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Recettori accoppiati a proteine G
trimeriche (II)
Le subunità bg attivano una isoforma specifica di fosfatidilinositolo 3-chinasi
b
g
FosfatidilInositolo 3 Chinasi
(PI-3Kg)
Fosfatidilinositolo3 Fosfato
p101
p110 g
L’isoforma gamma di PI3K svolge un ruolo essenziale nel movimento e reclutamento leucocitario
in siti di flogosi
filopodi
lamellopodi
contatti focali
FRONT/LEADING EDGE
Focal adhesion
REAR/UROPOD
Focal contactat
receptors
Enzymes, adaptors, enzyme regulators, scaffolds
Activation of GEFs
RhoGTPasi
Proteins implicated in binding, nucleation, severing, stabilization
of actin and in actin-myosin interaction and contractility
Actin polymerization
and
Myosin-mediated contractility
bg
Ser/Thr kinase
Rho GEF
associazione a lipidi Ca-dipend
Ras binding
Ga13
Legame a calmodulina
Ras GEF
I GEFs presentano diversi domini che permettono di spiegare i loro diversi meccanismi di attivazione.
La famiglia più numerosa è rappresentata dalla famiglia Dbl che presenta un DH (Dbl homology) e un
PH domain.
Una nuova famiglia di GEFs per Cdc42/Rac (le proteine DOCK) non presenta invece i domini DH/PH
pur legandosi a PIP3.
Guanine nucleotide Exchange Factor
GTPase Activating Protein
Guanine nucleotide Dissociation Inhibitor
PRINCIPALI FAMIGLIE DI “SMALL GTP-BINDING PROTEINS
E LORO FUNZIONI
Ras
Sopravvivenza e
Proliferazione cellulare
Rho
Riorganizzazione del citoscheletro,
Adesione, Movimento,
Trascrizione genica
Rab
Traffico di membrana
Arf
Neosintesi di PtIns (4,5)P2
Attivazione di Fosfolipasi D
Riorganizzazione del citoscheletro
Forme di organizzazione del citoscheletro di actina
Filopodio/i
Lamellopodio/i
“stress fibers”
“focal adhesions”/ “focal contacts”
PIP3
FRONT
chemoattractant
PI3Kg
b g
Gai
Vavs, DOCKs, P- Rex
GEFs
Polimerizzazione actina, protrusione
Cdc42
Rac
Rho
Contrazione acto-miosinica
PTEN
GTPasi per Rac
Inattivazione Rac ai lati
e nel retro
BACK
L’ATTIVAZIONE PIASTRINICA DIPENDE FORTEMENTE DALLA STIMOLAZIONE DI RECETTORI
ACCOPPIATI A PROTEINE G TRIMERICHE
AGGREGANTI ESOGENI
ADESIONE
“RILASCIO” DI AGGREGANTI
ENDOGENI
AGGREGANTI ESOGENI
GENERAZIONE DI SEGNALI ATTIVANTI
aIIbb3
AGGREGAZIONE PRIMARIA
SECREZIONE a GRANULI
AGGREGANTI ESOGENI
AGGREGAZIONE SECONDARIA
TROMBINA
CATECOLAMINE (a2Rs)
PAF
TROMBOXANO A2
ADP
COLLAGENE
VWF
TROMBINA
CATECOLAMINE (a2Rs)
PAF
GENERAZIONE DI SEGNALI ATTIVANTI
aIIbb3
AGGREGAZIONE PRIMARIA
SECREZIONE a GRANULI
TROMBINA
PAF
AGGREGAZIONE SECONDARIA
TROMBINA
CATECOLAMINE (a2Rs)
ADP
PAF
ASPIRINA
E ALTRI
FANS
-
ADESIONE
-
TROMBOXANO A2
TROMBINA
CATECOLAMINE (a2Rs)
ADP
PAF
GENERAZIONE DI SEGNALI ATTIVANTI
aIIbb3
AGGREGAZIONE PRIMARIA
SECREZIONE a GRANULI
TROMBINA
PAF
AGGREGAZIONE SECONDARIA
ESPRESSA COSTITUTIVAMENTE NELLA GRAN
PARTE DEI TESSUTI
INDOTTA DA CITOCHINE PRO-INFIAMMATORIE, MA
COSTITUIVAMENTE ESPRESSA NELL’ENDOTELIO
Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) tradizionali
Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib
ADP
P2Y12
Gai
Epinephrine
a2A-AR
Gaz
Thrombin
PAR-1/4
Ga12/13
ADP
TPa/b
P2Y1
Gaq
TXA2
PAR-1/4
Gaq
TXA2
TPa/b
Ga12/13
Thrombin
Gaq
ADP
P2Y12
Epinephrine
a2A-AR
Gai
ADP
P2Y1
Gaz
Gaq
TPa/b
Thrombin
TXA2
PAR-1/4
Gaq
Gaq
PLCb
Adenylate Cyclase: cAMP
PI3Kg (via bg)
PLC (via bg)
Thrombin
PAR-1/4
Ga12/13
TXA2
TPa/b
Ga12/13
Rho
PTKs, PLCg
NO
bivalirudin
prasugrel
NO
Usati in PCI:
Percutaneous coronary intervention
KGD/RGD mimetic
Uno dei meccanismi di spegnimento della trasduzione del segnale dipendente da
proteine G trimeriche è l’internalizzazione del recettore
Prima di mediare l’internalizzazione, l’arrestina lega proteine che possono trasdurre il segnale