyquinoline
ADN
origine de la thymine - 1
• Thymine = uracile méthylé
• dUMP dérivé de dUTP par dUTPase
• Méthylation du dUMP
ADN
origine de la thymine - 2
La triméthoprime est un agent antibactérien
Résumé
Biosynthèse de novo et récupération
des purines - survol
11 réactions
IMP
AMP
GMP
ADP
ATP
GDP
GTP
Catabolisme des purines - survol
xanthine
allopurinol
acide urique
urate oxydase recombinante
allantoïne
Biosynthèse des pyrimidines - survol
6 réactions
UMP
phosphorylation
amination
UTP
CTP
TTP
Dégradation des pyrimidines - survol
UMP
uracile
alanine
malonyl-CoA
synthèse des acides gras
Fin du cours
Métabolisme des eicosanoïdes et leurs fonctions biologiques
Synthèse du cholestérol, sels biliaires et hormones stéroïdiennes
Intégration générale du métabolisme énergétique
Synthèse et dégradation de l’hème