МОЛЕКУЛЯРНЫЙ ПАТОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ ЖЕЛУДКА

Р.С.Зейналов Отделение I химиотерапии Национального центра онкологии Министерства Здравоохранения Азербайджанской Республики

Первые упоминания обнаруживаются в датированных XVI о египетских веком до раке желудка папирусах, нашей эры.

Рак желудка представляет Эпидемиологические собой исследования пример безусловного прогресса медицинской онкологии.

выявили основные настоящее факторы время риска рака проводятся желудка и позволили сформулировать ряд рекомендаций, направленных на снижение его заболеваемости. В активные предклинические и терапии рака желудка клинические испытания лекарственных препаратов, предназначенных для

Эпидемиология и биология рака желудка: основные факты

Классификация

По локализации: проксимальный (кардиальный) и дистальный По гистологическому типу: интестинальный и диффузный

Эпидемиология и биология рака желудка: основные факты

Эпидемиология

1 млн. случаев в год Второе место в структуре онкологической летальности Заметное снижение смертности в Японии вследствие внедрения эндоскопического скрининга

Рак желудка характеризуется плохим прогнозом: 5-летняя выживаемость при данном заболевании обычно не превышает 20%.

Существенно, что своевременность выявления заболевания играет критическую роль в формировании прогноза

В индустриально развитых странах, для которых характерен неплохой стандарт ранней диагностики, от рака желудка удаётся излечить каждого четвёртого заболевшего. В Японии, где начиная, с 1960 х гг.

практикуется эндоскопический скрининг рака желудка, этот показатель приближается к 50%, что по праву можно считать уникальным системы здравоохранения достижением

Эпидемиология и биология рака желудка: основные факты

Основные факторы риска

Хроническая инфекция Helicobacter pylori Гипоацидный гастрит Высокое потребление соли Низкое Курение, потребление бобовых культур особенно свежих в овощей фруктов, молока, молочных продуктов и сочетании и с употреблением алкоголя Высокое содержание афлотоксина в пище

Helicobacter pylori

является грамотрицательной бациллой, продуцирующей уреазу; частая персистенция

Helicobacter pylori

в слизистой желудка была продемонстрирована относительно недавно, в 1984 г.

Спустя 10лет, в 1994 г., Международное Агентство по Изучению Рака (МАИР; International Agency for Research on Cancer, IARC)

pylori

включило Helicobacter в официальный список канцерогенов.

Причастность возникновению данного рака микроорганизма желудка доказана в в многочисленных, хорошо воспроизводимых эпидемиологических исследованиях. Считается, что примерно 60-90% рак желудка развиваются на фоне инфицирования Helicobacter pylori

Возможные исходы инфицирования Helicobacter pylori

Излечение от носительства

Helicobacter pylori

снижает риск рака желудка. Следует учитывать, что канцерогенный эффект данного микроорганизма отсрочен во времени. Поэтому, если антибактериальная терапия выполняется относительно поздно, на этапе существования предраковых изменений слизистой желудка, превентивный эффект подобного лечения может быть выражен в неполной степени или отсутствовать вовсе

Молекулярные события

Активация онкогенов EGFR (HER1), HER2 (ERBB2), K-sam (FGFR2), VEGF, KRAS, MET, COX2 и др.

Близкий гомолог EGFR, онкоген HER2 (ERBB2), был первоначально идентифицирован в опухолях молочной железы. Амплификация и гиперэкспрессия данного гена является относительно специфическим событием для карцином молочной железы и нередко встречается в опухолях других локализаций

Гиперэкспрессия HER2/neu при различных злокачественных опухолях (кроме рака молочной железы) Локализация опухоли Рак поджелудочной железы Рак почки Колоректальный рак Рак пищевода Рак мочевого пузыря Рак желудка Рак яичника Немелкоклеточный рак легкого Рак простаты Плоскоклеточный рак головы и шеи Меланома Рак слюнной железы Герминогенные опухоли яичка Низкодифференцированные карциномы из неизвестного первичного очага ИГХ в % 21 0-11 8,6-17 29 10-67 11-16 25 4,3-29 0-10 17 29 3-9 23 11

Молекулярные события

Активация HER2 у больных раком желудка отмечается примерно в 10-15% случаев и коррелирует с агрессивным течением заболевания Подобное наблюдение явилось основанием для клинических испытаний специфических гуманизированных HER2 специфичных антител –препарата Герцептин Предполагается, что Герцептин позитивной формой рака желудка может улучшить результаты лечения больных HER2-

Молекулярные события

Инактивация супрессорных генов р53, CDH1, hMLH1, RAR-beta и др.

Одним из наиболее известных генов-супрессоров является ген р53. Инактивация гена р53 или его мишеней предствляется одним из обязательных условий опухолевой прогрессии. В карциномах желудка ген р53 подвергается инактивации посредством микромутаций, а также вследствие делеции соответствующего локуса хромосомы 17

НАСЛЕДСТВЕННЫЙ РАК ЖЕЛУДКА Зародышевая мутация в гене CDH1 в 30% случаях наследственного рака 50% я вероятность передачи мутации потомству Эндоскопический скрининг Профилактические операции применяются редко

Наиболее известной жертвой семейного РЖ является французский император Наполеон Бонапарт, скончавшийся от рака желудка, и вспоминавший об аналогичной причине смерти своих ближайших родственников отца, деда и трёх сестёр

Эффективность химиотерапии в комбинации с терапией Герцептином при различных метастатических формах злокачественных опухолей Локализация опухоли Рак молочной железы Рак поджелудочной железы Немелкоклеточный рак легкого Колоректальный рак Рак мочевого пузыря Частота объективных эффектов в% 67 47 41 67 59

В большинстве демонстрировал исследований высокую Герцептин эффективность у больных с различными типами опухолей, характеризующихся гиперэкспрессией HER2/neu, и низкую токсичность. Необходимы дальнейшие рандомизированные исследования Герцептина в комбинации заболеваниях с химиотерапией при этих

Существует также насущная необходимость более тщательной оценки гиперэкспрессии HER2/neu и определения показаний к назначению Герцептина. Именно степень гиперэкспрессии определяет лечебный эффект Герцептина и его комбинаций с химиотерапевтическими препаратами

В январе 2010 года Европейская комиссия комбинации утвердила с Герцептин химиотерапией в для применения у больных раком желудка с гиперэкспрессией HER2

Исследование ToGA

Одобрение Герцептина Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных названием ToGA средств основано на позитивных результатах международного исследования III фазы, известного под Исследование пациенты, комбинации ToGA получавшие с только химиотерапию показало, Герцептин химиотерапией, что в жили дольше в сравнении с теми, кто получал

Исследование ToGA

В исследовании ToGA все пациенты были рандомизированы на две группы, в каждой из которых режимов: в качестве первой линии терапии использовался один из следующих Фторпиримидин (Кселода или 5-ФУ) в сочетании с цисплатином 1 раз в 3 недели (6 циклов) Герцептин в дозе 6 мг/кг 1 раз в 3 недели в комбинации с фторпиримидином и цисплатином (6 циклов) до прогрессирования заболевания

Исследование ToGA

В группе больных, принимавших Герцептин, показатель частоты объективного ответа увеличился с 34,5% до 47,3%

Добавление ингибиторов HER-2 в схему лечения рака молочной железы позволило значительно изменить в лучшую сторону прогноз при этой форме заболевания. Возможно ли будет добиться столь же заметного улучшения при раке желудка остаётся вопросом времени

По итогам последнего съезда Америкаского Общества Клинической Онкологии тестирование на HER-2 рекомендуется всем больным раком желудка. Возможность применения герцептина в лечении раннего и операбельного рака желудка продолжает изучаться